Всасывание

Обновлено: 23.04.2024

Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Этот процесс обозначают термином всасывание (абсорбция). Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства, определяют время наступления действия и его силу. Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100% (рисунок 2.4.2).

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур. В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Подробно об этом рассказывалось в первой части книги, схематично перенос веществ через клеточную мембрану изображен на рисунке 1.4.5. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении. Обратите внимание, что речь идет о тех же процессах, с помощью которых клетка обменивается веществами с окружающей средой.

Транспорт лекарства в клетку осуществляется с помощью тех же механизмов, которые обеспечивают в клетке обмен веществ с окружающей средой.

Не следует раскусывать, разжевывать или толочь лекарства, помещенные в кишечнорастворимую оболочку! Информацию о способе применения препарата ищите в инструкции-вкладыше или на упаковке лекарственного средства.

Разрушение лекарства под действием желудочного сока – не единственная причина, по которой нежелательно разжевывать или толочь таблетку. Существуют препараты, из которых действующее вещество высвобождается не одномоментно, а постепенно (медленно, длительно или рассчитанно по времени – “порционно”). Если нарушить целостность системы доставки (оболочки капсулы или таблетки) этих средств, действующее вещество высвобождается сразу. При этом в организме пациента может создаться концентрация, значительно превышающая лечебную или даже токсическую. Информацию, касающуюся способа приема лекарственного средства, вы можете получить у лечащего врача и в инструкции по применению препарата.

В желудке происходит всасывание лекарств, обладающих кислотными свойствами: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, снотворные средства из группы производных барбитуровой кислоты (барбитураты), оказывающие успокаивающее, снотворное или противосудорожное действие, и других.

Также за счет диффузии всасываются лекарственные вещества и из прямой кишки при ректальном введении.

Фильтрация через поры мембран встречается значительно реже, так как диаметр этих пор невелик и через них могут пройти только мелкие молекулы. Наиболее проницаемы для лекарств стенки капилляров, а меньше всего – кожа, верхний слой которой состоит в основном из ороговевших клеток.

Но интенсивность всасывания через кожу может быть увеличена. Вспомним, что питательные кремы и маски наносят на специально подготовленную кожу (удаление избытка ороговевших клеток, очищение пор, улучшение кровоснабжения достигается, например, с помощью водяной бани), а усиления обезболивающего эффекта при воспалении мышц (в медицине это называется миозитом, а в народе говорят – “продуло”) добиваются с помощью местного массажа, втирая мази и растворы в больное место.

Всасывание лекарств при сублингвальном применении (под язык) происходит быстрее и интенсивнее, чем из желудочно-кишечного тракта. Врачи советуют в ситуациях, когда требуется быстрое оказание помощи (например, необходимо снять боль во время почечной или печеночной колики – при точно установленном диагнозе!), растолочь таблетку Но-шпы (дротаверина) и держать ее во рту, не проглатывая, вместе с глотком горячей воды. Горячая вода вызывает расширение сосудов полости рта, и спазмолитический эффект препарата в этом случае наступает очень быстро, практически как после внутримышечной инъекции. Однако каждый должен знать, что при болях в животе прием любых обезболивающих или спазмолитических средств категорически запрещен до установления диагноза!

Прием любых обезболивающих и спазмолитических средств при болях в животе категорически запрещен до установления диагноза!

Лекарства, принимаемые внутрь (а таких лекарств большинство), всасываются из желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка), и естественно, что процессы, протекающие в нем, влияют на всасывание лекарств в наибольшей степени.

Конечно, нам было бы очень удобно, если бы все лекарства можно было принимать внутрь. Однако пока этого добиться не удается. Некоторые вещества (например инсулин) полностью разрушаются ферментами в желудочно-кишечном тракте, а другие (бензилпенициллины) – кислой средой в желудке. Такие лекарства применяют в виде инъекций. Этим же способом пользуются, если необходимо оказать экстренную помощь.

Если лекарство должно оказать действие только на месте введения, его назначают наружно, в виде мази, примочек, полоскания и тому подобное. Некоторые препараты, принимаемые в малых дозах (например нитроглицерин), могут всасываться и через кожу, если их применяют в виде специальных лекарственных форм, например, трансдермальных (“чрескожных”) терапевтических систем.

Для газообразных и летучих лекарств основным способом является введение в организм с вдыхаемым воздухом (ингаляция). При таком введении всасывание происходит в легких, имеющих обширную поверхность и обильное кровоснабжение. Таким же путем происходит всасывание аэрозолей.

Всасывание

Ткани и органы. Пищеварение

В пищеварительном тракте питательные вещества с помощью ферментов гидролитически расщепляются на фрагменты, которые затем всасываются в первую очередь в тонком кишечнике. Непосредственно в желудке всасывается только этиловый спирт и короткоцепочечные жирные кислоты.

Процесс всасывания облегчается благодаря большой внутренней поверхности кишечника, покрытой эпителием щеточной каймы. Липофильные молекулы проникают через плазматическую мембрану путем простой диффузии, а полярные молекулы — с помощью транспортных систем (облегченная диффузия; см. рис. 221). Во многих случаям происходит также совместный с ионами Na + транспорт, опосредованный переносчиками. При этом движущей силой импорта питательных веществ против градиента концентрации (вторичный активный транспорт; см. рис. 221) является градиент концентраций ионов Na + (высокая концентрация в просвете кишечника и низкая в клетках слизистой). Нарушение систем транспорта может быть причиной заболеваний.

При гидролизе полимерных углеводов образуются олигосахариды, расщепляемые затем гликозидазами (дисахаридазами, олигосахаридазами), находящимися на внешней поверхности клеток щеточной каймы. Образующиеся моносахариды проникают в клетки эпителия кишечника с помощью различных сахарспецифичных транспортных систем. Вторичный активный транспорт обнаружен для глюкозы и галактозы . Эти сахара переносятся в клетку против градиента концентрации. При следующем переносе они поступают в кровеносную систему. Фруктоза переносится с помощью транспортной систему другого типа путем облегченной диффузии.

Аминокислоты (без иллюстрации)

Деградация белка катализируется протеиназами: в желудке — пепсинами, а в тонком кишечнике — трипсином, химотрипсином и эластазой. Образующиеся при этом пептиды далее гидролизуются различными пептидазами до аминокислот. Каждая группа аминокислот переносится в эпителиальные клетки с помощью группоспецифических транспортных систем, использующих совместный транспорт с ионами Na + (вторичный активный транспорт) или Na + -независимую облегченную диффузию. С помощью этих процессов могут переноситься и небольшие пептиды.

Жиры и другие липиды плохо растворимы в воде (см. с. 53). Они атакуются ферментами только на границе фаз между водой и липидом. Чем больше эта поверхность, т. е чем лучше эмульгированы жиры, тем легче гидролизуются липиды. Относительно хорошо эмульгирован жир молока. Переваривание жиров начинается уже в желудке благодаря наличию небольших количеств липаз слюны и желудочного сока. Трудноусвояемые липиды, например из блюд, приготовленных из свинины, эмульгируются только в тонком кишечнике с помощью солей желчных кислот и фосфолипидов желчи и атакуются липазами поджелудочной железы.

Жиры (триацилглицерины) расщепляются панкреатической липазой прежде всего в положениях 1 и 3 глицерина. При этом освобождаются два остатка жирной кислоты, так что главными продуктами гидролиза являются жирные кислоты и 2-моноацилглицерин . Небольшое количество глицерина образуется также в результате полного гидролиза. Эти продукты расщепления всасываются кишечником путем пассивной диффузии.

В клетках слизистой длинноцепочечные жирные кислоты активируются коферментом А и используются для ресинтеза триацилглицеринов (жиров). Последние поступают в лимфу в виде хиломикронов и в обход печени через грудной проток попадают в кровь. По этому пути переносится также холестерин (см. с. 63).

Короткоцепочечные жирные кислоты (с длиной цепи менее 12 атомов углерода) поступают непосредственно в кровь и попадают в печень через воротную вену. Этим путем переносится также глицерин.

Всасывание

Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат и вспомогательные ингредиенты, предназначены для разных путей введения (например, перорального, трансбуккального, подъязычного, ректального, парентерального, местного, ингаляционного). Независимо от пути введения, препарат должен находиться в растворенном состоянии для того, чтобы стало возможным всасывание. Поэтому твердые лекарственные формы (например, таблетки) должны иметь способность расщепляться после перорального приема.

Как правило, до попадания в системный кровоток препарат проходит через несколько полупроницаемых клеточных мембран (исключением является внутривенный путь введения). Клеточные мембраны являются биологическими барьерами, которые избирательно тормозят прохождение молекул лекарственного вещества. Основой структуры биологических мембран является липидный бислой, который и определяет их полупроницаемость. Лекарственные средства могут проникать через клеточные мембраны следующими способами:

Облегченная пассивная диффузия

Иногда различные глобулярные белки, расположенные в мембране, выступают в роли рецепторов, помогая транспортировать молекулы через мембраны.

Пассивная диффузия

Лекарственные средства диффундируют через клеточную мембрану из области с высокой концентрацией (например, просвет желудочно-кишечного тракта) в область с низкой концентрацией (например, кровь). Скорость диффузии прямо пропорциональна градиенту концентрации, но также зависит от растворимости молекулы в липидах, ее размера, степени ионизации и площади поверхности всасывания. Поскольку клеточная мембрана состоит из липидов, жирорастворимые вещества диффундируют более быстро. Малые молекулы способны проникать через мембраны быстрее, чем большие.

Большинство лекарственных средств являются слабыми органическими кислотами или основаниями, существующими в водной среде в неионизированной и ионизированной формах. Вещества, находящиеся в неионизированной форме, обычно жирорастворимы (липофильны) и легко диффундируют через клеточные мембраны. Напротив, ионизированные вещества имеют низкую растворимость в жирах (но высокую растворимость в воде, т.е. гидрофильность) и высокое электрическое сопротивление, что мешает им легко проходить через клеточные мембраны.

Доля присутствующей неионизованной формы (и, следовательно, способность препарата проникать через мембрану) определяется показателями рН среды и рКa (константа кислотной диссоциации) препарата. рКa – это значение рН, при котором концентрации ионизированных и неионизованных форм равны. Когда рН ниже pKa преобладает неионизированная форма слабой кислоты, но ионизированная форма – в случае слабого основания. Поэтому в плазме крови (рН 7,4) соотношение неионизированной и ионизированной форм для слабого основания (например, имеющего pKa 4,4) составляет 1:1 000; в содержимом желудка (рН 1,4) данное соотношение обратно (1 000:1). Следовательно, когда слабая кислота назначается перорально, большая часть ее в желудке не ионизирована, что облегчает диффузию через слизистую желудка. Для слабого основания с pKa 4,4 результат будет обратным – большая часть препарата в желудке находится в ионизированном состоянии.

Теоретически слабые кислоты (например, аспирин) абсорбируются из кислой среды (желудка) легче, чем слабые основания (например, хинидин). Однако независимо от того, является ли препарат кислотой или основанием, в большинстве случаев абсорбция происходит в тонком кишечнике, поскольку площадь поверхности его больше, а мембраны более проницаемы (см. Пероральное применение Пероральный путь введения Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ).

Облегченная пассивная диффузия

Некоторые молекулы, характеризующиеся низкой растворимостью в жирах (например, глюкоза), проходят через мембраны быстрее, чем можно предположить. Согласно одной из теорий, причиной этого является облегченная пассивная диффузия: молекула-переносчик в мембране обратимо связывается с молекулой-субстратом с наружной поверхности клеточной мембраны, после чего комплекс «субстрат-носитель» быстро диффундирует через мембрану, высвобождая субстрат у внутренней ее поверхности. В таких случаях через мембрану транспортируются только субстраты с относительно специфичной молекулярной конфигурацией, а концентрация переносчика является фактором, ограничивающим скорость процесса. Облегченная диффузия не связана с транспортом против градиента концентрации и потому не требует затрат энергии.

Активный транспорт

Активный транспорт является избирательным, требует затрат энергии и может включать перенос веществ против градиента концентрации. Активный транспорт характерен для препаратов, структурно схожих с эндогенными веществами (ионами, витаминами, углеводами, аминокислотами). Эти препараты обычно абсорбируются в определенных участках тонкого кишечника.

Пиноцитоз

При пиноцитозе жидкость или частицы поглощаются клеткой. Клеточная мембрана при этом инвагинируется, захватывая жидкость или частицы, затем снова смыкается, образуя пузырек, который после этого отрывается и движется внутрь клетки. Данный процесс требует энергетических затрат. Пиноцитоз, вероятно, играет незначительную роль в транспорте лекарственных средств, за исключением транспорта белковых препаратов.

Пероральный путь введения

Всасывание лекарственного препарата, принятого внутрь, возможно только в случае его устойчивости к воздействию низкого pH и многочисленных секретов желудочно-кишечного тракта, включая ферменты, потенциально способные разрушить ЛС. Пептидные препараты (например, инсулин) легко расщепляются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не назначаются внутрь. Всасывание пероральных препаратов предполагает транспорт их через мембраны эпителиальных клеток в желудочно-кишечном тракте. На абсорбцию оказывают влияние:

Различия в рН в просвете желудочно-кишечного тракта

Соотношение площади поверхности и объема просвета

Наличие желчи и слизи

Природа эпителиальных мембран

Однако времени контакта с ней обычно недостаточно для достижения значимой абсорбции. Слизистая оболочка полости рта характеризуется тонким эпителием и обильной васкуляризацией, что должно, на первый взгляд, способствовать всасыванию. В то же время препарат, помещенный в пространство между десной и щекой (при трансбуккальном приеме) или под язык (при сублингвальном приеме), остается в полости рта дольше, что способствует повышению всасывания.

Желудок, как правило, является первым органом, в котором происходит интенсивное взаимодействие между пероральным препаратом и жидкостями желудочно-кишечного тракта (для обзора см. [ 1 Общие справочные материалы Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ]). Хотя желудок обладает относительно большой по площади эпителиальной поверхностью, но толщина его слизистой оболочки и малое время нахождения в нем препарата ограничивают всасывание. Эти свойства желудка могут влиять на разработку лекарственной формы препарата и характер его поведения в организме. Так как абсорбция преимущественно происходит в тонком кишечнике, скорость опорожнения желудка зачастую также является фактором, ограничивающим скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания препарата); этим объясняется, почему прием препарата натощак ускоряет абсорбцию. Препараты, изменяющие скорость опорожнения желудка (например, парасимпатолитические средства), могут также влиять на скорость всасывания других лекарственных средств. Пища может усиливать абсорбцию малорастворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разрущающихся в желудке (например, бензилпенициллина), оказывать минимальный эффект на всасывание или не оказывать его вообще.

Тонкий кишечник имеет самую большую площадь поверхности для всасывания лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, а его мембраны более проницаемы, чем в желудке. Поэтому большинство препаратов всасываются преимущественно в тонком кишечнике, а кислоты, несмотря на их способность как неионизированных веществ легко проходить через мембраны, абсорбируются быстрее в кишечнике, чем в желудке (см. [ 1 Общие справочные материалы Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ]). Значение рН в просвете двенадцатиперстной кишки составляет 4–5, но по мере продвижения в дистальном направлении постепенно увеличивается, достигая 8 в нижнем отделе подвздошной кишки. Микрофлора ЖКТ также может уменьшать всасывание. Падение интенсивности кровоснабжения (например, при шоке) приводит к снижению градиента концентрации препарата по обе стороны слизистой оболочки кишечника и вследствие этого уменьшает абсорбцию, происходящую путем пассивной диффузии.

Время транзита через кишечник также может влиять на всасывание лекарственных средств, особенно абсорбирующихся путем активного транспорта (например, витаминов группы В), медленно растворяющихся (например, гризеофульвина) или являющихся полярными веществами (т.е. имеющих низкую липофильность; например, многих антибиотиков).

Для повышения приверженности лечению лечащим врачам следует назначать пероральные суспензии и жевательные таблетки детям до 8 лет. Взрослым и пациентам подросткового возраста большинство препаратов выписываются в виде таблеток или капсул, прежде всего из соображений удобства, экономичности, стабильности и приемлемости для пациента. Так как твердые лекарственные формы должны раствориться перед абсорбцией, скорость растворения определяет доступность препарата для абсорбции. Растворение становится скорость-лимитирующим этапом всасывания, если происходит более медленно, чем абсорбция. Изменение состава лекарственной формы (например, включение активного вещества в виде соли, кристаллов или гидрата) может изменить скорость растворения и, таким образом, контролировать общую абсорбцию.

Общие справочные материалы

1. Vertzoni M, Augustijns P, Grimm M, et al: Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review. Eur J Pharm Sci 134:153-175, 2019. doi:10.1016/j.ejps.2019.04.013

Парентеральный путь введения

Препараты, вводимые внутривенно, поступают непосредственно в системный кровоток. Однако при внутримышечном или подкожном введении препарат должен пройти через одну или несколько мембран, прежде чем попасть в кровоток. Если белковые препараты с молекулярной массой более 20000 дальтон вводятся внутримышечно или подкожно, их продвижение через капиллярные мембраны происходит настолько медленно, что всасывание в основном осуществляется через лимфатическую систему. В таких случаях достижение препаратом системного кровотока происходит медленно и зачастую не полностью ввиду метаболизма первого прохождения (т.е. метаболизма до попадания в системный кровоток) протеолитическими ферментами в лимфатических путях.

Перфузия (соотношение объема кровотока на грамм ткани) влияет на капиллярную абсорбцию малых молекул, введенных внутримышечно или подкожно. Таким образом, место инъекции также может влиять на скорость всасывания препарата. Всасывание после в/м или подкожной инъекции может быть замедленным или непредсказуемым для препаратов, являющихся солями плохо растворимых оснований и кислот (например, парентеральной формы фенитоина), а также у пациентов с плохой периферической перфузией (например, во время гипотонии или шока).

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для уменьшения частоты приема лекарств с коротким периодом полувыведения и продолжительностью действия. Эти формы также ограничивают колебания концентрации препарата в плазме крови, обеспечивая более стабильное терапевтическое действие и минимизируя побочные эффекты. Скорость абсорбции замедляется путем покрытия гранул препарата воском или другим нерастворимым в воде веществом (в результате высвобождение активного вещества во время прохождения через желудочно-кишечный тракт замедляется) либо путем образования комплексов лекарственного средства с ионо-обменными смолами. Большая часть всасывания препарата из этих форм происходит в толстом кишечнике. В то же время разжевывание или иное повреждение оболочки такого препарата зачастую может представлять опасность.

Трансдермальные лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для высвобождения в течение длительного периода времени, иногда – в течение нескольких дней. Трансдермальные препараты должны иметь подходящие характеристики проникновения через кожу и высокую эффективность, поскольку скорость проникновения и область наложения являются ограниченными.

Многие лекарственные парентеральные формы (не внутривенный путь введения) предназначены для поддержания концентрации лекарственного средства в плазме. Всасывание противомикробных препаратов может быть увеличено путем внутримышечного введения их относительно нерастворимой солевой формы (например, бензатина пенициллин G). Для замедления всасывания других препаратов создаются суспензии или растворы, помещенные в безводный наполнитель (например, кристаллические суспензии инсулина).

Фармакокинетика. Часть II: всасывание, распределение, выведение

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС – это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, – это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация – удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов – несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции в свою очередь бывают:

- микросомальные – катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
- немикросомальные – катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи – с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Почему нарушается всасывание питательных веществ

В нашем организме одновременно происходит множество процессов. Сложные и не очень, с участием только одного органа или сразу нескольких. Один из важнейших и сложных процессов — это пищеварение. Всасывание питательных веществ входит в задачи пищеварения, чтобы обеспечить наш организм витаминами и минералами. Если всасывание нарушается, то питательные вещества попросту не могут проникнуть в клетки и возникает дефицит.

Процесс всасывания

Наш желудочно-кишечный тракт состоит из нескольких отделов: ротовая полость, глотка, пищевод, желудок и кишечник. Какие-то элементы, например глюкоза, начинают всасываться уже в ротовой полости, а какие-то (железо) ждут аж до кишечника.

Стенки органов пищеварения состоят из разных клеток. Например, в желудке есть клетки, синтезирующие ферменты, а в кишечнике — специальные реснитчатые клетки. Реснитчатыми они называются из-за множества покрывающих их ворсинок. Таким образом мудрый организм увеличивает площадь всасывания.

Кишечник состоит из двух частей: тонкой и толстой. Тонкий кишечник, в свою очередь, делится на двенадцатиперстную кишку, тощую и подвздошную. Толстый кишечник — на слепую кишку, три ободочных и прямую. При нормально протекающих процессах пища попадает в кишечник в полужидком состоянии и уже в самом начале двенадцатиперстной кишки начинается процесс всасывания веществ.

С помощью ферментов питательные вещества расщепляются на мелкие, более простые фрагменты (сахара, аминокислоты, жирные кислоты), которые с легкостью проникают в кровоток и разносятся по организму.

Непереваренный материал поступает в толстый кишечник, где он хранится и концентрируется. После этого с помощью сокращений прямой кишки непереваренные остатки выходят в виде кала.

Проблемы с всасыванием

Можно выделить две основные причины нарушения всасывания: это повреждение клеток кишечника и изменение работы ферментов. Недостаточное усвоение питательных веществ называется мальабсорбцией.

Нарушение всасывания может быть глобальным, с нарушением получения почти всех питательных веществ, или частичным (изолированным), когда только определенные питательные вещества не могут всосаться.

Итак, начнем с ферментов. Ферменты, как ножницы, разрезают сложно устроенные вещества на маленькие клочки, так как чем меньше и проще структура вещества, тем легче ему всосаться в кровоток. Если нет ножниц, вещества остаются громоздкими и попросту не могут проникнуть сквозь клетки — и заканчивают свою жизнь в прямой кишке.

Например, если фермент не сможет расщепить жировую молекулу, то этот жир притянет к себе жирорастворимые витамины (A, D, E, K) и не даст им попасть в кровь. Это приведет как к дефициту витаминов, так и к недостатку жиров.

Фермент поджелудочной железы амилаза расщепляет углеводы на моносахариды. Из-за потери функции поджелудочной железы этот фермент практически перестает вырабатываться, а значит, организм не получит энергию.

Помимо нарушений работы ферментов, есть заболевания вроде целиакии — это аутоиммунное заболевание, когда иммунная система принимает глютен за врага и атакует его. Из-за этого оболочка тонкой кишки атрофируется и человек перестает получать питательные вещества из пищи.

Цирроз (повреждение клеток печени) тоже влияет на всасывание: снижается синтез желчи, а желчь помогает всасывать жиры и активировать ферменты.

И одна из самых частых причин — это инфекции и отравления, которые вызывают временную мальабсорбцию из-за повреждения ворсинок. Повреждение происходит из-за диареи — представьте, что по кишечнику прошлись жесткой метлой. Исцарапанные стенки спасибо не скажут, им понадобится время на восстановление. Впрочем, чаще всего выздоровление происходит за несколько дней.

Признаки нарушения всасывания

Скопившиеся в кишечнике вещества, не имея возможности всосаться, вызывают диарею, вздутие и газы. Пациенты часто теряют вес, несмотря на достаточное питание. Это логично: если ничего не всасывается, а просто входит и выходит, то и калориям взяться неоткуда.

Ничего страшного нет, если вы отравились и провели несколько дней рядом с туалетом. Но вот хроническая диарея, например при синдроме раздраженного кишечника, приводит к тяжелой недостаточности витаминов и минералов. Дефициты разных веществ проявляются по-разному: к примеру, недостаток железа приводит к железодефицитной анемии с последующей усталостью, снижением концентрации и одышкой.

Постоянное вздутие после еды, потеря веса или специфические для дефицита разных питательных веществ симптомы — признаки мальабсорбции.

Диагностика

Итак, вес уходит, вздутие и газообразование продолжаются, а усталость стала постоянной спутницей — пора на диагностику. Диагноз обычно становится понятен при сборе анамнеза, то есть во время разговора доктора с пациентом. Если есть какие-то сомнения, то могут назначить анализ кала: для поиска жирных кислот, которые не смогли всосаться.

У пациентов с хроническим панкреатитом, циррозом и другими заболеваниями пищеварительной системы, влияющими на расщепление продуктов питания, наличие мальабсорбции тоже может быть очевидно для врача.

Что делать дальше

При временной мальабсорбции достаточно дать организму время на восстановление, кишечник сам соберется с силами и продолжит расщеплять и всасывать вещества. А вот если мальабсорбция хроническая, вызванная различными заболеваниями, то предстоит понять, какие именно элементы не могут попасть в кровоток. Если это железо, то придется принимать добавки, а если из-за нарушения работы ферментов (или попросту их отсутствия из-за рака поджелудочной железы) не расщепляются целые группы, например жиры, то тогда помогут препараты с ферментами.

В любом случае главное — это прислушиваться к своему организму, вовремя заметить неполадки и навестить специалиста. Если каждый прием пищи сопровождается неприятным ответом живота, игнорировать это точно не стоит.

Читайте также: