Значение пола и наследственности в метаболизме лекарств. Метаболизм лекарств

Обновлено: 01.05.2024

Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [ 1 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [ 1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты являются фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Лекарственное вещество, обладающее слабой фармакологической активностью или не обладающее ей вообще, но имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если оно было специально создано для того, чтобы обеспечить более эффективную доставку активной субстанции.

Вне зависимости от механизма целью метаболизма является облегчение процесса элиминации ЛС. Лекарственные средства могут метаболизироваться путем окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, конъюгации или изомеризации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. Скорость метаболизма лекарственных средств варьирует среди пациентов. У других пациентов метаболизм может быть существенно замедлен, вследствие чего обычные дозы оказывают токсическое действие. Некоторые пациенты метаболизируют лекарственные средства настолько быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и тканях не достигаются. Индивидуальная скорость метаболизма зависит от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронических заболеваний печени и декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственных взаимодействий (в особенности, приводящих к индукции или ингибированию ферментов метаболизма).

Метаболизм многих лекарственных препаратов проходит в 2 фазы. Эти реакции являются несинтетическими. Реакции фазы I включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Реакции фазы II включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими. Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Таким образом, обозначение фаз отражает скорее функциональную, нежели последовательную классификацию. Некоторые лекарственные средства проходят реакции только фазы I или только фазы II.

Переносчики лекарственных средств в печени присутствуют в паренхиматозных клетках печени и влияют на расположение, метаболизм и элиминацию препарата (обзорную информацию см. в [ 1, 2 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [ 1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ]). Существует 2 основных типа переносчиков - инфлюксные, которые транспортируют молекулы в печень, и эффлюксные, которые опосредуют экскрецию лекарств в кровь или желчь. Генетический полиморфизм может по-разному влиять на экспрессию и функцию печеночных переносчиков лекарств, от потенциального изменения восприимчивости пациента к лекарству до развития побочных эффектов и лекарственного повреждения печени Лекарственные повреждения печени Многие препараты (например, статины) обычно вызывают асимптоматическое повышение ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы). Однако клинически. Прочитайте дополнительные сведения . Например, носители определенных генотипов транспортеров имеют повышенный уровень статинов в крови и более восприимчивы к статин-индуцированной миопатии, когда статины используются для лечения гиперхолестеринемии ( 1, 2 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [ 1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ).

Частота дыхания

Скорость метаболизма практически всех препаратов в независимости от биохимического пути имеет верхний предел (предел насыщения). Однако при терапевтических концентрациях большинство лекарственных средств занимает лишь малую долю активных центров метаболизирующего фермента, и скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких случаях (так называемая элиминация (или кинетика) первого порядка), скорость метаболизма лекарственного средства представляет собой постоянную часть оставшегося в организме лекарственного средства (то есть, лекарственное средство имеет специфический период полураспада).

Например, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 250 мг, а через 2 часа – 125 мг препарата (что наглядно демонстрирует период полувыведения, равный одному часу). Однако, когда большинство активных центров фермента заняты, метаболизм происходит при его максимальной скорости и не изменяется пропорционально концентрации лекарственного средства; вместо этого, фиксированное количество препарата метаболизируется за единицу времени (кинетика нулевого порядка). В этом случае, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 450 мг, а через 2 часа – 400 мг препарата (что наглядно демонстрирует максимальный клиренс, составляющий 50 мг/час, и отсутствие конкретного периода полураспада). При увеличении концентрации препарата в крови метаболизм, изначально соответствующий кинетике первого порядка, начинает описываться кинетикой нулевого порядка.

Цитохром Р450

Наиболее важной ферментативной системой фазы I метаболизма является цитохром Р-450, который представляет собой семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление многих лекарственных средств. Источником необходимых для этого электронов служит НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктаза, флавопротеин, переносящий электроны с НАДФ-Н (восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата) на цитохром Р450.

Изоферменты семейства цитохрома Р450 могут индуцироваться и ингибироваться многими лекарственными средствами и веществами, что объясняет механизм многих лекарственных взаимодействий, когда один из препаратов усиливает токсичность или снижает терапевтический эффект другого. Примеры лекарств, которые взаимодействуют со специфическими ферментами, см. в таблицах Лекарственные препараты, взаимодействующие с изоферментами цитохрома P-450 [Common Substances That Interact With Cytochrome P-450 Enzymes] Лекарственные препараты, взаимодействующие с изоферментами цитохрома P450 , а также Взаимодействия лекарственных средств [Drug Interactions] Препараты, назначение которых сопряжено с высоким риском потенциально серьезных межлекарственных взаимодействий* .

С возрастом, функциональная активность печени в процессе метаболизма через ферментную систему CYP450 снижается на ≥ 30% вследствие уменьшения объема печени и кровотока. Таким образом, препараты, которые метаболизируются через эту систему, достигают более высоких уровней и имеют длительный период полувыведения у пожилых людей (см. рисунок Сравнение фармакокинетического эффекта диазепама у молодого человека [A. Сравнение фармакокинетики диазепама у молодого (А) и пожилого (В) пациента ). Поскольку новорожденные имеют недоразвитую систему микросомальных ферментов печени, метаболизм многих лекарственных средств у них также затруднен.

Конъюгация

Глюкуронирование – наиболее частая реакция фазы II и единственная реакция, происходящая в системе микросомальных ферментов печени. Глюкурониды секретируются в желчь, а также выводятся с мочой. Конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что облегчает их выведение почками. В результате конъюгации с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и только в незначительном количестве секретируемые в желчь. Интенсивность глюкуронирования не меняется с возрастом. Однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что может служить причиной развития серьезных нежелательных эффектов (например, в случае хлорамфеникола).

Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфоконъюгации. Сульфатированные эфиры полярны и легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов также не зависит от возраста.

Общие справочные материалы

1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671

Значение пола и наследственности в метаболизме лекарств. Метаболизм лекарств

Существуют данные о некоторых различиях в действии лекарственных средств в зависимости от пола пациента (например, сниженный почечный клиренс амантадина у женщин), но клиническое значение этих наблюдений еще не выяснено.

У определенных популяционных групп человека с установленными генетическими различиями обнаружен ряд особенностей метаболизма лекарственных веществ. Эти различия задокументированы в отношении фенотипа ацетилирования. Существуют также различия экспрессии изоформ цитохрома Р-450. Это обстоятельство следует учитывать при назначении лекарственной терапии пациентам с идентифицированными особенностями метаболизма.
При одновременном введении лекарств возможно как благоприятное, так и неблагоприятное их взаимодействие, имеющее фармакокинетическую и/или фармакодинамическую природу.

Одновременное применение леводопы и карбидопы при болезни Паркинсона дает положительный эффект взаимодействия.
Карбидопа ингибирует превращение леводопы в дофамин, однако лишь в периферических тканях, т.к. карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. В результате леводопа после перорального приема превращается в дофамин только после поступления в головной мозг — место желаемого фармакологического эффекта. В этом примере карбидопа устраняет или резко снижает побочные системные эффекты, которые возникали бы вследствие образования дофамина из леводопы на периферии.

Гипотензия у пациентов, получающих диуретики как средство лечения гипертензии, может быть ограничена одновременным введением НПВС.
Функция почек у некоторых пациентов, получающих диуретики для лечения гипертензии, может быть нарушена в результате одновременного введения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), блокирующих циклооксигеназную активность почек. Тем самым снижается синтез простагландинов в почках. Поскольку простагландины способствуют поддержанию почечного кровотока, подавление их продукции часто приводит к снижению элиминации продуктов метаболизма, натрия и воды почками.

Следствием этого взаимодействия является повышение объема циркулирующей крови и увеличение нагрузки на сердце, т.е. появление эффектов, противодействующих антигипертензивному действию диуретиков.

НПВС нарушают процесс свертывания крови у пациентов, получающих пероральные противосвертывающие препараты.

Эффект взаимодействия антикоагулянтов и НПВС определяют два механизма:
• подавление функции циклооксигеназы под влиянием НПВС;
• конкурентное вытеснение оральных антикоагулянтов из их связи с белками плазмы, осуществляемое НПВС.

В результате противосвертывающий эффект, опосредуемый антагонизмом по отношению к витамину К, усиливается вследствие ингибиции циклооксигеназной активности тромбоцитов и подавления их агрегации как компонента механизма свертывания. В связи с этим пациентам, принимающим оральные антикоагулянты, для анальгезии целесообразно использовать ацетаминофен вместо НПВС.
Взаимодействие лекарств с пищей может повлиять на их эффективность.

Железо, присутствующее в некоторых поливитаминных препаратах, способно формировать комплексы с различными химическими веществами. Так, образование комплекса железо-леводопа приводит к снижению абсорбции леводопы и уменьшению поступления лекарства в головной мозг. Это взаимодействие снижает эффективность леводопы в лечении болезни Паркинсона. Другой классический пример взаимодействия лекарства с пищей — это образование комплекса тетрациклина с Са2+, содержащимся в молоке. Абсорбция антибиотика снижается, соответственно падает его антимикробная активность.

В отличие от этих двух примеров прием внутрь блокаторов кальциевых каналов с высоким уровнем предсистемной элиминации вместе с соком грейпфрута увеличивает фракцию принятой дозы, поступающую в периферический кровоток. Это усиливает фармакологический эффект. Механизм заключается в ингибиции соком грейпфрута изоформы CYP3A4 цитохрома Р-450, метаболизирующей принятое внутрь лекарство, что может вызвать гипотензию и другие нежелательные эффекты вследствие высокой концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Влияние пола, возраста, наследственности на действие лекарственных средств

У плода и недоношенных детей присутствует недостаточность ферментных систем, метаболизирующих лекарства

Плод способен метаболизировать лекарства на ранней стадии развития, однако процесс экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарства, отличается от экспрессии этих ферментов у взрослых. У плода метаболизм обычно менее эффективен. Дефицит ферментов, метаболизирующих лекарства, имеет место у недоношенных детей по сравнению с родившимися в срок, поэтому лекарственная терапия недоношенных детей связана с трудностями, особенно когда приходится вводить более одной дозы лекарства. Кроме того, функция почек у этих детей развита неполностью, в результате элиминация лекарств через почки нарушена (в частности, ответ на петлевые диуретики).

У детей метаболизм некоторых лекарств идет быстрее, чем у взрослых

Через несколько месяцев после рождения активность окислительных путей метаболизма лекарств у ребенка резко возрастает, и к 2 годам жизни его организм способен окислять многие лекарства быстрее, чем организм взрослых. Способность конъюгировать лекарственные вещества с глюкуроновой кислотой развивается медленнее, и скорость активности различных изоформ глюкуронозилтрансферазы неодинакова. Так, при введении ацетаминофена у детей относительно большее количество вещества, чем у взрослых, образует конъюгат с сульфатом. Может потребоваться изменение частоты введения лекарства для компенсации этих особых свойств. По мере приближения возраста полового созревания скорость метаболизма лекарств становится все более сходной со скоростью у взрослых.

Изменения, связанные с возрастом, необходимо учитывать при назначении лекарств пожилым лицам

Ряд изменений, происходящих в пожилом возрасте, может повлиять на эффективность лекарственной терапии:

хронические заболевания — более частое явление у пожилых людей, что приводит к использованию пациентом нескольких лекарств. В результате конкуренция лекарств за изоформы цитохрома Р-450 в пожилом возрасте более вероятна;

концентрация альбумина в сыворотке с возрастом уменьшается, что приводит к снижению способности связывать различные лекарства. В результате происходит насыщение связывающих лекарства участков белка и увеличение свободной фракции лекарства в кровотоке;

с возрастом мышечная масса снижается, вследствие этого условный объем распределения для некоторых лекарств может измениться в такой степени, что возникнет необходимость коррекции дозировки;

масса печени с возрастом уменьшается, и предсистемная элиминация лекарства может быть снижена.

Итак, экспрессия изоформ цитохрома Р-450 изменяется с возрастом. Эти изменения проявляются снижением способности организма пожилых людей окислять лекарства, главным образом у мужчин. Имеющиеся данные показывают, что индукция метаболизма лекарств может сохраняться или ухудшаться у пожилых пациентов в зависимости от свойств данного лекарства. Дефицит одного из метаболических путей не означает, что в той же популяции присутствует дефицит метаболизма других лекарств.

У определенных популяционных групп человека с установленными генетическими различиями обнаружен ряд особенностей метаболизма лекарственных веществ (табл. 4.7). Эти различия задокументированы в отношении фенотипа ацетилирования. Существуют также различия экспрессии изоформ цитохрома Р-450. Это обстоятельство следует учитывать при назначении лекарственной терапии пациентам с идентифицированными особенностями метаболизма.

Таблица 4.7 Различия путей лекарственного метаболизма у разных популяционных групп

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Несмотря на внедрение в клиническую практику большого количества лекарственных средств (ЛС) и методологии доказательной медицины (клинические руководства и рекомендации), нежелательные побочные реакции (НПР) остаются серьезной медицинской проблемой. В настоящее время НПР выходят на 4–6 место по причинам смертности населения в развитых странах. Клинико-фармакологические технологии персонализированной медицины, такие как фармакогенетическое тестирование, рассматриваются как перспективный подход к безопасности современной фармакотерапии, позволяющие прогнозировать и профилактизировать нежелательныепобочные реакции и резистентность к фармакотерапии.

Персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управлением» (профилактика и лечение), что является отражением «трансляционности» данного направления.

Актуальность темы: изучение влияния лекарственных средств на различные полифморфные гены человеческого (и не только) организма является неотъемлемой частью развития фармакогенетического направления, что в конечном итоге будет приводить лишь к росту данной отрасли и позволит с наибольшей точностью не просто предугадать степень влияния данных средств на организм пациента, но и существенно поднять уровень медицинского обеспечения населения.

Именно исходя из этого, целью данного реферата является:

Изучение фармакогенетики – как одного из самых перспективных направлений генетического анализа.

Рассмотрение основных положений, входящих в описание фармакогенетики;

Изучение правил отбора методов тестирования, а так же основные тесты предназначенные для клинической практики;

В качестве примера, рассмотрение влияния на организм варфарина при тромбозах.

Глава 1. Фармакогенетика. Основные положения.

Фармакогенетикаизучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства.

Нежелательные лекарственные реакции — НЛР (нежелательные эффекты) являются одной из самых значительных медицинских проблем. Смертность от них сопоставима со смертностью от болезней легких. У 4,7 % поступивших в стационар больных НЛР являются непосредственной причиной госпитализации.

Таким образом, врач сталкивается с разными осложнениями лекарственной терапии:

Повышенние чувствительности индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;

Полная толерантность больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;

Парадоксальная реакциями на лекарство, включающее совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Наследственная индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам определяется двумя основными критериями:

Фармакокинетика - включает этапы всасывания, распределения, метаболизма/биотрансформации и выведения лекарственных средств. Все перечисленные этапы находятся под контролем соответствующих генов, поэтому полиморфизмы различных генов могут влиять на данные фармакокинетические процессы. Доказано, что наибольшее клиническое значение имеют полиморфизмы генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, а также транспортных белков переносчиков, то есть транспортеров, участвующих в процессах всасывания, распределения и выведения лекарственных средств. В частности, генетический полиморфизм характерен для генов, кодирующих ферменты I фазы метаболизма, главным образом изоферменты цитохрома Р-450, и для транспортеров, главным образом Р-гликопротеина .

Фармакодинамика - изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия (т.е. вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях).

Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы- индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы(иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторыхарактеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

В настоящее время генетическое исследование рассматривают как наиболее точный прогностический тест, позволяющий оценить особенности индивидуальной чувствительности до назначения лекарственной терапии.

Глава 2. Фармакогенетическое тестирование.

Стоит сказать, что именно фармакогенетическое тестирование позволяет определить ту или иную степень реакции пациента на определенный вид лекарственных средств, которые необходимо задействовать в лечение. Именно потому важно с особой серьезностью подойти к разработке и выбору тестирования тестирования.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов(Food and Drug Administration, FDA) - агентство Министерства

здравоохранения и социальных служб США. FDA отвечает за сохранение здоровья населения путём регулирования и надзора в области безопасности лекарств (как рецептурных так и безрецептурных), вакцин, медицинских устройств и ветеринарных препаратов.

Требования к фармакогенетическому тесту, для внедрения в клиническую практику:

Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).

Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов.

Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.

Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.

Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Фармакогенетические тесты, рекомендованные FDA к применению в клинической практике

оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1);

клопидогрел / празугрел (CYP2C19);

антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2);

оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» вгенеV фактора свертывания);

аторвастатин (рецепторы LDL);

атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6);

вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19);

карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502);

абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701);

азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ);

разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ);

иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1);

иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани).

Глава 3. Тромбозы. Эффективность терапии варфарином.

По определению, тромбоз – это прижизненное формирование внутри кровеносных сосудов свертков крови, препятствующих свободному потоку крови по кровеносной системе. Когда тромб перекрывает более 75 % площади поперечного сечения просвета артерии, приток крови (и, соответственно, кислорода) к ткани снижается настолько, что проявляются симптомы гипоксии и накопления продуктов метаболизма, в том числе молочной кислоты. При достижении обструкции более 90 % может проследовать гипоксия, полное лишение кислорода и смерть клеток.

Антикоагулянт – лекарственное вещество, угнетающее активность свертывающей системы крови и препятствующее образованию тромбов.Различают антикоагулянты:

1)Прямого действия понижающие активность тромбина в крови (например, гепарин, герудин и др.)

2)Непрямого действия – производне оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза – II, VII, IX, X. В свою очередь варфарин – самый используемый в мире непрямой антикоагулянт. Его основные преимущества перед другими кумаринами заключаются в более высокой прогнозируемости терапевтического действия, быстром начале действия и относительно быстром прекращении действия при снижении дозы или отмене препарата. Механизм действия варфарина основан на ингибировании витамин-K редуктазы и витамин-K-эпоксидредуктазы. В результате в печени образуются частично декарбоксилированные, иммунологически определяемые, но биологически неактивные факторы свертыванияю.

Показания к назначению варфарина:

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

Острый венозный тромбоз

Тромбоэмболия легочной артерии

Повторный инфаркт миокарда

В качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии

Рецидивирующий венозный тромбоз

Повторная тромбоэмболия легочной артерии

Протезирование клапанов сердца и сосудов

Тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий

Вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта и при мерцании предсердий.

В настоящее время найдено более 30 генов, которые кодируют белки, оказывающие влияние на действие варфарина. Обнаружено около тысячи однонуклеотидных полиморфных маркеров этих генов. Наибольший вклад в вариабельность действия варфарина дает полиморфизм гена цитохрома P450 IIC9 (CYP2C9) и гена субъединицы 1 Витамин-K-эпоксидредуктазы (VKORC1).

Полиморфизмы CYP2C9 ассоциированы с изменением функциональной активности ферментов, что влияет на скорость выведения варфарина из организма и, соответственно, на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии. Выявлено, что носительство полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, наиболее распространенных среди европеоидов, приводит к значительному снижению активности фермента. В результате, индивиды с мутантными генотипами (как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии), являются чувствительными к терапии нестероидными противовоспалительными, противодиабетическими, антиэпилептическими препаратами и антикоагулянтами (варфарином), поэтому таким лицам требуются более низкие дозы лекарств по сравнению со средними терапевтическими дозами, иначе возможно развитие серьезных побочных реакций.

VKORC1 – это субъединица 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К, ключевого фермента цикла витамина К. Варфарин ингибирует этот фермент, реализуя таким образом антикоагулянтный эффект за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания. Носительство различных мутаций в гене VKORC1 может повышать как риск развития тромбозов, так и риск кровотечений. Носителям такого варианта следует уменьшать дозу варфарина, подбирая ее с предельной осторожностью.

Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью положительного и отрицательного результатов. Должен быть хорошо разработан алгоритм применения лекарственных средств, в зависимости от результатов фармакогенетического теста. Должны быть доказаны преимущества применения лекарственных средств с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Варфарин является очень эффективным антикоагуляционным препаратом при борьбе с тромбозами. Гены VKORC1 и CYP2C9 в сочетании с фенотипическими факторами определяют 50-60% вариабельности дозы варфарина. Их полиморфные варианты в основном предусматривают уменьшение дозы препарата.

В частности, хочется сказать, что с каждым годом вследствие различных факторов полиморфность генов наблюдается все чаще, и как следствие – необходимо еще более аккуратно подходить к выбору лекарственных средств и дозировок, разумеется, предварительно проведя необходимые фармакогенетические тестирования, дабы исключить летальный исход и в целом последовательно подойти к лечению той или иной патологии.

Баранов В.С./ Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст ]: СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.;

И.В. Зотова, А.Г. Никитин, Э.Н. Фаттахова, А.Н. Бровкин, Д.С. Ходырев./ Влияние полиморфизма генов CYP2C9, VCORC1 на безопасность терапии варфарином [Авторская статья]: 2013 г.;

Метаболический синдром — симптомы и лечение

Что такое метаболический синдром? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Чернышева Андрея Владимировича, кардиолога со стажем в 33 года.

Над статьей доктора Чернышева Андрея Владимировича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Определение болезни. Причины заболевания

Метаболический синдром (синдром Reaven) представляет собой симптомокомплекс, сочетающий в себе абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемию (повышенное содержание глюкозы в крови), дислипидемию и артериальную гипертензию. Все эти нарушения связаны в одну патогенетическую цепь. Кроме того, такой синдром часто сочетается с гиперурикемией (избытком мочевой кислоты в крови), нарушением гемостаза (свёртываемости крови), субклиническим воспалением, синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна (остановкой дыхания во сне). [4]

Метаболический синдром – хроническое, распространённое (до 35% в российской популяции), полиэтиологическое заболевание (возникающее по многим причинам), в котором главная роль принадлежит поведенческим факторам (гиподинамия, нерациональное питание, стресс). Имеет значение также наследственная предрасположенность к артериальной гипертензии, атеросклероззависимым заболеваниям и сахарному диабету второго типа. [5]

Практикующим врачам важно выделять группу риска метаболического синдрома. К данной группе относятся пациенты с начальными признаками заболевания и его осложнениями: артериальная гипертензия, углеводные изменения, ожирение и повышенное питание, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротические заболевания периферических и мозговых артерий, нарушение пуринового обмена, жировая болезнь печени; синдром поликистозных яичников; постменопаузальный период у женщин и эректильная дисфункция у мужчин; гиподинамия, злоупотребление алкоголем, табакокурение, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым и обменным заболеваниям. [3] [7]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы метаболического синдрома

Клинические проявления метаболического синдрома соответствуют симптомам его составляющих:

абдоминального ожирения;
артериальной гипертензии;
изменениям углеводного, липидного и пуринового обмена.

Если изменения составляющих синдрома Reaven носят субклинический характер (что встречается довольно часто), то и течение заболевания носит асимптомный характер.

Патогенез метаболического синдрома

Инсулинорезистентность — первопричина развития метаболического синдрома. Представляет собой нарушение утилизации глюкозы в органах-мишенях (поперечнополосатой мускулатуре, липоцитах и печени), связанное с дисфункцией инсулина. Инсулинорезистентность уменьшает усвоение и поступление в клетки скелетной мускулатуры глюкозы; стимулирует липолиз и гликогенолиз, что приводит к липидным и углеводным патологическим изменениям. Кроме того, инсулинорезистентность усиливает секрецию инсулина, в результате чего возникает компенсаторная гиперинсулинемия и активация эндокринных систем (симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой) с формированием артериальной гипертензии, дальнейшим нарушением метаболических процессов, гиперкоагуляции, субклинического воспаления, дисфункции эндотелия и атерогенеза. Эти изменения, в свою очередь, способствуют усилению инсулинорезистентности, стимулируя патогенетический «порочный круг».

Классификация и стадии развития метаболического синдрома

Чёткой классификации и стадийности метаболического синдрома не существует. Его деление некоторыми авторами на полный, включающий все составляющие синдрома, и неполный представляется необоснованным. Несмотря на это, выраженность симптомов, количество компонентов синдрома Reaven и наличие осложнений оказывают влияние на стратификацию риска и выбор тактики лечения у конкретного пациента. Для этого следует учитывать:

степень ожирения и артериальной гипертензии;
выраженность метаболических изменений;
наличие или отсутствие сахарного диабета и заболеваний, связанных с атеросклерозом.

В зависимости от индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается делением веса (кг) на рост (м 2 ), классифицируются следующие типы массы тела (МТ):

нормальная МТ — ИМТ ≥18,5
избыточная МТ — ≥25
ожирение I степени — ≥30
ожирение II степени — ≥35
ожирение III степени — ≥40.

Важную роль играет распределение жировой ткани. Различают два типа ожирения:

гиноидный (по типу «груша»), когда избыточная жировая ткань распределяется преимущественно на бёдрах и ягодицах;
андроидный (по типу «яблоко»; абдоминальное ожирение), с преимущественной локализацией жира в области верхней половины тела (живот, грудь, плечи, спина).

Второй тип ожирения является более патогенным в плане риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Это связано с ожирением внутренних органов, в том числе печени (висцеральное ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени), снижением сатурации крови кислородом из-за перехода дыхания на грудной, поверхностный тип и эндокринной активностью висцеральной жировой ткани с патологическим изменением выработки адипокинов (лептин, грелин, адипонектин). Выявлена чёткая корреляция между увеличением абдоминальной жировой ткани и индекса массы тела с риском сопутствующих заболеваний. Считается, что риски начинают нарастать при увеличении окружности талии (ОТ) >80 см у женщин и 94 см у мужчин, а при ОТ >88 см и 102 см соответственно риск возрастает значительно.

Ещё один важный компонент метаболического синдрома — артериальная гипертензия, которая может носить вторичный характер. Нормальным считается систолическое артериальное давление (САД) 120-129 мм рт.ст и диастолическое артериальное давление (ДАД) 80-84 мм рт.ст. САД

1 ст. – САД 140-159, ДАД 90-99;
2 ст. — САД 160-179, ДАД 100-109;
3 ст. — САД ≥180, ДАД ≥110.

Повышение артериального давления характеризуется повышением риска сердечно-сосудистых событий.

Для метаболического синдрома характерны также изменения липидного обмена, которые классифицированы в таблице ниже (в ммоль/л).

Осложнения метаболического синдрома

Так как метаболический синдром является сочетанием факторов риска сердечно-сосудистых и обменных заболеваний, именно эти патологии и являются его осложнениями. Речь идёт, в первую очередь, о сахарном диабете, ишемической болезни сердца и их осложнениях: диабетическая ангио-, нейро- и нефропатия, острая коронарная недостаточность, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и проводимости, внезапная сердечная смерть, цереброваскулярные заболевания и болезни периферических артерий. [17] Прогрессирование артериальной гипертензии также приводит к поражению органов-мишеней и ассоциированным клиническим состояниям.

Диагностика метаболического синдрома

Для диагностики метаболического синдрома необходимо выявить у пациента основной признак — абдоминальное ожирение по измерению ОТ (>80 см у женщин и >94 см у мужчин) и хотя бы два дополнительных критерия, которые включают в себя:

артериальную гипертензию (артериальное давление ≥140/90 мм рт.ст.);
липидные показатели (ммоль/л) — повышение концентрации в крови триглицеридов ≥1,7; снижение ХС ЛПВП 3,0;
углеводные показатели (ммоль/л) — гипергликемия натощак ≥6,1 и НТГ 7,8 – 11,1. [8]

В клинических условиях нужно дифференцировать метаболический синдром от механического сочетания факторов риска, например артериальной гипертензии, избыточной массы тела без признаков абдоминального ожирения и повышения уровня ОХ крови, что встречается довольно часто (до 30%). В сомнительных случаях рекомендовано дополнительное определение инсулинорезистентности по следующим методикам:

Читайте также: