Циклофосфамид (Эндоксана, Цитоксан) для химиотерапии рака

Обновлено: 10.05.2024

Циклофосфамид (CP), также известный как цитофосфан среди других имен, [3] это лекарство, используемое как химиотерапия и чтобы подавить иммунную систему. [4] В качестве химиотерапии используется для лечения лимфома, множественная миелома, лейкемия, рак яичников, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, и саркома. [4] В качестве иммунного супрессора он используется в нефротический синдром, гранулематоз Вегенера, и следующие трансплантация органа, среди других условий. [4] [5] Его принимают внутрь или инъекция в вену. [4]

У большинства людей развиваются побочные эффекты. [4] Общие побочные эффекты включают: низкий уровень лейкоцитов, потеря аппетита, рвота, потеря волос, и кровотечение из мочевого пузыря. [4] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака в будущем. бесплодие, аллергические реакции, и легочный фиброз. [4] Циклофосфамид находится в алкилирующий агент и азотный иприт семейство лекарств. [4] Считается, что он работает, препятствуя дублированию ДНК и создание РНК. [4]

Циклофосфамид был одобрен для медицинского применения в США в 1959 году. [4] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. [6]

Содержание

Медицинское использование

Циклофосфамид используется для лечения рака и аутоиммунные заболевания. Его применяют для быстрой борьбы с болезнью. Из-за токсичности его при первой возможности заменяют менее токсичными препаратами. Необходимы регулярные и частые лабораторные исследования для контроля функции почек, предотвращения осложнений со стороны мочевого пузыря, вызванных лекарствами, и скрининга на наличие токсичность костного мозга.

В основном циклофосфамид используется с другими химиотерапия агенты в лечении лимфомы, некоторые формы рак мозга, нейробластома, лейкемия и некоторые солидные опухоли. [7]

Аутоиммунные заболевания

Циклофосфамид снижает реакцию иммунной системы, и хотя опасения по поводу токсичности ограничивают его использование пациентами с тяжелыми заболеваниями, он остается важным средством лечения опасных для жизни аутоиммунные заболевания где модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD) оказались неэффективными. Например, системная красная волчанка с тяжелым волчаночный нефрит может реагировать на импульсный циклофосфамид. Циклофосфамид также используется для лечения болезнь минимальных изменений, [8] суровый ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, [5] Синдром Гудпасчера [9] и рассеянный склероз. [10]

Из-за его потенциальных побочных эффектов, таких как аменорея или недостаточность яичников, циклофосфамид используется на ранних этапах лечения и позже заменяется другими лекарствами, такими как микофеноловая кислота или ACA. [11] [12]

AL амилоидоз

Циклофосфамид, используемый в сочетании с талидомид или леналидомид и дексаметазон документально подтвердил эффективность как лечение не по назначению из AL амилоидоз. Похоже, это альтернатива более традиционному лечению с мелфалан у людей, которые не подходят для трансплантации аутологичных стволовых клеток. [13] [7]

Болезнь трансплантат против хозяина

Болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) является основным препятствием для аллогенная трансплантация стволовых клеток из-за иммунных реакций донора Т-клетка против человека, получающего их. РТПХ часто можно избежать с помощью Истощение Т-лимфоцитов прививки. [14] Использование высоких доз циклофосфамида после трансплантации половинному или гаплоидентичному донору трансплантация гемопоэтических стволовых клеток снижает РТПХ даже после использования уменьшенного режим кондиционирования. [15] [16]

Противопоказания

Как и другие алкилирующие агенты, циклофосфамид является тератогенный и противопоказан беременным (категория беременности Г) за исключением обстоятельств, угрожающих жизни матери. Дополнительные относительные противопоказания к применению циклофосфамида включают: кормление грудью, активная инфекция, нейтропения или токсичность мочевого пузыря. [7]

Циклофосфамид - это категория беременности D препарат и вызывает врожденные дефекты. Воздействие циклофосфамида в первом триместре для лечения рак или волчанка отображает паттерн аномалий, помеченных как «эмбриопатия циклофосфамида», включая ограничение роста, аномалии ушей и лица, отсутствие пальцев и гипоплазия конечностей. [17]

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарства из циклофосфамида относятся к кумулятивной дозе лекарства и включают тошнота и рвота, вызванные химиотерапией, [18] подавление костного мозга, [19] боль в животе, геморрагический цистит, понос, потемнение кожи / ногтей, алопеция (выпадение волос) или истончение волос, изменение цвета и текстуры волос, летаргия, и глубокая гонадотоксичность. Другие побочные эффекты могут включать легкие синяки / кровотечения, боль в суставах, язвы во рту, медленно заживающие существующие раны, необычное уменьшение количества мочи или необычную усталость или слабость. [ нужна цитата ] Возможные побочные эффекты также включают лейкопению, инфекцию, токсичность мочевого пузыря и рак. [20]

Легочная травма появляется редко, [21] но может проявляться двумя клиническими паттернами: ранним, острым пневмонит и хронический прогрессирующий фиброз. [22] Кардиотоксичность является серьезной проблемой для людей, получающих более высокие дозы. [23]

Внутривенное введение высоких доз циклофосфамида может вызвать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) и потенциально смертельный гипонатриемия при добавлении внутривенных жидкостей для предотвращения лекарственного цистита. [24] Хотя SIADH был описан в первую очередь при применении более высоких доз циклофосфамида, он также может возникать при более низких дозах, используемых при лечении воспалительных заболеваний. [25]

Кровотечение из мочевого пузыря

Акролеин токсичен для мочевой пузырь эпителий и может привести к геморрагический цистит, что связано с микроскопическими или крупными гематурия а иногда дизурия. [26] Риски геморрагического цистита можно свести к минимуму за счет адекватного приема жидкости, отказа от приема ночных доз и месна (2-меркаптоэтансульфонат натрия), донор сульфгидрила, который связывает и выводит токсины из акролеина. [27] Прерывистый прием циклофосфамида снижает кумулятивную дозу препарата, снижает воздействие акролеина на мочевой пузырь и имеет такую же эффективность, как и ежедневное лечение, при лечении волчаночный нефрит. [28]

Инфекция

Нейтропения или лимфопения возникающие вторично по отношению к использованию циклофосфамида, могут предрасполагать людей к различным бактериальный, грибковый и оппортунистические инфекции. [29] Нет опубликованных руководств PCP профилактика для людей с ревматологические заболевания получение иммунодепрессанты, но некоторые рекомендуют использовать его при приеме высоких доз лекарств. [30] [31]

Бесплодие

Циклофосфамид значительно увеличивает риск преждевременная менопауза у женщин и бесплодие у мужчин и женщин, вероятность которых увеличивается с кумулятивной дозой препарата и увеличением возраста пациента. Такое бесплодие обычно носит временный характер, но может быть постоянным. [32] Использование лейпрорелин у женщин репродуктивного возраста перед приемом циклофосфамида с перерывами может уменьшиться риск преждевременной менопаузы и бесплодия. [33]

Циклофосфамид канцерогенный и может увеличить риск развития лимфомы, лейкемия, рак кожи, переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или других злокачественных новообразований. [34] Миелопролиферативные новообразования, в том числе острый лейкоз, неходжкинская лимфома и множественная миелома, произошло в 5 из 119 ревматоидный артрит пациенты в течение первого десятилетия после приема циклофосфамида по сравнению с одним случаем хронический лимфолейкоз у 119 пациентов с ревматоидным артритом без анамнеза. [35] Вторичный острый миелоидный лейкоз (связанный с терапией AML, или «t-AML»), как полагают, возникает либо в результате мутаций, индуцирующих циклофосфамид, либо в результате отбора миелоидного клона высокого риска. [36]

Этот риск может зависеть от дозы и других факторов, включая состояние, другие агенты или методы лечения (включая лучевая терапия ), длительность и интенсивность лечения. Для некоторых схем это редкость. Например, CMF-терапия для рак молочной железы (где кумулятивная доза обычно составляет менее 20 г циклофосфамида) несет риск ОМЛ менее 1/2000, при этом некоторые исследования не выявили повышенного риска по сравнению с фоновым. Другие схемы лечения, включающие более высокие дозы, могут быть связаны с риском 1-2% или выше. ОМЛ, индуцированный циклофосфамидом, когда он случается, обычно проявляется через несколько лет после лечения, с пиком заболеваемости примерно через 3–9 лет. По прошествии девяти лет риск падает до минимума. Когда возникает ОМЛ, ему часто предшествует миелодиспластический синдром фаза, прежде чем перерасти в явный острый лейкоз. Лейкоз, вызванный циклофосфамидом, часто сопровождается сложным цитогенетика, что имеет худший прогноз, чем de novo ПОД. [ нужна цитата ]

Фармакология

Циклофосфамид при пероральном введении быстро всасывается, а затем превращается в смешанную функцию. оксидаза ферменты (цитохром P450 system) в печени до активных метаболитов. [37] [38] Основным активным метаболитом является 4-гидроксициклофосфамид, который существует в равновесие с этими таутомер, альдофосфамид. Затем большая часть альдофосфамида окисляется ферментом альдегиддегидрогеназа (ALDH) сделать карбоксициклофосфамид. Небольшая часть альдофосфамида свободно диффундирует в клетки, где распадается на два соединения, фосфорамидный иприт и акролеин. [39] Активные метаболиты циклофосфамида сильно связываются с белками и распределяются по всем тканям, предполагается, что они проникают через плацента и, как известно, присутствуют в грудное молоко. [40]

Он входит в группу препаратов оксазафосфориновой группы. [41]

Метаболиты циклофосфамида в основном выводятся с мочой в неизмененном виде, и дозировка препарата должна быть соответствующим образом скорректирована в случае нарушения функции почек. [42] Лекарства, изменяющие активность микросомальных ферментов печени (например, алкоголь, барбитураты, рифампицин, или фенитоин ) может привести к ускоренному метаболизму циклофосфамида в его активные метаболиты, увеличивая как фармакологические, так и токсические эффекты препарата; альтернативно, препараты, которые ингибируют микросомальные ферменты печени (например, кортикостероиды, трициклические антидепрессанты, или аллопуринол ) приводят к более медленному превращению циклофосфамида в его метаболиты и, как следствие, к снижению терапевтических и токсических эффектов. [43]

Циклофосфамид снижает плазму псевдохолинэстераза активности и может привести к длительному нервно-мышечная блокада при одновременном применении с сукцинилхолин. [44] [45] Трициклические антидепрессанты и другие холинолитик Агенты могут вызывать задержку опорожнения мочевого пузыря и длительное воздействие акролеина на мочевой пузырь. [ нужна цитата ]

Механизм действия

Основной эффект циклофосфамида обусловлен его метаболитом фосфорамидной горчицей. Этот метаболит образуется только в клетках с низким уровнем ALDH. Фосфорамидный иприт образует поперечные связи ДНК как между цепями ДНК, так и внутри них на гуанин Позиции N-7 (известные как межцепочечные и внутрицепочечные сшивки соответственно). Это необратимо и приводит к клеточному апоптоз. [46]

Циклофосфамид имеет относительно мало типичных химиотерапия токсичность, поскольку ALDH присутствуют в относительно больших концентрациях в стволовые клетки костного мозга, печень и кишечный эпителий. ALDH защищают эти активно пролиферирующие ткани от токсического действия фосфорамидного иприта и акролеина путем преобразования альдофосфамид к карбоксициклофосфамид который не приводит к образованию токсичных метаболитов горчицы фосфорамида и акролеина. Это связано с тем, что карбоксициклофосфамид не может подвергаться β-элиминированию (карбоксилат действует как электронодонорная группа, сводя на нет потенциал трансформации), предотвращая активацию азотистого иприта и последующее алкилирование. [26] [47] [48]

Циклофосфамид вызывает полезные иммуномодулирующий эффекты в адаптивных иммунотерапия. Предлагаемые механизмы включают: [49]

Устранение Т-регуляторных клеток (CD4 + CD25 + Т-клетки) у наивных и несущих опухоль хозяев
Индукция факторов роста Т-клеток, таких как IFN типа I, и / или
Усиленная трансплантация адоптивно перенесенных опухолево-реактивных эффекторных Т-клеток путем создания иммунологической космической ниши.

Таким образом, циклофосфамид предварительная подготовка реципиентов-хозяев (для донорских Т-клеток) использовался для повышения иммунитета у наивных хозяев и для улучшения режимов адоптивной Т-клеточной иммунотерапии, а также активных вакцинация стратегии, индуцирующие объективный противоопухолевый иммунитет.

История

Как сообщил О. М. Колвин в своем исследовании разработки циклофосфамида и его клинического применения,

Фосфорамидный горчица, один из основных токсичных метаболитов циклофосфамида, был синтезирован Фридманом и Селигманом в 1954 году. [50] … Было высказано предположение, что присутствие фосфатной связи с атомом азота может инактивировать азотистую ипритарную составляющую, но фосфатная связь будет расщеплена при раке желудка и других опухолях, которые имеют высокое содержание фосфамидазы. Однако в исследованиях, проведенных после того, как была продемонстрирована клиническая эффективность циклофосфамида, фосфорамидный иприт оказался цитотоксичным. in vitro (сноска опущена), но иметь низкий терапевтический индекс in vivo. [51]

Циклофосфамид и родственные ему азотный иприт –Производный алкилирующий агент ифосфамид были разработаны Норбертом Броком и ASTA (сейчас Бакстер Онкология). [52] Брок и его команда синтезировали и проверили более 1000 соединений-кандидатов оксазафосфорина. [53] Они превратили азотистый иприт в нетоксичную «транспортную форму». Эта транспортная форма была пролекарством, впоследствии активно транспортируется в раковые клетки. Попав в клетки, пролекарство оказалось ферментативно превращается в активную токсичную форму. Первые клинические испытания были опубликованы в конце 1950-х годов. [54] [55] [56] В 1959 г. он стал восьмым цитотоксическим противораковым средством, одобренным FDA. [26]

Общество и культура

Аббревиатура CP является общепринятой, хотя сокращенные названия лекарств не используются. лучшая практика в медицине. [57]

Исследование

Из-за его воздействия на иммунную систему он используется в исследованиях на животных. Грызунам вводят внутрибрюшинно либо разовую дозу 150 мг / кг, либо две дозы (150 и 100 мг / кг) в течение двух дней. [58] Это можно использовать для таких приложений, как:

Циклофосфамид (Cyclophosphamidum)

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде: 40 г/л, мало растворим в спирте, бензоле, этиленгликоле, четыреххлористом углероде, диоксане; трудно растворим в эфире и ацетоне. Молекулярная масса – 279,10.

Фармакологическое действие

Фармакология

Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

Проявляет канцерогенные свойства при введении экспериментальным животным. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств.

Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75%). Мало связывается с белками (12–14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т_1/2 циклофосфамида — 3–12 ч. После в/в введения время достижения C_max в плазме (для метаболитов) составляет 2–3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5–25%); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

Имеются данные о применении циклофосфамида при гломерулонефрите, системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, дерматомиозите, рассеянном склерозе, гранулематозе Вегенера.

Применение вещества Циклофосфамид

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10 9 /л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10 9 /л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Циклофосфамид

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ , микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Взаимодействие

Эффект усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия. Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в, в/м, в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально). Выбор пути введения, режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия. Курсовая доза составляет 8–14 г, далее переходят на поддерживающее лечение — 0,1–0,2 г 2 раза в неделю. В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05–0,1 г/сут (1–1,5 мг/кг/сут), при хорошей переносимости — 3–4 мг/кг.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС , нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ , АСТ , ЛДГ , измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7–12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17–21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л и/или тромбоцитов — менее 100·10 9 /л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180–270 мг/кг) в течение 4–6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100–125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау — получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике — 6 дней. Для введения путем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

Эндоксан (Endoxan) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эндоксан

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.

1 фл.
циклофосфамида моногидрат	1069 мг,
что соответствует содержанию циклофосфамида	1000 мг

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 75 мл (1) - пачки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.

1 фл.
циклофосфамида моногидрат	213.8 мг,
что соответствует содержанию циклофосфамида	200 мг

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.

1 фл.
циклофосфамида моногидрат	534.5 мг,
что соответствует содержанию циклофосфамида	500 мг

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика

Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. C max метаболитов достигаетв плазме через 2-3 ч после в/в введения.

Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проникает в ограниченной степени.

Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако 5-25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T 1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч - для детей.

Показания препарата Эндоксан

острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
лимфогранулематоз;
неходжкинские лимфомы;
множественная миелома;
рак молочной железы;
рак яичников;
нейробластома;
ретинобластома;
грибовидный микоз.

Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C34	Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C38.3	Злокачественное новообразование средостения неуточненной части
C40	Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей
C41	Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций
C47	Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы
C48	Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
C49	Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
C50	Злокачественное новообразование молочной железы
C53	Злокачественное новообразование шейки матки
C56	Злокачественное новообразование яичника
C61	Злокачественное новообразование предстательной железы
C64	Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C67	Злокачественное новообразование мочевого пузыря
C69.2	Злокачественное новообразование сетчатки
C81	Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
C82	Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
C83	Нефолликулярная лимфома
C84.0	Грибовидный микоз
C85	Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
C90.0	Множественная миелома
C91.0	Острый лимфобластный лейкоз [ALL]
C91.1	Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз
D59.0	Медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия
D59.1	Другие аутоиммунные гемолитические анемии
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M07	Псориатические и энтеропатические артропатии
M35.9	Системные поражения соединительной ткани неуточненные (в т.ч. аутоимунная болезнь (системная) БДУ)
N04	Нефротический синдром
Z94	Наличие трансплантированных органов и тканей

Режим дозирования

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении:

50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель;
100-200 2 мг/м 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или в/в;
600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели в/в.
1500-2000мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана,так и других препаратов.

Перед в/в введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/мл.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко - тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит, цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4.5-10 г/м 2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается, У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогеннность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд; редко - анафилактические реакции.

Прочее: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.

Противопоказания к применению

выраженные нарушения функции костного мозга;
цистит;
задержка мочеиспускания;
активные инфекции;
беременность;
лактация;
повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях почек.

Особые указания

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз Эндоксана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как ГКС, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции

Передозировка

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии или кардиотоксичности.

Лекарственное взаимодействие

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия.

При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов. Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина.

Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Условия хранения препарата Эндоксан

Список А. Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Лекарственные средства для лечения рака молочной железы

Т.М. ЛИТВИНОВА,
АССИСТЕНТ КАФЕДРЫ

Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании этиологии и клиники рака молочной железы, а также кардинальные изменения в подходах к лечению, проблема борьбы с ним продолжает оставаться серьезной. Основные научные исследования направлены на изыскание путей снижения смертности при данной патологии с помощью ранней диагностики и адекватного локального лечения, в том числе химио- и гормонотерапии. Для их реализации, с учетом индивидуальных особенностей как течения заболевания, так и организма больной, требуется широкий ассортимент противоопухолевых средств.

В связи с этим представляет интерес анализ целевого сегмента фармацевтического рынка России, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения рака молочной железы, в 1997-2000 годах. Исходные данные получены в ходе контент-анализа информационных источников: "Государственный реестр лекарственных средств", "Регистр лекарственных средств России", "Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России". Отбор лекарственных средств (ЛС) базировался на предварительном изучении основных методов современной лекарственной терапии этого заболевания, а также на указаниях в инструкциях к ЛС.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, НА РОССИЙСКОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ В 1997-2000 ГОДАХ

Оставшиеся менее 22% в структуре ассортимента составляют следующие группы препаратов: андрогены - 4,4%, другие противоопухолевые средства - 4,0%, гормоны и родственные средства - 3,3%, гормональные противозачаточные средства системного действия - 2,8%. Иммуностимуляторы и анаболические стероидные средства в структуре занимают по 1,6%; на долю противоопухолевых средств и эстрогенов приходится 1,1% и 0,6% соответственно. Субстанции карубицина (противоопухолевый антибиотик) и фотретамина (фосфорорганическое соединение) не имеют пока группы АТС, но отнесены к противоопухолевым средствам. Такие ЛС, как пентоксил, леакадин и ликопид, также пока не отнесены в определенные группы.

Большую часть (57,8%) в структуре занимают лекарственные формы для инъекций (водные, спиртовые и масляные растворы), что обусловлено спецификой лечения на этапе химио- и гормонотерапии. Примерно третья часть (34,4%) приходится на твердые лекарственные формы. Жидкие формы для внутреннего применения и дозированные аэрозоли представлены в общей структуре ассортимента незначительно - 6,7% и 1,1% соответственно.

Доминирующая доля в ассортименте лекарственных средств для лечения рака молочной железы приходится на зарубежные препараты - 85,0% (153). В то же время рейтинг 27 стран-производителей ЛС для лечения рака молочной железы и зарегистрировавших их в России показал, что первое место по числу препаратов на рынке занимает Россия - 27 препаратов (15,0%). Германия и Индия предлагают меньший ассортимент - 20 (11,0%) и 15 (8,3%) препаратов соответственно. Остальные страны-производители зарегистрировали на российском фармацевтическом рынке от 1 до 11 препаратов.

Особенности ассортимента отдельных групп

1. Алкилирующие средства

Алкилирующие средства применяются для лечения рака молочной железы главным образом в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Их действие основано на переносе алкильных групп на различные компоненты клетки, что сопровождается цитотоксическими эффектами. Наиболее важным действием является алкилирование ДНК, которое приводит к гибели пораженной клетки. Побочным эффектом данной группы ЛС являются угнетение функции костного мозга и сопутствующие лейко- и тромбоцитопения, которые исчезают при прекращении приема препаратов.

На российском фармацевтическом рынке эта группа ЛС представлена 11 препаратами пяти действующих веществ, объединенных в три подгруппы: аналоги азотистого иприта, этиленамина и нитрозомочевины. Подгруппа аналогов азотистого иприта включает 8 ЛС, 5 из которых содержат одно действующее вещество - циклофосфамид (ледоксина, циклофосфамид-тева, циклофосфан, цитоксан, эндоксан). Лейкеран и хлор-бутил разработаны на основе хлорамбуцила. Алкеран содержит мелфалан.

2. Антиметаболиты

Метаболизм опухолевых клеток имеет некоторые отличия по сравнению с нормальными клетками, поэтому пораженные клетки более восприимчивы к некоторым антиметаболитам и структурным аналогам. Для многих ЛС это был целенаправленный синтез на основе знаний о клеточных процессах, хотя некоторые из них первоначально были открыты как антибиотики.

Антиметаболиты представлены аналогами фолиевой кислоты и пиримидина. В группе 26 препаратов четырех действующих веществ, причем 15 из них (58%) - это синонимы метотрексата, являющегося антагонистом фолиевой кислоты. Синонимов флуороурацила (подгруппа аналогов пиримидина) всего 7; 3 - у действующего вещества тегафур. Гемцитабин производится под одним торговым названием. На отечественном рынке эти противоопухолевые средства представляют 16 стран-производителей, среди которых и Россия. Практически все ЛС этой группы выпускаются в форме раствора для инъекций и в таблетках, за исключением флуороурацила, который применяется в стационарных условиях только парентерально.

3. Алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества

Препараты этой группы вызывают остановку митотического цикла пораженных клеток. Однако нейротоксический эффект, как побочное действие препаратов, ограничивает их применение только короткими курсами.

4. Цитотоксичные антибиотики и родственные субстанции

Скрининг продуктов жизнедеятельности микроорганизмов привел к открытию нескольких ингибиторов роста, которые оказались эффективными для химиотерапии рака молочной железы. Цитотоксичные антибиотики связываются с ДНК посредством встраивания между специфическими основаниями и блокируют синтез новых ДНК, влияя на репликацию. К наиболее эффективным из них относятся антрациклиновые антибиотики, выделенные из почвенного гриба. ЛС данной группы применяются в основном в комбинации с другими препаратами, например, с производными нитрозомочевины и циклофосфамидом, с которыми они действуют как синергисты, вызывая более продолжительную ремиссию, чем при монотерапии. При таком методе лечения уменьшаются некоторые токсические эффекты, которые возможны при назначении больших доз доксорубицина.

5. Другие противоопухолевые средства

Среди других противоопухолевых средств в классификации АТС выделяют только одну подгруппу, применяемую для лечения рака молочной железы. В нее вошли препараты карбоплатина, относящегося к соединениям платины. Активным действием препаратов обладает неорганический металлосодержащий комплекс, который, по-видимому, является синергистом других противоопухолевых средств.

6. Гормоны и родственные средства

В настоящее время известно, что нарушение гормонального фона у женщин может приводить к развитию рака молочной железы. Рак, возникший в этой ткани, может быть подавлен или стимулирован соответствующим изменением гормонального баланса. Поэтому важной является разработка паллиативной терапии половыми гормонами.

На фармацевтическом рынке России предлагается 4 препарата двух действующих веществ, относящихся к эстрогенам (фосфэстрол и этинилэстрадиол), и 2 ЛС, являющихся синонимами гозерелина, отнесенных к группе аналогов гонадотропных рилизинг-гормонов. Эстрогены, применяемые для лечения рака молочной железы, появились в арсенале онкологов в семидесятых годах, в основном это отечественные препараты. Великобритания в 1993 г. и Индонезия в 1995 г. зарегистрировали на российском рынке препарат золадекс - синтетический пептидный аналог естественного гонадотропин-рилизинг гормона. Индекс обновления изучаемой группы незначителен и составляет всего 0,2.

7. Антагонисты гормонов и родственные средства

Антагонисты гормонов систематизированы в 2 подгруппы: антиэстрогены и ингибиторы ферментов. Эта группа по количеству достаточно велика: 31 препарат на основе пяти действующих веществ. К антиэстрогенам относятся 26 ЛС, содержащих 2 действующих вещества (тамоксифен и торемифен), причем 25 являются синонимами тамоксифена. Долгое время "золотым стандартом" гормонотерапии рака молочной железы, особенно у женщин старше 45 лет, был антиэстроген тамоксифен, конкурирующий с эндогенными эстрогенами за связывание с рецепторами эстрогена. Поиски более эффективных средств привели к созданию ряда новых препаратов (торимифен). Наибольший интерес представляет группа ингибиторов ферментов (аромаз). После наступления менопаузы эстрогены образуются в основном за счет периферической ароматизации андрогенов. Аромаза, присутствующая в жировой ткани печени, молочной железе и ее опухолевой ткани, превращает андрогены в эстрогены. Ингибиторы аромазы тормозят этот процесс.

Первым нестероидным ингибитором аромазы стал аминоглютетемид, позднее были созданы анастрозол и летрозол. По количеству ЛС подгруппа незначительна: 5 торговых названий трех действующих веществ. В целом препараты группы антагонистов гормонов появились в арсенале врачей-маммологов с 1992 года, причем 96,8% всех предложений на фармацевтическом рынке составляют препараты зарубежного производства. Выпускаются они только в виде таблетированных лекарственных форм.

8. Иммуностимуляторы

9-12. Половые гормоны и модуляторы функции половых органов

13. Анаболические стероидные средства

14. Фитопрепараты

По современным представлениям эффективность фитотерапевтических средств, используемых для лечения рака молочной железы, зависит от содержания действующих веществ (аминокислоты, микроэлементы, птерины, свободные фенолы, полисахариды, стерины, лигнин).

Ассортимент фитопрепаратов в настоящее время составляет 10 торговых названий, причем четыре ЛС содержат комплекс веществ из эхинацеи (иммунал, эхинабене, эхинацея Гексал, эхинацея ликвидум). Препараты бефунгин и березовый гриб чага получены из грибных наростов, образуемых на березах фитогенным паразитом. Французский препарат эндотелон разработан на основе экстракта виноградных косточек. Действие препаратов, в состав которых входит эхинацея, обусловлено компонентами полисахаридной природы. Эти ЛС способствуют повышению активности неспецифических факторов защиты организма и оказывают иммуностимулирующее действие. Они предлагаются зарубежными производителями с 1993 года. Выпускаются в виде капель и сока - раствора для внутреннего применения.

15. Противоопухолевые средства

Указание на фармакотерапевтическое действие противоопухолевых средств субстанций карубицина и фотретамина послужило аргументом для их объединения в группу. Карубицин (карминомицина гидрохлорид) представляет собой противоопухолевый антибиотик, производимый в России с 1979 года в форме порошка для инъекций. Фотрин содержит действующее вещество фотретамин, которое является синтетическим фосфорорганическим соединением, выпускается отечественным производителем также с 1979 года в виде порошка для инъекций.

16. Препараты, не отнесенные к группам

Ликопид представляет собой структурный фрагмент клеточной стенки бактерий. Оказывает иммунокорригирующее и противовоспалительное действие. Выпускается отечественным производителем в таблетках с 1995 года.

Таким образом, фармацевтический рынок противоопухолевых средств, применяемых для лечения рака молочной железы, характеризуется разнообразием препаратов отечественного и импортного производства. Их ассортимент позволяет врачам-онкологам подбирать больным индивидуальные схемы и методы лечения. В настоящее время за рубежом ведутся исследования в области поиска альтернативных методов лечения раковых заболеваний. К ним относится стимулирование защитных сил организма за счет применения модификаторов биологических реакций. Среди таких средств выделяется класс противоопухолевых сахаридов. Так, например, в Японии и США проходят клинические испытания b-1,3-связанных глюканов, фруктаны, глюкоманнаны. Специалистами Университета г. Киото (Япония) изучаются проблемы клинического использования систем доставки лекарственного вещества с помощью макромолекулярных носителей при терапевтическом лечении злокачественных опухолей. Ряд противораковых институтов разрабатывает другие соединения с противораковой активностью, клиническое изучение которых планируется в ближайшее время или уже проводится.

В связи с этим можно прогнозировать дальнейшее расширение ассортимента лекарственных средств для лечения рака молочной железы на мировом фармацевтическом рынке, а следовательно, ожидается увеличение целевого сегмента предложений на рынке России.

Литература

1. Гольберт 3.В., Островцев Л.Д, Сорокин Э.С. О раннем и "скрытом" раке молочной железы. // Вопросы онкологии. 1981, N 10, с. 34-39
2. Горбунова B.A. Рак молочной железы: проблемы гормонотерапии. // Новый медицинский журнал. 1998, N2, с. 7-11
3. Варпаховская И. Противоопухолевые препараты. // Remedium. 1998, N1, c. 38 - 41
4. Возный Э. Рак молочной железы. // Фармацевтический вестник. 1998, N19, с. 10-11
5. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко М.В. Минимальный рак молочной железы. СПб., Гиппократ, 1992, с 240
6. Холин А.В. Диагностика рака молочной железы: перспективы. // Маммология. 1996, N4, с. 33-35
7. Deutsche Apotheker Zeitung. 1991, N 25, 1305-1308

Читайте также: