Генетическая гетерогенность: аллельная, локусная, гены-модификаторы

Обновлено: 18.04.2024

Закон расщепления объясняет и наследование фенилкетонурии (ФКУ) заболевания, развивающегося в результате избытка важной аминокислоты фенилаланина (Phe) в организме человека. Избыток фенилаланина приводит к развитию умственной отсталости. Частота встречаемости ФКУ относительно низка (примерно 1 на 10 000 новорожденных), тем не менее около 1\% умственно отсталых индивидуумов страдают ФКУ, составляя, таким образом, сравнительно большую группу пациентов, умственная отсталость которых объясняется однородным генетическим механизмом.

Как и в случае ХГ, исследователи изучали частоту встречаемости ФКУ в семьях пробандов. Оказалось, что пациенты, страдающие ФКУ, обычно имеют здоровых родителей. Кроме того, было замечено, что фку чаще встречается в семьях, в которых родители являются кровными родственниками. Пример семьи пробанда, страдающего ФКУ, показан на рис. 2.3: больной ребенок родился у фенотипи-чески здоровых родителей-кровных родственников (двоюродных брата и сестры), но сестра отца ребенка страдает ФКУ.

Рис. 2.3. Пример родословной семьи, в которой ФКУ передается по наследству (тетя пробанда страдает этим заболеванием).

Двойная линия между супругами обозначает кровнородственный брак.

Остальные обозначения те же, что и на рис. 2.1.

ФКУ передается по рецессивному типу наследования, т.е. генотип больного содержит два аллеля ФКУ, полученные от обоих родителей. Потомки, которые имеют только один такой аллель, не страдают заболеванием, но являются носителями аллеля ФКУ» могут передать его своим детям. На рис. 2.4 показаны пути наследования аллелей ФКУ от двух фенотипически нормальных родителей. Каждый из родителей имеет один аллель ФКУ и один нормальный аллель. Вероятность того, что каждый ребенок может унаследовать аллель ФКУ от каждого из родителей, составляет 50\%. Вероятность того, что ребенок унаследует аллели ФКУ от обоих родителей одновременно, составляет 25\% (0,5 х 0,5 = 0,25; вероятности умножаются, поскольку события наследования аллелей от каждого из родителей независимы друг от друга).

Ген ФКУ и его структурные варианты, встречающиеся в разных популяциях, хорошо изучены. Знания, имеющиеся в нашем распоряжении, позволяют проводить своевременную пренатальную диагностику с тем, чтобы определить, унаследовал ли развивающийся зародыш две копии аллеля ФКУ от обоих родителей (факт такого наследования резко повышает вероятность заболевания). В некоторых странах, например в Италии, где частота встречаемости ФКУ достаточно высока, такая диагностика проводится в обязательном порядке для каждой беременной женщины.

Рис. 2.4. Схема скрещивания: аллельный механизм наследования ФКУ.

0 доминантный аллель («здоровый»); [ф] рецессивный аллель, вызывающий развитие заболевания. ФФ, Фф фенотипически нормальные дети (их 75\%): только 25\% имеют нормальный генотип (ФФ); еще 50\% фенотипически здоровы, но являются носителями аллеля ФКУ (Фф). Оставшиеся 25\% потомков – больны ([ф][ф])

Как уже отмечалось, ФКУ чаще встречается среди тех, кто вступает в брак с кровными родственниками. Несмотря на то что встречаемость ФКУ сравнительно низка, примерно 1 человек из 50 является носителем аллеля ФКУ. Вероятность того, что один носитель аллеля ФКУ вступит в брак с другим носителем такого аллеля, составляет примерно 2\%. Однако при заключении брака между кровными родственниками (т.е. если супруги принадлежат к одной родословной, в которой аллель ФКУ передается по наследству) вероятность того, что оба супруга окажутся носителями аллеля ФКУ и одновременно передадут два аллеля будущему ребенку, станет значительно выше 2\%.

Тема урока: «Анализ родословных»

Продолжить формирование у школьников знаний об основных методах изучения наследственности человека и результатами их практического использования на примере генеалогического метода.
Организовать деятельность учащихся по составлению и анализу родословных.
Способствовать развитию познавательного интереса учащихся к предмету.

Электронные приложения к уроку:

Презентация «Анализ родословных».
Электронный тест «Генетика»

Приложение 1. Анализ родословных.
Приложение 2. Схемы родословных.

1.Актуализация знаний учащихся.

Все что известно сейчас о наследственности человека , выявлено наукой в результате применения специальных методов исследования.

Назовите основные методы исследования человека и дайте им краткое определение.

Какой из этих методов самый доступный?

Тема урока: «Анализ родословных».

Когда-то свою генеалогию знали только аристократические семьи. Но сегодня это уже далеко не так.

Презентация «Моя родословная».

Какую информацию может получить генетик, изучая родословную человека?

1) Какова природа признака? (наследственная или ненаследственная)

2) Характер наследования признака (доминантный или рецессивный).

3) Локализация гена (аутосомное наследование или сцепленное с полом).

Цель урока: по анализу родословных научиться определять характер наследования признака.

2. Изучение нового материала

Работа с критериями разных типов аутосомного наследования, используя памятку1.
Задание 1. Прочитайте критерии аутосомно- доминантного и аутосомно- рецессивного типов наследования признаков. Определите, какие критерии вам показались непонятными.

Анализ учителем затруднений школьников.

Задание 2.По родословным , обозначенными буквами А и Б (см. приложение 2) установите характер наследования признака (доминантный или рецессивный), выделенного черным цветом. Определите генотипы родителей и потомства в первом поколении.

Задание 3. Сравните изученные родословные (А,Б) с родословными (В,Г). Какие новые изменения наследования признака вы обнаружили в родословных В и Г? Чем отличается характер наследования признака в этих двух родословных (В,Г) между собой? Для ответа используйте памятку 2.

Задание 4. Используя памятку 2, найдите факты, доказывающие, что на данной схеме родословной отображено доминантное х-сцепленное наследование признака.

Итак, анализ родословных позволяет определить характер наследования признаков.

Но любая информация только тогда чего-либо стоит , если она имеет практическое значение. Какое практическое значение в жизни человека могут иметь результаты анализа родословных?

Генеалогический метод помог ученым установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека: как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос , так и многим наследственным заболеваниям, таким как фенилкетонурия, гемофилия , полидактилия и другие.

Воссоздание родословной станет не только интересным семейным занятием, но и поможет создать ценный медицинский документ, который может пригодиться детям и внукам , если им придется обратиться в медико-генетическую консультацию.

3. Закрепление знаний

Задание. Разберите пример наследования фенилкетонурии и ответьте на вопросы.

1.Как доказать, что фенилкетонурия контролируется рецессивным геном?

2. Как доказать, что фенилкетонурия не сцеплена с полом?

3. Кто из членов семьи является гетерозиготным носителем?

4. Индивидуумы под номерами 10,11,12 могут испытывать волнение по поводу предполагаемого носительства , поскольку их сестра больна фенилкетонурией. Если один из них спросит вас, какова вероятность этого события, что вы ответите? Хорошо подумайте!

Домашнее задание. Составить свою родословную. Провести анализ наследования некоторых признаков(цвет глаз , характер волос, цвет волос и др.)

Аномалии, приводящие к увеличению уровня фенилаланина крови, чаще всего недостаточность фенилаланингидроксилаза (ФАГ) или фенилкетонурия (ФКУ), иллюстрируют почти все принципы биохимической генетики, относящиеся к дефектам ферментов. Все генетические аномалии метаболизма фенилаланина - следствие мутаций со снижением функции в гене, кодирующем ФАГ, или в генах, необходимых для синтеза или восстановления ее кофактора, ВН4.

Классическую фенилкетонурию (ФКУ) по праву считают образцовым представителем врожденных ошибок метаболизма. Это аутосомно-рецессивное заболевание распада фенилаланина, вызванное мутациями в гене, кодирующем ФАГ, фермент, преобразующий фенилаланин в тирозин. Открытие фенилкетонурии (ФКУ) Фелингом в 1934 г. впервые продемонстрировало генетический дефект как причину умственной отсталости.

Из-за неспособности к утилизации фенилаланина пациенты с фенилкетонурией (ФКУ) накапливают эту аминокислоту в жидкостях тела. Гиперфенилаланинемия повреждает формирующуюся в раннем детстве ЦНС и создает помехи функционированию зрелого мозга. Небольшая часть фенилаланина метаболизируется по альтернативным путям, производя повышенные количества фенилпировиноградной кислоты (кетокислота, по которой названа болезнь) и других метаболитов, выделяющихся с мочой.

Любопытно, что хотя ферментный дефект известен уже десятилетия, точный патогенетический механизм, каким образом увеличение фенилаланина повреждает мозг, все еще неизвестен. Важно, что развитие неврологического ущерба, вызванного метаболическим блоком при классической ФКУ, может в основном предупреждаться изменениями диеты, предохраняющими от накопления фенилаланина. Лечение фенилкетонурии (ФКУ) стало образцом для лечения многих метаболических болезней, исходы которых могут улучшаться за счет предотвращения накопления субстрата фермента и его производных.

Скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ)

Широко используется популяционный скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ). Фенилкетонурия (ФКУ) - образец генетических болезней, для которых оправдан массовый неонатальный скрининг; заболевание сравнительно часто встречается в ряде популяций (до 1 на 2900 живых новорожденных). Лечение, начатое в начале жизни, весьма эффективно; без лечения неизбежно развивается тяжелая умственная отсталость. Скрининг-тесты выполняют через несколько дней после рождения.

Капельку крови, полученную при проколе пятки , наносят на бумажный фильтр, высушивают и отправляют в централизованную лабораторию для оценки уровня фенилаланина в крови и соотношения фенилаланин/ тирозин. В прошлом образцы собирали перед выпиской ребенка из роддома. Тенденция к ранней выписке матери и новорожденного после родов изменила эту практику. Тест предпочтительно не делать до возраста 24 ч, поскольку уровень фенилаланина при фенилкетонурии (ФКУ) повышается только после рождения. Положительные результаты теста должны быть быстро подтверждены, поскольку задержка начала лечения более 4 нед после родов не позволяет избежать влияния на интеллектуальное состояние пациентов с фенилкетонурией (ФКУ).

Различные формы фенилкетонурии и гиперфенилаланинемия

Поскольку (ФКУ) связана с выраженной недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (менее 1% по сравнению с контролем), мутантная ФАГ, имеющая остаточную активность, вызывает менее тяжелые фенотипические проявления, так называемую гиперфенилаланинемию и атипичную фенилкетонурию (ФКУ).

Гиперфенилаланинемию , отличную от фенилкетонурии (ФКУ), диагностируют, если концентрация фенилаланина в плазме ниже 1 ммоль/л на фоне нормальной диеты. Эта степень гиперфенилаланинемии только в 10 раз выше нормы и значительно ниже, чем концентрации, обнаруживаемые при классической фенилкетонурии (ФКУ) (>1 ммоль/л). Умеренное увеличение фенилаланина при гиперфенилаланинемии не способно повреждать функции мозга и может даже быть благоприятным, если увеличение небольшое (

Генетическая гетерогенность: аллельная, локусная, гены-модификаторы

Изменения в клиническом фенотипе, наблюдаемые при наследственных болезнях, могут быть следствием одного из трех типов генетических изменений: аллельной гетерогенности, локусной гетерогенности или эффекта гена-модификатора.

Аллельная гетерогенность. Генетическая гетерогенность чаще всего возникает из-за присутствия в локусе многочисленных аллелей, ситуации, названной аллельной гетерогенностью. Во многих примерах видна отчетливая генотипфенотип корреляция между конкретным аллелем и специфическим фенотипом. Наиболее общее объяснение влияния аллельной гетерогенности на клинический фенотип — то, что аллели с большей остаточной функцией часто связаны с легкими формами основного фенотипа, вызываемого болезнью.

Тем не менее в других примерах аллели с наличием некоторой остаточной функции белка определяют только часть набора фенотипов, вызываемых аллелем с утратой функции. Такая ситуация преобладает при определенных вариантах основного гена муковисцидоза (гена CFTR); эти варианты ведут к врожденному отсутствию семявыносящего протока, без других проявлений муковисцидоза.

Второе объяснение для аллельной вариабельности фенотипа в том, что изменения могут отражать специфическую подфункцию белка, наиболее поврежденную мутацией. В этом случае некоторые аллели могут вызывать в высшей степени четкий клинический фенотип.

Ситуация хорошо иллюстрируется гемоглобином Kempsey — аллелем b-глобина, удерживающим гемоглобин в положении высокого сродства к кислороду, вызывая полицитемию, поскольку уменьшение доставки кислорода на периферию неправильно воспринимается гемопоэтической системой как следствие неадекватного синтеза эритроцитов.

Специфические фенотипы, например полицитемия, наблюдаемая при Hb Kempsey, часто настолько отличаются от фенотипов, вызванных аллелями с полной утратой функциональности (например, талассемии, связанной с существенным сокращением синтеза цепей глобина), что с клинической точки зрения совершенно не очевидно, действительно ли болезни вызваны мутациями в одном и том же белке.

Наконец, биохимические и клинические последствия специфической мутации в белке часто непредсказуемы. Например, никто не мог предвидеть, что аллель, наиболее часто связанный с недостатком a1-антитрипсина (аллель Z), может привести к болезни печени, поскольку мутация формирует белок, образующий внутриклеточные агрегаты в гепатоцитах.

Кроме того, хотя и редко, болезнь может быть однозначно связанной только одним или несколькими аллелями, классический пример — серповидноклеточная анемия; это заболевание наблюдают только при наличии, по крайней мере, в одном аллеле b-глобина мутации Glu6Val. Другие аллели могут привести к иным клиническим состояниям, но не к серповидноклеточной анемии.

Локусная гетерогенность

Генетическая гетерогенность также возникает при ассоциации со специфическим клиническим состоянием более одного локуса, ситуации, названной локусной гетерогенностью. Этот феномен можно проиллюстрировать тем, что к гиперфенилаланинемии могут привести мутации в любом из пяти генов.

С тех пор, как обнаружена локусная гетерогенность, проводимое тщательное сравнение фенотипов, связанных с каждым геном, обычно показывает, что фенотип не настолько гомогенен, как считали первоначально.

Гены-модификаторы

Иногда у конкретного пациента даже самая прочная связь генотипа и фенотипа оказывается нарушенной. Такое фенотипическое изменение, в принципе, можно объяснить влиянием факторов окружающей среды или действием других генов, так называемых генов-модификаторов. До настоящего времени найдено несколько генов-модификаторов при моногенных заболеваниях человека. Один из примеров хорошо изученного гена-модификатора — улучшение состояния у гомозигот по b-талассемии, унаследовавших также аллель а-талассемии, выступающей в этом случае как ген-модификатор.

Такие гомозиготы по b-талассемии иногда имеют менее тяжелую b-талассемию; дисбаланс синтеза цепей глобина, происходящий при b-талассемии из-за относительного избытка a-цепей, улучшается за счет снижения синтеза а-цепей, вызванного мутацией а-талассемии. Другой пример — пациенты с муковисцидозом, гомозиготные по наиболее частой мутации, имеющие очень вариабельную патологию легких. Показано, что это, по крайней мере частично, связано с наличием хотя бы одного гена-модификатора.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Организация медико-генетической службы

2. Генетика человека и медицинская генетика: предмет и задачи

Медицинская генетика – это наука о
закономерностях наследования и
изменчивости патологических признаков
человека
С генетической точки зрения все болезни в
зависимости от относительной значимости
наследственных и средовых факторов в их
развитии можно разделить на 3 группы:
наследственные болезни,
болезни с наследственной
предрасположенностью,
ненаследственные болезни

3. Основные задачи медицинской генетики:

защита человека от повреждения
наследственного материала и
развития наследственных болезней
изучение наследственных болезней и
синдромов, разработка методов их
профилактики, диагностики и
лечения
изучение роли наследственности и
среды в развитии ненаследственной
патологии

4. Медицинская генетика является разделом генетики человека и в настоящее время подразделяется на многие отрасли:

иммуногенетика
нейрогенетика
генетика соматических клеток
экологическая генетика
радиационная генетика и др.

Клиническая генетика –
прикладной раздел медицинской
генетики, т.е. применение
достижений последней для решения
клинических проблем у пациентов
или в их семьях

6. Рабочая классификация болезней человека (Nora и др., 1994г.)

1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена
(менделеевские)
2. Синдромы, обусловленные хромосомными
нарушениями
3. Мультифакторные заболевания как результат
взаимодействия генетических и средовых факторов
4. Болезни с нетрадиционным типом наследования
5. Генетические болезни соматических клеток
(новообразования, старение, аутосомные болезни)

7. Методы изучения генетики человека

1. Клинико-генеалогический метод (составление
родословных, предложил в1865 г. Ф.Гальтон).
2. Близнецовый метод (предложил в 1875 г. Ф.Гальтон).
3. Дерматоглифический метод (предложил в 1892 г.
Ф.Гальтон).
4. Популяционно статистический метод (предложили в
1908 г. Г.Харди и В.Вайнберг).
5. Цитогенетический метод (предложили в 1956 г.
Д.Тийо и А.Левин).
6. Биохимический метод.
7. Молекулярно-генетический метод

8. Основные задачи

Установление наследственного характера болезни
Установление типа наследования болезни
Определение круга лиц, нуждающихся в
исследованиях, для выявления гетерозиготного
носительства мутантного гена
Установление гетерогенности наследственных болезней
Использование в медико-генетических консультациях
Установление пенетрантности
Картирование хромосом
Оценка интенсивности проявления генов
Изучение взаимодействия генов

9. Организация медико-генетической службы в России

Организация медикогенетической службы в России
Медико-генетическая служба организована
Приказом Министерства здравоохранения РФ №
316 от 30.12.1993 «О дальнейшем развитии
Медико-генетической службы»
Медико-генетическая служба (МГС)
является специализированным видом
медицинской помощи населению, созданным с
целью проведения мероприятий по выявлению,
профилактике и лечению наследственных и
врожденных заболеваний, по снижению
обусловленной ими детской заболеваемости,
смертности и инвалидности

10. Структура медико-генетической службы Российской Федерации

Министерство здравоохранения и социального развития
Департамент развития медицинской помощи детям
и службы родовспоможения
Отдел специализированной медицинской помощи детям
Консультативно-методический Совет
по медицинской генетике МЗиСР РФ
Республиканские центры
Межрегиональные
медико-генетические
консультации
Медико-генетические центры
Областные,краевые
медико-генетичесике
консультации

11. Взаимодействие МГС и других служб

Органы Управления
Здравоохранением
Специалисты:
Эндокринологи
НИИ, вузы, кафедры
Педиатры
-
МЗиСР
Службы санитарноЭкологического
Контроля
Акушерыгинекологи
МГС РФ
Хирурги
Кардиологи
Средства массовой
информации
Дерматологи

12. Система организации и уровни оказания медико-генетической помощи детям в Российской Федерации

оказания медико-генетической
помощи детям в Российской
Федерации
1-й
уровень - это уровень общей сети лечебнопрофилактических учреждений.
2-й уровень - уровень областных лечебнопрофилактических учреждений
3-й
уровень
- это областные (краевые,
республиканские)
медико-генетические
консультации (МГК)
4-й уровень - федеральный - специализированные
медико-генетические центры (МГЦ)

13. Федеральные центры:

7
Федеральные центры:
центров:
Республиканский центр наследственных болезней у детей
(Московский НИИ педиатрии и детской хирургии)
Научный медико-генетический центр РАМН (Москва)
НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск)
Республиканский центр неонатального скрининга (Москва)
НИ Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН
(Москва)
НПЦ медико-социальной реабилитации больных с врожденной и
наследственной патологией (Московский стоматологический
институт)
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (С.-Петербург)

14. Медико-генетическое консультирование

Это специализированный вид медицинской
помощи населению, наиболее
распространенный вид профилактики
наследственных болезней
Рабочий комитет Американского общества
по генетике человека (1974г.) определил
МГК как «… коммуникативный процесс,
связанный с решением проблем
относительно появления или риска
появления генетических болезней в
семье…».

15. Генетика человека

В 1929 г. советский генетик,
невропатолог С.Н.Давиденко
организовал первую в мире
медико-генетическую
консультацию. Он первым в
мире поставил вопрос о
необходимости составления
каталога генов человека,
сформулировал понятие о
генетической
гетерогенности
наследственных болезней
человека.

16. Основная цель МГК – предупреждение рождения больного ребенка

Цели и задачи медико-генетических
консультаций:
Уточнение диагноза наследственного заболевания.
Определение типа наследования заболевания в семье.
Прогноз потомства в семье.
Объяснение в доступной форме смысла медикогенетического заключения и помощь в принятии
решения по дальнейшему деторождению.
Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей
и населения.

17. Показания для медико-генетического консультирования:

Показания для медикогенетического консультирования:
1. Наличие наследственного заболевания или
подозреваемая наследственная патология в
семье.
2. Рождение ребенка с врожденными пороками
развития.
3. Задержка физического и умственного развития
у ребенка.
4. Выявление патологии в ходе просеивающих
программ.
5. Повторные спонтанные аборты, выкидыши,
мертворождения.
6. Кровнородственные браки.
7. Воздействие известных или возможных
тератогенов в первые три месяца беременности.

18. Выделяют два типа консультирования:

- проспективное консультирование –
наиболее эффективно; вид профилактики
наследственных болезней, когда риск
рождения больного ребенка определяется
еще до наступления беременности или на
ранних сроках;
- ретроспективное консультирование
– в семье родился больной ребенок,
определение прогноза его здоровья и
риска появления этого заболевания у
последующих детей.

19. Этапы МГК:

1 этап
Уточнение диагноза наследственного
заболевания. На данном этапе проводятся
клиническое и генеалогическое
исследование; в случае необходимости
используются дополнительные методы
диагностики (цитогенетическое,
биохимическое, молекулярно-генетическое
исследование).

20. Этапы МГК:

2 этап Определение генетического риска.
Генетический риск – это вероятность появления
определенной наследственной патологии у
обратившегося за консультацией или у его
потомков
Определение его степени осуществляется:
а) путем теоретических расчетов, основанных на
генетических закономерностях, с использованием
методов генетического анализа и вариационной
статистики
б) с помощью эмпирических данных для
мультифакториальных и хромосомных болезней
в) при структурных перестройках эмпирические данные
комбинируются с теоретическими расчетами.

21. Этапы МГК:

3 этап Оценка генетического риска
болезни
(прогноз потомства)
Медико-генетический прогноз включает в себя
три элемента:
определение степени генетического риска
оценку тяжести медицинских и социальных
последствий заболевания
перспективу применения методов пренатальной
диагностики.
Правильное составление медико-генетического
прогноза зависит от: точности диагноза;

22. Генетический риск оценивается по следующим критериям:

- низкий риск, если не достигает 5%
(противопоказаний к деторождению нет)
- средний риск, если равен 6-20% (рекомендации
по планированию семьи зависят от величины
риска и тяжести медицинских и социальных
последствий данного заболевания, а также от
возможности провести пренатальную
диагностику)
- высокий риск, если свыше 20% (не
рекомендуется дальнейшее деторождение в
данной семье без обязательного применения

Лекция 7 рус. Моногенные болезни. Лекция 7 наследственные болезни человека моногенные болезни Генные болезни Генные болезни

Генные болезни
Генные
болезни
это группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.
Общая частота генных болезней в
популяциях людей – 2 - 4%.
В настоящее время описано более 5 тысяч таких наследственных болезней.

Средняя частота наследственных моногенных заболеваний
10:1000 новорожденных
Из них
АД
– 60%, средняя частота 7:1000
АР
– 30%, средняя частота 2,5:1000
Х-сцепленные
, митохондриальные –
10%

Этиология моногенных заболеваний (МЗ)
Этиологическим фактором МЗ являются мутации в одном или
2-х аллелях определенного гена
в смысловых
Мутации участках гена в регуляторных транскрипции уменьшение нарушение синтеза белка трансляции прекращение изменение структуры и свойств белка

Причина большинства МБ –
мутации в транскрибируемых частях гена
Мутации в регуляторных частях гена –
не более 0,1% МБ

Чаще всего точковые мутации: замены, делеции
М 366 V
V 6 Glu
(СКА)
Миссенс – мутации однонуклеотидные замены в кодирующей части гена.
Приводят к замене одной
АК на другую.
На миссенс-мутации –
50% МБ.
При этом длина белка без изменений (СКА)

Нонсенс-мутации –
приводят к замене с образованием стопкодона и трансляция прекращается.
На нонсенс-мутации – 12,2% МБ.
Синтезируется укороченный белок с измененными функциями. Чем ближе к началу транскрипции происходит замена, тем сильнее тяжесть болезни
Q 23X
глутамин

Сплайсинговые мутации

по типу замен

идут на границе экзонов и интронов

не вырезается определенный интрон

нарушается процессинг и-РНК

Делеции – причина 16,5% МБ
Инсерции – 6% МБ
Если число удаленных или вставленных нуклеотидов не кратно трем – рамка считывания генетического кода сдвигается белок не способный к нормальному функционированию.
F508 345 del
A
546del 24 234-235 insT

Нулевые мутации
– с отсутствием белкового продукта гена, располагаются в 5’ области гена
Инверсии
– 45% случаев гемофилии А
Дупликации
– в результате неравного кроссинговера гомологичных хроматид

Динамические мутации
– описаны только у человека.
Это увеличение количества тринуклеотидных повторов в регуляторной или транскрибируемой частях гена.
Растет число заболеваний с динамическими мутациями. Это болезни нервной системы

Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизмы МБ
Одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено разными генетическими дефектами:
мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность)
разные мутации в одном и том же гене
(аллельная гетерогенность)

Локусная гетерогенность
(мутации в нескольких генах)
Пример локусной гетерогенности – наследственная полинейтропатия Дежерина-Сотта (демиелинизация периферических нервов).
Клинические проявления этого заболевания возникают при мутации в одном из четырех генов:
1.
Гене периферического белка миелина – хромосома
17р11.2-12 2.
Гене основного белка миелина – хромосома 1 3.
Гене раннего белка миелина – хромосома 10 4.
Гене периаксина – хромосома 19

Сходство клинических проявлений –
единство патогенетических механизмов.
Все 4 гена экспрессируются в миелиновой оболочке периферических нервов.
Нарушение их функционирования –
идентичные симптомы врожденной полинейропатии.

Аллельная гетерогенность
(разные мутации в одном и том же гене)
Характерна почти для всех МБ. При этом клинические признаки сходные, есть небольшие вариации в тяжести течения болезни.
Иногда же возникают совершенно разные болезни.
Например:
1) спинально-бульбарная мышечная атрофия
Кеннеди
2) синдром тестикулярной феминизации
Причина их – разные мутации в гене андрогенового рецептора, расположенного на Х –
хромосоме.

При атрофии Кеннеди:
поражение двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к мышечной слабости, атрофии мышц плечевого пояса, нарушению глотания, дыхания, гинекомастии и др.
При синдроме тестикулярной феминизации
(синдром Морриса):
у человека с мужским кариотипом (46, ХУ) наружные половые органы развиваются по женскому типу (влагалище заканчивается слепо, матка отсутствует) из-за нечувствительности андрогеновых рецепторов к дигидротестостерону

Клинический полиморфизм
генных болезней
Проявляется в виде широкой вариабельности сроков начала заболевания, выраженности симптоматики, продолжительности одной и той же болезни, а также толерантность к терапии.
Генетические причины клинического полиморфизма могут быть:
1. Характер мутации в конкретном локусе (например, при полной блокаде гена дистрофина- миопатия Дюшенна, при частичной –
более тяжелая миопатия Беккера)
2. Доза генов (гомозиготы болеют тяжелее, чем гетерозиготы)
3 Влияние генотипа в целом (гены-модификаторы)
4. Влияние внешней среды (например, симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином.

Классификация
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
МОНОГЕННЫЕ
ПОЛИГЕННЫЕ
С менделевским
наследованием
С нетрадиционными
типами наследования
АД
АР
Х -
сцепленные
ХД
ХР
У -
сцепленные
Болезни экспансии
тринуклеотидных
повторов
Митохондриальные
Геномного
импринтинга

Аутосомно-доминантный (АД)
тип наследования
►
Болезнь встречается в каждом поколении родословной.
►
Соотношение больных мальчиков и девочек равное.
►
Болезнь у гомозигот протекает тяжелее, чем у гетерозигот.
►
Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.
►
Возможны случаи, когда болезнь носит стертый характер
(неполная пенетрантность гена).

МБ с АД типом наследования
Синдром Марфана
Полидактилия
Ахондроплазия
Хорея Гентингтона
Моторно-сенсорная нейропатия 1 А типа
Болезни ионных каналов (периодический
гиперкалиемический паралич)
Коллагенопатии (несовершенный остеогенез)

Синдром Марфана
Наследственная болезнь соединительной ткани,
вызванная мутацией гена, кодирующего структуру белка фибриллина.
Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
арахнодактилия килевидная грудь
Наследственные болезни

Известные люди с синдромом Марфана
Эхнатон, Паганини
Эхнатон Н. Паганини
Ш. де Голль А. Линкольн
Наследственные болезни

ПОЛИДАКТИЛИЯ

Клинические признаки:
существует два варианта:

тип А, при котором дополнительный палец функционален, и тип В, когда дополнительный палец недоразвит и представляет собой кожный вырост.

Тип наследования: АД

Популяционная частота –
от 1:3000 до 1:650

АХОНДРОПЛАЗИЯ
►
Клинические признаки:
диспропорциональная карликовость (рост 120130 см) за счет укорочения конечностей, большой череп, кисти широкие и короткие, укорочение основания черепа.
►
Тип наследования: АД

Аутосомно-рецессивный тип наследования
►
Больной ребенок рождается у клинически здоровых родителей.
►
Болеют сибсы, т.е. братья и сестры.
►
Оба пола поражаются одинаково.
►
Чаще встречается при кровно-родственных браках.
►
Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

МБ с АР типом наследования
ФКУ
муковисцидоз
альбинизм
проксимальная спинальная амиотрофия
синдромы нарушения половой
дифференцировки по женскому типу
(адреногенитальный синдром)

Фенилкетонурия
Заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы
, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин
В результате резко возрастают уровни фенилаланина в крови и фенилкетона – производного фенилаланина –
в моче
Симптомы проявляются в раннем детстве и включают рвоту, шелушащуюся кожную сыпь, раздражительность и затхлый
(«мышиный») запах тела, обусловленный аномальным составом мочи и пота.
Симптомы со стороны центральной нервной системы -навязчивые движения, поддергивания, судороги.
Самое тяжелое осложнение заболевания –
задержка психического развития
12q 22-24
Частота 1:10 000

Муковисцидоз
(от латинского mucus слизь,viscidus - вязкий) самое распространенное наследственное заболевание, при котором поражаются все органы, которые выделяют секреты (бронхолегочная система, поджелудочная железа, печень, потовые железы, слюнные железы, железы кишечника, половые железы).
В большинстве стран Европы регистрируется с частотой
1:2000 — 1:2500 новорожденных.
►
Тип наследования: АР
Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена.

Альбинизм
-
отсутствие нормальной пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаза, обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы аутосомно-рецессивное наследование.

Болезни с нетрадиционными типами
наследования

Составляют почти 2/3 всех наследственных заболеваний.

Характер их наследования не согласуется с законами Менделя.

Болезни с нетрадиционными типами
наследования
Это 4 группы болезней:

заболевания, наследуемые сцепленно с полом
, при котором мутантный ген находится на Х или У хромосомах

митохондриальные заболевания
,
возникающие в результате мутаций митохондриальных генов

болезни геномного импринтинга

болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов

Х-СЦЕПЛЕННЫЙ ТИП
НАСЛЕДОВАНИЯ
►
Болеют мальчики по линии матери.
►
Родители пробанда здоровы.
►
Больной мужчина не передает заболевание, но все его дочери являются носительницами.
►
В браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей и 50% сыновей больны.

МБ по ХР – типу наследования
Гемофилия
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна-Бекера
Синдром тестикулярной феминизации

ГЕМОФИЛИЯ
Клинические признаки:
►
под- и внутри кожные кровотечения, кровоизлияния в крупные суставы, подкожные и межмышечные гематомы, гематурия, сильное кровотечение при травмах.
Причина: дефицит антигемофильного глобулина.
►
Тип наследования:
Х- рецессивный
►
Популяционная частота –
1 : 2500 (мальчиков)

►
Гемофилия А
(рецессивная мутация в X-хромосоме) вызвана генетическим дефектом, отсутствием в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII
(антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80-85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5-20 %.
►
Гемофилия B
вызвана дефектным фактором крови IX
(рецессивная мутация в X-хромосоме). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.
►
Гемофилия С
вызвана дефектным фактором крови XI
(аутосомная рецессивная мутация), известна в основном у евреев-ашкенази.

ПМДД
Частота:
1 : 3000
новорожденных
мальчиков
ПМДБ
Частота:
1 : 20000
новорожденных
мальчиков
Причина – мутация в гене дистрофина
(Хр21).
Первые признаки ПМДД
– в возрасте 1-5 лет:
- задержка моторного развития
- частые падения, двигательная неловкость, быстрая утомляемость
- изменения походки
- гипертрофия мышц нижних конечностей по восходящему типу: мышц тазового пояса, мышцы плечевого пояса, спины
- инвалидизация
- гибель от сердечной недостаточности

МБ с ХД типом наследования
Встречаются крайне редко и установлены только для нескольких заболеваний.
при анализе родословных трудно отличить от
АД.
Характерна разная тяжесть клинической картины у больных мужского и женского пола:
у гетерозиготных по мутации женщин Х
А
Х
а
–
часто бессимптомное носительство у больных мужчин Х
А
У тяжесть заболевания сильнее, часто такие носители мутации погибают во внутриутробном периоде

Пример
ХД заболевания –
наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1 Х типа
Причина – мутация в гене коннексина.
Продукт гена –
белок коннексин 32 находится в миелиновых оболочках нервов и обеспечивает прохождение импульсов по миелиновой оболочке периферических нервов

Клинические признаки НМСН 1 Х типа:
у мужчин раннее начало и более выраженные симптомы в возрасте от 10 до 20 лет появляются первые признаки: слабость и деформация стопы, изменение походки, угасание сухожильных рефлексов (ахиллова рефлекса и коленного), поражение рук
(тремор пальцев вытянутых рук), нейросенсорная тугоухость.

МБ с У – сцепленным наследованием
(голандрическое)
Встречаются редко.
Это прямая передача признака от отца к сыну. В
У – хромосоме – около 100 генов.
Гены У-хромосомы обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в сперматогенезе и контроле роста тела и зубов.
Мутации этих генов приводят к раку яичек, простаты.
У-сцепленные заболевания возникают вследствие мутации de novо. Мальчики, получившие мутацию от отца стерильны и не могут передать ее потомству.

Доктор Латыпов

Гиперфенилаланинемия - группа аномалий, приводящих к увеличению уровня фенилаланина крови, чаще всего недостаточность фенилаланингидроксилазы или фенилкетонурия, иллюстрирует почти все принципы биохимической генетики, относящиеся к дефектам ферментов.
Все генетические аномалии метаболизма фенилаланина — следствие мутаций со снижением функции в гене, кодирующем фенилаланингидроксилазу (ФАГ) или в генах, необходимых для синтеза или восстановления её кофактора, тетрагидробиоптерина (BH₄).

Фенилкетонурия

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) по праву считается образцовым представителем врожденных ошибок метаболизма. Это аутосомно-рецессивное заболевание распада фенилаланина, вызванное мутациями в гене, кодирующем ФАГ, фермент, преобразующий фенилаланин в тирозин . Открытие ФКУ Фёлингом (Folling) в 1934 году впервые продемонстрировало генетический дефект как причину умственной отсталости. Из-за неспособности к утилизации фенилаланина пациенты с ФКУ накапливают эту аминокислоту в жидкостях тела. Гиперфенилаланинемия повреждает формирующуюся в раннем детстве центральную нервную систему и создает помехи функционированию зрелого мозга. Небольшая часть фенилаланина метаболизируется по альтернативным путям, производя повышенные количества фенилпировиноградной кислоты (кетокислота, по которой названа болезнь) и других метаболитов, выделяющихся с мочой. Забавно, что хотя ферментный дефект известен уже в течение десятилетий, точный патогенетический механизм, каким образом увеличение фенилаланина повреждает мозг, все еще неизвестен. Важно, что развитие неврологического ущерба, вызванного метаболическим блоком при классической ФКУ, может в основном предупреждаться изменениями диеты, предохраняющими от накопления фенилаланина. Лечение ФКУ стало образцом для лечения многих метаболических болезней, исходы при которых могут улучшаться за счет предотвращения накопления субстрата фермента и его производных;

Скрининг новорожденных

Широко используется популяционный скрининг новорожденных на ФКУ. ФКУ — прототип генетических болезней, для которых оправдан массовый неонатальный скрининг; заболевание сравнительно часто встречается в ряде популяций (до 1 на 2 900 живых новорождённых). Лечение, начатое в начале жизни, весьма эффективно; без лечения неизбежно развивается тяжелая умственная отсталость. Скрининг–тесты выполняются через несколько дней после рождения. Капельку крови получают при проколе пятки, наносят на бумажный фильтр, высушивают и отправляют в централизованную лабораторию для оценки уровня фенилаланинав крови и соотношения фенилаланин/тирозин. В прошлом образцы собирались перед выпиской ребёнка из больницы. Тенденция к ранней выписке матери и новорожденного после родов изменила эту практику. Тест предпочтительно не делать до возраста 24 часа, поскольку уровень фенилаланина в ФКУ повышается только после рождения. Положительные результаты теста должны быть быстро подтверждены, поскольку задержка начала лечения более 4 недель после родов не позволяет избежать влияния на интеллектуальное состояние пациентов с ФКУ.

Различные формы фенилкетонурии и гиперфенилаланинемия

Поскольку ФКУ вызвана выраженной недостаточностью активности ФАГ (менее 1% по сравнению с контролем), мутантная ФАГ, имеющая остаточную активность вызывает менее тяжёлые фенотипические проявления, так называемую гиперфенилаланинемию и атипичную ФКУ. Гиперфенилаланинемия диагностируется, если концентрация фенилаланина в плазме ниже 1 ммоль на фоне нормальной диеты. Эта степень гиперфенилаланинемии только в 10 раз выше нормы и значительно ниже, чем концентрации, обнаруживаемые при классической ФКУ (>1 ммоль). Умеренное увеличение фенилаланина при гиперфенилаланинемии не способно повреждать функции мозга и может даже быть благоприятным, если увеличение небольшое (

Гиперфенилаланинемии: аллельная и локусная гетерогенность

Молекулярные дефекты в гене фенилаланингидроксилазы
У пациентов с гиперфенилаланинемией, включая классическую ФКУ, атипичную ФКУ, и доброкачественные гиперфенилаланинемии обнаружена поразительная степень аллельной гетерогенности в локусе ФАГ (более 400 различных мутаций по всему миру). Подавляющее большинство аллелей ФАГ — достаточно редкие мутации, нарушающие ферментные свойства ФАГ и приводящие к гиперфенилаланинемии, хотя также обнаружены и доброкачественные полиморфизмы или менее частые доброкачественные варианты. В популяциях европейского происхождения около двух третей известных мутантных хромосом представлены шестью мутациями. Шесть других мутаций ответственны за чуть более 80% мутаций ФАГ в азиатских популяциях. Остальные патогенные мутации встречаются реже. Чтобы сделать эту информация широко доступной, международным консорциумом была разработана база данных мутаций в гене ФАГ. Во всех популяциях существует выраженная генетическая гетерогенность ФАГ. Благодаря высокой степени аллельной гетерогенности в локусе, большинство пациентов с ФКУ в большинстве популяций — сложные (компаундные) гетерозиготы (то есть, у них присутствуют два разных патогенных аллеля), что полностью соответствует наблюдаемой ферментативной и фенотипической гетерогенности при нарушениях ФАГ. Сначала казалось, что знание генотипа ФАГ надежно предсказывает детали фенотипа, это ожидание оправдалось не полностью, хотя обнаружена определенная корреляция между генотипом ФАГ и биохимическим фенотипом. В общих чертах, мутации, которые полностью подавляют или резко снижают активность ФАГ, вызывают классическую ФКУ, тогда как мутации, приводящие к достаточно большой остаточной активности фермента, связаны с легкими фенотипами. Тем не менее, некоторые мутации ФАГ у гомозиготных пациентов определяют весь спектр фенотипов, от классической ФКУ до доброкачественной гиперфенилаланинемии. Таким образом, теперь ясно, что в формировании фенотипа, наблюдаемого при специфическим генотипе, участвуют другие неопознанные биологические факторы, несомненно, включая гены-модификаторы. Это наблюдение, признанное в настоящее время общей характеристикой множества моногенных болезней, указывает на то, что даже моногенные болезни, подобные ФКУ — генетически не простые заболевания.

Дефекты в метаболизме тетрагидробиоптерина

Первоначально считалось, что все дети с наследственной гиперфенилаланинемией имеют первичную недостаточность ФАГ. Сейчас ясно, что примерно у 1% - 3% этих пациентов ген ФАГ нормален, а их гиперфенилаланинемия — результат генетического дефекта в одном из нескольких других генов, задействованных в синтезе или регенерации кофактора ФАГ, BH4. Ассоциация одного фенотипа, например, гиперфенилаланинемии, с мутациями в разных генах — пример локусной гетерогенности. Как показывают мутации в генах, кодирующих белок ФАГ и метаболизм его кофактора биоптерина, белки, закодированные генами, демонстрирующими локусную гетерогенность, обычно входят в одну цепочку биохимических реакций. Пациенты с недостаточностью BH4 сначала были выявлены из-за того, что, несмотря на успешное подддержание в диете низкого фенилаланина, у них рано развивались глубокие неврологические проблемы. Эти плохие результаты частично объясняются необходимостью кофактора BH4 для активности двух других ферментов, тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Обе этих гидроксилазы критичны для синтеза моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как ДОФА, норэпинефрин, эпинефрин и серотонин. Пациенты с недостаточностью BH4 имеют нарушение или в его биосинтезе из гуанозинтрифосфата, или в регенерации BH4. Подобно классической ФКУ, это нарушение наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Очень важно различать пациентов с дефектами в метаболизме BH4 от больных с мутациями в ФАГ, поскольку их лечение заметно отличается. Во-первых, так как белковая структура ФАГ у больных с нарушениями BH4 нормальная, её активность может восстанавливаться, если этим пациентам давать большие дозы BH4, что приводит к снижению уровня фенилаланина плазмы. Следовательно, степень ограничения фенилаланина в диете пациентов с дефектами в метаболизме BH4 может быть значительно уменьшена, а некоторые пациенты могут перейти на нормальную диету (то есть, без ограничения фенилаланина). Во-вторых, также нужно постараться нормализовать уровень нейротрансмиттеров в мозге этих пациентов, назначая продукты тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы, L-dopa и 5-гидрокситриптофан соответственно. По этим соображениям все новорожденные с гиперфенилаланинемией должны обследоваться для определения аномалий в метаболизме BH4.

Реакция на тетрагидробиоптерин при мутациях в гене ФАГ

У большинства пациентов с мутациями в гене ФАГ, а не в метаболизме BH4, отмечено отчетливое уменьшение уровня фенилаланина крови на фоне перорального приёма больших доз кофактора ФАГ BH4. Лучше отвечают на такое лечение пациенты со значимой остаточной активностью ФАГ (то есть, пациенты с атипичной ФКУ и гиперфенилаланинемией), но также поддается лечению небольшое число пациентов даже с классической ФКУ. В то же время, наличие остаточной активности ФАГ не дает гарантии влияния на уровень фенилаланина плазмы при назначении BH4. Наиболее вероятно, что степень ответной реакции на BH4 зависит от специфических свойств каждого мутантного белка ФАГ, отражающих лежащую в основе мутаций ФАГ аллельную гетерогенность. Показано, что введение в диету BH4 оказывает свой полезный эффект через несколько механизмов, вызванных повышением количества нормального кофактора, входящего в контакт с мутантным. Эти механизмы включают стабилизацию мутантного фермента, защиту фермента от разложения клеткой, увеличение поступления кофактора к ферменту, имеющего низкое сродство с BH4 и другие полезные эффекты в кинетических и каталитических свойствах фермента. Обеспечение повышенного количества кофактора — общая стратегия, применяемая в лечении многих врожденных ошибок метаболизма.

Материнская фенилкетонурия

Обычно успешное лечение ФКУ позволяет больным гомозиготам вести полноценную жизнь и иметь практически нормальные перспективы деторождения. В прошлом диета с низким фенилаланином прекращалась у большинства пациентов с ФКУ в среднем детстве, основываясь на предположении (в настоящее время доказано, что это было неправильным), что функционирование зрелой нервной системы не нарушается при возврате гиперфенилаланинемии. Впоследствии было обнаружено, что почти все потомство женщин с ФКУ, не получавших лечения, аномально; большинство этих детей умственно задержаны, многие имеют микроцефалию, задержку роста и пороки развития, особенно сердца. Как предсказывают принципы менделирующего наследования, все это дети — гетерозиготы. Таким образом, их задержка вызвана не собственной генетической конституцией, а высоко тератогенным эффектом высоких уровней фенилаланина в материнской крови. Соответственно, необходимо, чтобы женщины с ФКУ, планирующие беременность, начинали поддерживать диету с низким содержанием фенилаланина ещё до зачатия.

Читайте также: