Лимфоматоидный гранулематоз. Диагностика лимфоматоидного гранулематоза.

Обновлено: 20.05.2024

Лимфоматоидный гранулематоз (LYG или LG) очень редкий лимфопролиферативное заболевание впервые охарактеризован в 1972 г. [1] Лимфоматоидные средства лимфома -как и гранулематоз обозначает микроскопическую характеристику наличия гранулемы с полиморфными лимфоидными инфильтратами и очаговыми некроз внутри.

LG чаще всего поражает людей среднего возраста, [2] но иногда наблюдается у молодых людей. [3] Установлено, что мужчины поражаются вдвое чаще, чем женщины. [4]

Содержание

Причины

Лимфоматоидный гранулематоз включает злокачественные В-клетки и реактивный, доброкачественный Т-клетки и почти всегда связан с инфицированием злокачественных В-клеток Вирус Эпштейна-Барра; поэтому считается формой Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра. [5] Считается, что заболевание вызывается комбинацией: вирус Эпштейна-Барра инфекции и иммуносупрессия через иммунодепрессанты (с историями болезни метотрексат [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] и азатиоприн [15] [16] ), инфекции, такие как ВИЧ или хронический вирусный гепатит или эндогенный Т-клетка дефекты. [17]

Патофизиология

Начало болезни приводит к распространению злокачественных новообразований, инфицированных ВЭБ. В-клетки и цитотоксический Т-клетка ответ, который, в свою очередь, приводит к инфильтрации органов и дисфункции пораженных органов. Заболевание обычно всегда рецидивирует после успешного лечения из-за неспособности иммунной системы и существующих вирусных препаратов устранить EBV-инфекцию. Если начало заболевания может быть связано с использованием иммунодепрессантов, то отмена этих препаратов может предотвратить рецидив. Обычно поражаются такие органы, как кожа, легкие, центральная нервная система, в то время как печень и почки поражаются в меньшей степени. Легочные осложнения обычно приводят к смерти, однако поражение ЦНС, которым страдает до одной трети пациентов, может быть очень серьезным с изменениями психического статуса. атаксия, гемипарез, припадки, бессознательное состояние и смерть, как правило, следуют в таком порядке. [17]

Было замечено, что болезнь трансформируется в диффузная В-клеточная лимфома большого размера [18] и в то время как LG классифицируется I-III на основании количества крупных EBV-положительных B-клеток, степень II и III может рассматриваться как вариант диффузной большой B-клеточной лимфомы с высоким содержанием Т-клеток. [4] [19]

Лечение зависит от степени тяжести (I-III), но обычно включает кортизон, ритуксимаб и химиотерапия (этопозид, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин ). Метотрексат было замечено, чтобы побудить LG. [6] [7] Интерферон альфа был использован Национальным институтом рака США с разными результатами. [20] В былые времена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток был выполнен на LG-пациентах с относительно хорошим успехом; исследование 2013 года, выявившее 10 случаев, показало, что 8 пациентов выжили после лечения и избавились от болезни несколько лет спустя. Двое из здоровых пациентов позже умерли, один от самоубийства и один от болезнь трансплантат против хозяина после второй трансплантации через 4 года. Остальные два пациента умерли от сепсиса после трансплантации. [21]

Прогноз

Текущая смертность через 5 лет составляет более 60%. Однако из-за того, что трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проводится только в последние годы, это число потенциально может быть уменьшено в будущем. У людей с поражением ЦНС лечение интерфероном альфа в США Национальный институт рака привела к полной ремиссии у 90% пациентов. [20]

Лимфоматоидный гранулематоз. Диагностика лимфоматоидного гранулематоза.

В классификацию ВОЗ лимфоматоидный гранулематоз включен как пролиферативное заболевание из зрелых В-клеток с неопределенным злокачественным потенциалом. Это заболевание встречается нечасто и почти всегда сопровождается поражением легких; часто поражаются другие экстранодальные области (кожа, мозг, почки, печень). Поражение же лимфатических узлов выявляются редко.

Инфильтрат состоит из малых Т-клеток и различных количеств EBV-позитивных В-клеток, иногда полиморфных Часто встречается ангиоцентрический и ангиодеструктивный вариант роста, что может сопровождаться появлением очагов инфаркта. Повреждение сосудов может быть также индуцировано выделением EBV-опосредованных хемокинов.
Лимфоматоидный гранулематоз по степени дифференцировки (Grade) классифицируется следующим образом:

Grade I: при большом увеличении в одном поле зрения менее 5 EBV-позитивных крупных В-клеток; некроз определяется редко. Grade II: при большом увеличении в одном поле зрения 5—20 EBV-позитивных крупных В-клеток; некроз определяется более часто. Grade III: большие количества EBV-позитивных крупных В-клеток, формирующие в некоторых областях сливающиеся пласты; различные количества Т-клеток; частый некроз.

При Grade II и Grade III В-клетки обычно клональные.) Этот подтип следует рассматривать как вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Обычно у больных лнмфоматоидным гранулематозом определяется врожденный или приобретенный иммунодефицит. При отсу1ствии же специфических проявлений иммунодефицита у больных (обычно определяются признаки нарушения функции иммуномодуляторов течение заболевания может варьировать.

Лимфоматоидный гранулематоз отличается от полиморфных посттрансплантационных лимфопролиферативных нарушений своими клиническими (преимущественно легочными) проявлениями. Гистологически при полиморфных посттрансплантационных лимфопролиферативных нарушениях определяются В-клетки — от плазмоцитов до иммунобластов, в то время как при лимфоматоидном гранулематозе доминируют малые Т-клстки.

При Т-клеточной/богатой гистиоцитами В-клеточной лимфоме В-клетки могут проявлять EBV-позитивность. Однако обычно эта лимфома сопровождается поражением узлов с отсутствием ангиоинвазивных и ангиодеструктивных признаков лимфоматоидного гранулематоза.

Лимфопролиферативиые заболевания, связанные с первичными иммунодефицитными состояниями, встречаются редко и лежат в основе различных патологических изменений Преимущественно болеют дети, хотя разнообразные иммунодефицитные состояния часто встречаются у взрослых. Первичные иммунные нарушения связаны с полиморфными, поликлональными лимфопролиферативными состояниями, включая лимфоматозный гранулематоз, лейкоз и лимфомы.

Показано, что в большинстве случаев в основе патогенеза лифопролиферативных заболеваний этой группы лежит нарушение Т-клеточного иммунитета по отношению к вирусу Эпштейна-Барр, что приводит к пролиферации В-клеток и, в конечном счете, к формированию опухоли. В большинстве случаев опухоли развиваются вне узлов.

Летальный инфекционный мононуклеоз наблюдается у больных со сцепленным с Х-хромосомой лимфопролиферативным состоянием (синдром Дункана) и тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SC1D). EBV-инфекция связана с неудержимым делением EBV-позитивных плазмоцитоидных и иммунобластных клеток в узлах и экстранодально. Смерть может наступить вследствие развития геморрагического синдрома, панцитопении и инфекционных осложнений.

В-крупноклеточная диффузная лимфома и лимфома Беркитта среди всех лимфом встречаются наиболее часто, осложняя первичные иммунодефицитпые заболевания.

Т-клеточный лейкоз/лимфома встречается при атаксической телеажиэктазии (механизм восстановления аномальной ДНК) чаще, чем В-клеточная лимфома.

Лимфома Ходжкина — описаны лишь редкие случаи у больных с первичным иммунодефицитом.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Другие типы диффузных неходжкинских лимфом

Лимфоматоидный гранулематоз является редким вирус Эпштейна-Барр - ассоциированным системным ангиодеструктивным лимфопролиферативным заболеванием. Он характеризуется поражением легких, но также может включать в себя некоторые внелегочные поражения (кожа, ЦНС, почки, очень редко лимфатические узлы и селезенка).

Лимфоматоидный гранулематоз был впервые описан в качестве отдельного заболевания в 1972 г.

Эпидемиология

Лимфоматоидный гранулематоз является редким заболеванием. Соотношение мужчины : женщины - 2 : 1. Лимфоматоидный гранулематоз чаще всего встречается в возрасте 40-60 лет.

Кроме ассоциации с оппортунистической инфекцией и вирусом Эпштейн-Бар, этиология лимфоматоидного гранулематоза неизвестна.

Патогенез лимфоматоидного гранулематоза неизвестен. Однако недавние исследования предоставили убедительные доказательства, что лимфоматоидного гранулематоз является отличительным типом злокачественной лимфомы, связанной с иммуносупрессией.

Симптомы зависят от места вовлечения лимфоматоидного гранулематоза, но в основном включают кашель, одышку или боль в груди (при поражение легких) и конституциональные симптомы, такие как потеря веса и лихорадка.

Диагноз основан на гистологической триаде, включающей следующее:

1. Узловой полиморфный лимфоидной инфильтрат, состоящий из малых лимфоцитов, плазматических клеток и переменного количества крупных атипичных мононуклеаров

2. Ангиит из-за трансмуральной инфильтрации артерий и вен лимфоцитами (процесс, отличный от васкулита, в котором острые и хронические воспалительные клетки обнаруживаются с расположением в некротическом стенке сосуда)

3. Гранулематоз (центральный некроз в лимфоидных узелках).

Характерных лабораторных отклонений не существуют при лимфоматоидном гранулематозе.

Дифференциальную диагностику проводят с неходжкинской лимфомой и саркоидозом.

У больных с доброкачественным течением лечение не требуется.

При симптоматическом или прогрессирующем течении, в целом, терапия включает в себя преднизолон с противоопухолевыми препаратами (например, циклофосфамид).

Локализованный процесс может реагировать на лучевую терапию.

Другие варианты лечения включают ганцикловир, интерферон альфа-2, или, в зависимости от гистологического класса, комбинированную химиотерапию.

Средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 14 месяцев. Более 60% пациентов умирают в течение 5 лет.

Причиной смерти, как правило, является масштабное разрушение легочной паренхимы, что приводит к дыхательной недостаточности, сепсису, и, иногда, к массивному кровохарканью.

Плохие прогностические показатели включают возраст моложе 30 лет, неврологические нарушения или поражение печени, лейкопению или панцитопению.

Первичная эффузионная лимфома

Определение и общие сведения

Первичная эффузионная лимфома - это крупноклеточная В-клеточная лимфома, локализующаяся в полостях тела и характеризующаяся лимфоматозными выпотами в плевральную, перитонеальную и перикардиальную полости и всегда ассоциирована с вирусом герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8).

Распространенность первичной эффузионной лимфомы неизвестна, считается, что она составляет не менее 1% среди всех не СПИД-ассоциированных лимфом и приблизительно 3% среди СПИД-ассоциированных лимфом.

Этиология и патогенез

Точная этиология первичной эффузионной лимфомы неизвестна. Первичная эффузионная лимфома всегда ассоциирована с ВГЧ-8, который также известен, как герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши и наиболее часто обнаруживается у иммунодефицитных пациентов, особенно, на развернутой клинической стадии СПИД. Инфицированность вирусом Эпштейн-Барр также часто обнаруживается у большинства больных первичной эффузионной лимфомой. Полагают, что генные продукты этих вирусных геномов ингибируют клеточный апоптоз и способствуют неконтролируемому делению клеток с последующей неопластической трансформацией.

Клинические проявления

Первичная эффузионная лимфома наиболее часто обнаруживается у молодых мужчин, положительных на ВИЧ или имеющих доклиническую стадию СПИДа. Описаны очень редкие не ВИЧ-ассоциированные случаи, но почти все пациенты были пожилого возраста или имели не ВИЧ-ассоциированный иммунодефицит. Перитонеальные, плевральные и перикардиальные лимфоматозные выпоты наблюдались у большинства пациентов без экстранодального распространения лимфомы.

Симптоматика первичной эффузионной лимфомы зависит от полости, в которой локализуется лимфома и определяется клиникой выпота. Плевральные и перикардиальные лимфомы сопровождаются одышкой, в то время как перитонеальная лимфома проявляется увеличением живота. Первичная эффузионная лимфома обычно крайне агрессивна, диссеминация лимфомы в различные локализации, оппортунистические инфекции и ВИЧ-ассоциированные осложнения зачастую фатальны. В редких, ВИЧ-негативных случаях исход болезни может быть благоприятнее.

Диагностика

Цитологический анализ выпота и проточная цитометрия определяют наличие крупноклеточных клональных неопластических клеток, имеющих иммунобластый, анапластический или плазмабластный внешний вид, с заметными ядрышками, с круглыми или неровными ядрами и иногда с вакуолизированной цитоплазмой. Постановка диагноза первичной эффузионной лимфомы требует присутствия ВГЧ-8. Тест на ассоциированный с латентностью ядерный антиген-1 (LANA-1) определяет любой признак присутствия ВГЧ-8 в тканевом образце. Полный анализ крови и позитрон-эмиссионную томографию/компьютерную томографию также следует выполнять для определения распространения лимфомы.

Дифференциальный диагноз

Первичная эффузионная лимфома обычно проявляет рефрактерность к общепринятой химиотерапии и принципы ее лечения пока не определены. Высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) следует проводить одновременно с химиотерапией у всех ВИЧ-позитивных больных первичной эффузионной лимфомой. Химиотерапевтический режим: циклофосфамид-доксорубицин-винкристин и преднизолон (CHOP) используется наиболее часто. Разработка таргетной терапии для первичной эффузионной лимфомы продолжается.

Прогноз при первичной эффузионной лимфоме крайне неблагоприятен со средней продолжительностью жизни 3-4 месяца после постановки диагноза. Редко встречающиеся ВИЧ-негативные больные с первичной эффузионной лимфомой могут достичь продолжительной выживаемости после химиотерапии.

Лимфоматоидный гранулематоз. Диагностика лимфоматоидного гранулематоза.

Лимфоматоидный папулез может возникать во всех возрастных категориях, средний возраст дебюта заболевания 35-45 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1, 5:1.Частота 1, 2- 1, 9:1 000 000 населения в возрасте от 8 до 60 лет.

Этиология и патогенез остаются невыясненными. Полагают, что папулез является проявлением иммунной реакции на неизвестные антигены с относительно небольшой иммуногенностью. В литературе приводятся ультраструктурные и клинические доказательства в пользу вирусной этиологии. Однако убедительные данные об этом пока отсутствуют, в т.ч. не подтвердилась роль онкогенного герпесвируса HHV-8 и Т-лимфотропных HHV-6 и HHV-7. В азиатских странах заболевание часто связано с инфекцией вирусом Эпштейна—Барр.

Ранее некоторые авторы рассматривали лимфоматоидный папулез (ЛП) как особую форму острого вариолиформного парапсориаза Мухи— Габерманна, обосновывая эту точку зрения сходством начальных проявлений заболеваний. В настоящее время часть исследователей относит лимфоматоидный папулез к группе псевдолимфом кожи, аргументируя это его доброкачественным течением и «злокачественной» морфологией, обнаруживаемой при гистологическом исследовании. Другая, большая часть ученых предпочитает расценивать лимфоматоидный папулез как часть спектра CD30+ лимфопролиферативных нарушений. В подтверждение последней точки зрения приводится динамика клиники (последовательное и постепенное распространение и увеличение размера элементов сыпи, исчезновение тенденции к спонтанному разрешению, вовлечение в процесс лимфоузлов и внутренних органов), морфологический динамизм (вначале признаки нарушения дифференцировки лимфоидных клеток, позднее — пролиферация лимфоидных клеток типа пролимфоцитов и лимфобластов, а затем и атипических клеток), рефрактерность к терапии

Характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов. Количество высыпаний может варьировать от единичных до нескольких десятков (иногда сотен), характерен эволюционный полиморфизм элементов. Наиболее частая локализация - кожа туловища и проксимальных отделов конечностей. Описаны случаи появления высыпаний на ладонях и подошвах, лице, волосистой части головы и в аногенитальной области.

Клиническая картина обычно представлена быстрорастущими бессимптомными папулами красного или синюшно-красного цвета до 2 см в диаметре, которые существуют от трех недель до нескольких месяцев, затем разрешаются бесследно или изъязвляются, оставляя после себя гиперпигментные пятна или атрофические рубчики.

В большинстве случаев лимфоматоидный папулез характеризуется хроническим доброкачественным течением без влияния на выживаемость, однако пациенты имеют высокий риск развития вторичных кожных или нодальных лимфопролиферативных заболеваний, включая грибовидный микоз , кожную илинодальную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому Ходжкина. Эти лимфоматоидный папулез - ассоциированные лимфомы развиваются в 10-25% случаев у пациентов и могут предшествовать, возникать одновременно или после начала заболевания, что необходимо учитывать в процессе установления диагноза.Описаны случаи сочетания заболевания с макроглобулинемией Вальденстрема, вторичным амилоидозом кожи

На настоящий момент остается неразрешенным вопрос, могут ли при лимфоматоидном папулезе поражаться лимфатические узлы и висцеральные органы. Возникновение CD30+ лимфопролиферативного процесса в лимфатических узлахи висцеральных органах рекомендовано расценивать как ассоциированную с лимфоматоидным папулезом вторичную анапластическую крупноклеточную лимфому.

Диагноз устанавливается на основании комплексной оценки характерной клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи.

Клиническое обследование пациента имеет большое значение в диагностике, так как дает возможность не только заподозрить заболевание, но и определить оптимальный элемент кожной сыпи для получения биоптата кожи.

Клинические критерии:

рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов (под самопроизвольным разрешением понимается спонтанная регрессия каждогоиндивидуального элемента в течение недель или месяцев, независимо отпоявления новых высыпаний);
в случае одновременного развития лимфоматоидного папулеза и грибовидного микоза клиническая картина будет сопровождаться появлением пятен, бляшек и узлов (в зависимостиот стадии грибовидного микоза).

Для гистологического исследования рекомендовано выполнять полное удаление наиболее выраженного узелкового элемента или инцизионную биопсию узла .

Гистологические признаки вариабельны и зависят от стадии развития элемента.

Выделяют 4 гистологических подтипа. Необходимо учитывать, что разные подтипы могут наблюдаться у одного и того же пациента одновременно в разных высыпаниях:

Тип А (наиболее часто встречающийся): дермальный очаговый «клинообразный» инфильтрат, состоящий из отдельных или сгруппированных Cd30+ опухолевых клеток с примесью многочисленных малых лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов;
Тип В: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD30+ или CD30- лимфоидных клеток малых и средних размеров с це-ребриформными ядрами (гистологическая картина напоминает грибовидный микоз);
Тип С: сливающиеся поля CD30+ крупных атипичных лимфоидных клеток, примесь воспалительного инфильтрата незначительна;
Тип D: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD8+ и CD30+ лимфоидных клеток малых и средних размеров (гистологическая картина напоминает первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую Т-клеточную лимфому).

Иммуногистохимические критерии:

в большинстве случаев CD30+ опухолевые клетки экспрессируют CD4, реже может наблюдаться CD8+ или CD56+ фенотипы;
Т-клеточно-ассоциированные антигены (CD45RO) экспрессируютсяс вариабельной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5).

Стадирование проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для лимфом кожи, отличных от грибовидного микоза/синдрома Сезари (ISCL-EORTC staging system for cutaneous lymphomas other than MF/SS).

Т₁ Одиночный элемент кожной сыпи:
Т_1а - кожный элемент < 5 см в диаметре
Т_1b - кожный элемент > 5 см в диаметре
Т₂ Очаговое поражение кожи: множественные высыпания, ограниченные 1 зоной или двумя рядом расположенными зонами*
Т_2а - все высыпания располагаются в зоне < 15 см в диаметре
Т_2b - все высыпания располагаются в зоне > 15 см и < 30 см в диаметре
T_2c - все высыпания располагаются в зоне > 30 см в диаметре
Т₃ Генерализованное поражение кожи:
T_3a - множественные высыпания, занимающие не рядом расположенные зоны
Т_3b- множественные высыпания, занимающие > 3 зоны

N₀ Нет увеличения периферических и центральных лимфатических узлов, их биопсия не требуется
N₁ Поражение 1 группы периферических лимфатических узлов, дренирующих область настоящих или предшествующих кожных высыпаний
N₂ Поражение 2 или более групп периферических лимфатических узлов или поражение любых периферических лимфатических узлов, не дренирующихобласть настоящих или предшествующих кожных высыпаний
N₃ Поражение центральных лимфатических узлов

M₀ Нет вовлечения внутренних органов
M₁ Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением)

План обследования пациентов включает:

1. Сбор анамнеза:

рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов;
предшествующие или сопутствующие лимфопролиферативные заболевания (болезнь Ходжкина, нодальная анапластическая крупноклеточнаялимфома, ГМ);
В-симптомы (повышение температуры > 38°, проливные ночные поты, потеря веса более 10% за последние 6 месяцев).

2. Физикальный осмотр:

количество и размер высыпаний (наличие пятен и бляшек указывает на возможную ассоциацию с грибовидным микозом);
идентификацию пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии.

3. Лабораторные исследования:клинический и биохимический анализы крови.

4. Радиологическое обследование: рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полостии малого таза или компьютерную томографию (для пациентов с отсутствием увеличенных л/у, гепатоспленомегалии и В-симптомов);

5. Биопсию кожи: гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, ALK-1, EMA, CLA, CD56, TIA-1, granzim B, perforin).

6. Биопсию лимфатических узлов: при увеличении > 1, 5 см в диаметреи/или с плотной неравномерной консистенцией 1 .

1 Выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией. Привыявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передаетсядля дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам.

Лимфоматоидный папулез необходимо дифференцировать с папуло-некротическим васкулитом, острым и вариолиформным питириазом (болезнью Мухи - Габерма-на), узловатым пруриго, аллергическим поверхностным васкулитом, лимфомой Ходжкина, атипичным регрессирующим гистиоцитозом, гистиоцитозом X, лимфоматоидным гранулематозом.

Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания количество контролируемых клинических исследований невелико, поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности C, D. Проведенные исследования эффективности разных видов лечения оказали, что на настоящий момент не существует терапии, способнойизменить течение заболевания или предотвратить возникновение ЛиП-ассоциированных вторичных лимфом, поэтому тактика воздержания от активных терапевтических воздействий является предпочтительной.

Учитывая прекрасный прогноз и высокую частоту рецидивов, практически после любого вида терапии большинству пациентов предлагается тактика «наблюдай и жди».

Схемы лечения

Для лечения пациентов с многочисленными и диссеминированными высыпаниями с наилучшими результатами применяются ПУВА-терапия и лечение низкими дозами метотрексата(5-30 мг в неделю с 1-4-недельными перерывами) . Оба вида терапии вызывают снижение количества и быстрое разрешение высыпаний у большинства пациентов, но полная ремиссия достигается редко, после прекращения лечения (или снижения дозы) быстро возникают рецидивы.Из-за склонности к рецидивированию может потребоваться поддерживающая терапия для контроля течения заболевания. При этом необходимо учитывать, что длительное применение ПУВА-терапии может привестик повышенному риску возникновения рака кожи, метотрексата - к развитию фиброза печени.

У пациентов с узелковыми высыпаниями > 2 см в диаметре, не разрешающимися в течение нескольких месяцев, может выполняться хирургическое удаление элементов или локальная лучевая терапия как альтернативный подход вместо тактики «наблюдай и жди».

Длительное персистирование узелковых высыпаний > 2 см в диаметре при отсутствии их самостоятельного разрешения требует проведения повторной биопсии кожи для исключения вторичной анапластической крупноклеточной лимфомы .

Критерии эффективности лечения

ISCL, EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение

Полная ремиссия: 100% разрешения высыпаний.
Частичная ремиссия : 50-99% разрешения высыпаний от исходного
уровня, отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2 см в диаметре.
Стабилизация заболевания: от менее 50% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня, отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2 см в диаметре.
Утрата ответа: увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% исходного уровня у больных с достигнутой полной или частичной ремиссии.
Прогрессирование заболевания: появление новых более крупных и персистирующих узелковых высыпаний > 2 см в диаметре или внекожное распространение заболевания.
Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

Полная ремиссия: все лимфатические узлы
Частичная ремиссия: кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера х максимальный поперечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов > 1, 5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси.
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов, или новый лимфатический узел > 1, 5 см в диаметрепо длинной оси или > 1 см по короткой оси, или отсутствие ответа: увеличение СПР > 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
Рецидив: появление новых гистологически доказанных лимфатических узлов > 1, 5 см в наибольшем диаметре у пациентов в полной ремиссии.

ПР: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии.
ЧР: 50% и более регрессии очагов печени, селезенки или других изначально пораженных органов при возможности измерить объем поражения (СПР), отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов.
Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной, частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере, или поражение нового органа, или отсутствие ответа: увеличение СПР болеечем на 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов в полную ремиссию.

Пациенты должны быть под наблюдением в течение всей жизни из-за риска развития у них вторичных лимфопролиферативных заболеваний (4-25% случаев) даже через несколько десятилетий после начала заболевания при отсутствии кожных высыпаний. Рекомендованы ежегодные осмотры с проведением рентгенографии грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и малого таза.

Журнал «Здоровье ребенка» 1 (52) 2014

Лимфоматоидный гранулематоз легких и средостения у ребенка двух лет

Авторы: Веселый С.В., Журило И.П., Литовка В.К., Латышов К.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Областная детская клиническая больница, г. Донецк

Версия для печати

Лимфоматоидный гранулематоз у детей встречается редко и почти всегда сопровождается поражением легких, часто поражаются другие экстрагонадные области. Верифицировать диагноз удается после пункционной биопсии или оперативного вмешательства. Нами наблюдалась пациентка К., 2 лет 3 месяцев, которая поступила в клинику с подозрением на новообразование грудной полости справа. Ребенок страдает первичным комбинированным иммунодефицитом. С ноября 2012 года девочка наблюдается и лечится у невролога по поводу прогрессирующего энцефалита с явлениями тетрапареза. В связи с лихорадкой, кашлем и затрудненным глотанием 10.07.13 г. была произведена рентгенография органов грудной полости, на которой выявлено новообразование грудной полости справа. Пункционную биопсию для верификации диагноза провести не удалось. Установлен клинический диагноз: воспалительная псевдоопухоль грудной полости (средостения и легкого) справа. Мезенхимома? Лимфома?
24.07.13 г. произведена операция: торакотомия справа, удаление опухоли верхней доли правого легкого. Получены результаты иммуногистохимического исследования: лимфоматоидный гранулематоз, Grade II. Послеоперационный период протекал гладко. Швы сняты, рана зажила первичным натяжением. 10.08.13 г. ребенок выписан домой. Планируется дальнейшее лечение в городе Минске (Беларусь).

Лімфоматоїдний гранулематоз у дітей зустрічається рідко та майже завжди супроводжується ураженням легенів, часто уражаються інші екстрагонадні ділянки. Верифікувати діагноз вдається після пункційної біопсії або оперативного втручання. Нами спостерігалася пацієнтка К., 2 років 3 місяців, яка надійшла до клініки з підозрою на новоутворення грудної порожнини праворуч. Дитина страждає від первинного комбінованого імунодефіциту. З листопада 2012 року дівчинка спостерігається та лікується у невролога з приводу прогресуючого енцефаліту з явищами тетрапарезу. У зв’язку з лихоманкою, кашлем й утрудненим ковтанням 10.07.13 р. була зроблена рентгенографія органів грудної порожнини, на якій виявлене новоутворення грудної порожнини праворуч. Пункційну біопсію для верифікації діагнозу провести не вдалося. Установлено клінічний діагноз: запальна псевдопухлина грудної порожнини (середостіння та легені) праворуч. Мезенхімома? Лімфома?
24.07.13 р. зроблена операція: торакотомія праворуч, видалення пухлини верхньої частки правої легені. Отримано результати імуногістохімічного дослідження: лімфоматоїдний гранулематоз, Grade II. Післяопераційний період протікав гладко. Шви зняті, рана зажила первинним натягом. 10.08.13 року дитина виписана з клініки. Планується подальше лікування в м. Мінську (Білорусь).

Lymphomatoid granulomatosis in children is rare. The lungs are affected almost always, other extragonadal area are being affected frequently. Verification of the diagnosis is possible after puncture biopsy or surgery. Patient K., 2 years and 3 months old, was observed by us. This patient was admitted to hospital with a suspected tumor of the chest cavity from the right. Child suffers from primary combined immunodeficiency. Since November 2012 this girl is observed and is treated by a neurologist for progressive encephalitis with tetraparesis phenomena. Due to fever, cough and difficul swallowing, radiography of the chest was made 10.07.13. Neoplasm of the right chest cavity was detected on radiogram. The puncture biopsy to verify the diagnosis failed to do. Clinical diagnosis is an inflammatory pseudotumor of the chest cavity (mediastinum and lung) on the right. Mesenchymoma? Lymphoma?
24.07.13 the operation was performed: right thoracotomy, removal of the tumor of the upper lobe of right lung. Immunohistochemical examination results were received: lymphomatoid granulomatosis, grade II. The postoperative period was uneventful. Sutures are removed, the wound healed by primary intention. 10.08.13 the child was discharged home. Further treatment in Minsk (Belarus) is planned.

лимфоматоидный гранулематоз, легкие, дети.

лімфоматоїдний гранулематоз, легені, діти.

lymphomatoid granulomatosis, lungs, children.

Статья опубликована на с. 145-148

Введение

В классификацию Всемирной организации здравоохранения лимфоматоидный гранулематоз включен как пролиферативное заболевание из зрелых В-клеток с неопределенным злокачественным потенциалом. Это заболевание встречается достаточно редко и почти всегда сопровождается поражением легких, часто поражаются другие экстрагонадные области (кожа, мозг, почки, печень). Поражение лимфатических узлов выявляется редко [2].

Инфильтрат состоит из малых Т-клеток и различных количеств EBV-позитивных В-клеток, иногда полиморфных. Часто встречается ангиоцентрический и ангиодеструктивный вариант роста, что может сопровождаться появлением очагов инфаркта. Лимфоматоидный гранулематоз по степени дифференцировки (Grade) классифицируется следующим образом: Grade I — при большом увеличении в одном поле зрения менее 5 EBV-позитивных крупных В-клеток, некроз определяется редко. Grade II — при большом увеличении в одном поле зрения 5–20 EBV-позитивных крупных В-клеток, некроз определяется более часто. Grade III — большое количество EBV-позитивных крупных В-клеток, формирующих в некоторых областях сливающиеся пласты; различные количества Т-клеток, частый некроз.

При Grade II и Grade III В-клетки обычно клональные. Этот подтип следует рассматривать как вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Обычно у больных лимфоматоидным гранулематозом определяется врожденный или приобретенный иммунодефицит. В большинстве случаев в основе патогенеза лимфопролиферативных заболеваний (лимфогранулематоз, лейкоз, лимфомы) лежит нарушение Т-клеточного иммунитета по отношению к вирусу Эпштейна — Барр, что приводит к пролиферации В-клеток и в конечном счете — к формированию опухоли.

Лимфоматоидный гранулематоз проявляется кашлем с выделением слизистой мокроты, цианозом, одышкой, болью в груди, исхуданием. Больные обычно безуспешно лечатся по поводу предполагаемой пневмонии у педиатров или терапевтов [2, 3]. Рентгенологически чаще выявляют симметричное двустороннее заболевание в заднебазальных отделах легких. Физикально определяются хрипы в нижних отделах легочных полей [1–3].

До операции достоверно поставить диагноз лимфоматоидного гранулематоза затруднительно. Верифицировать диагноз удается после пункционной биопсии или оперативного вмешательства [1].

В подтверждение сказанного приводим наше наблюдение. За последние тридцать лет в клинике детской хирургии им. проф. Н.Л. Куща находился на лечении только один ребенок с лимфоматоидным гранулематозом.

Пациентка К., 2 лет 3 месяцев (история болезни № 7050), была переведена в первое хирургическое отделение 15.07.13 г. с подозрением на новообразование грудной полости справа. Из анамнеза известно, что ребенок страдает первичным комбинированным иммунодефицитом. С годовалого возраста явления рецидивирующего язвенно-некротического стоматита, кандидоза слизистой полости рта. С ноября 2012 года наблюдается и лечится у невролога по поводу прогрессирующего заболевания центральной нервной системы (энцефалита) с явлениями тетрапареза, более выраженного справа. В связи с лихорадкой, кашлем и затрудненным глотанием 10.07.13 г. произведена рентгенография органов грудной полости, на которой выявлено новообразование грудной полости справа (рис. 1). Больная 12.07.13 г. была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии, а затем переведена в хирургическое отделение.

Общее состояние ребенка тяжелое. Кожные покровы чистые, бледные. Периодически лихорадит до 38,5 °С, голову удерживает плохо, не сидит. Парез лицевого нерва справа. Тетрапарез, более выражен справа. В легких жесткое дыхание, справа несколько ослабленное. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Живот не вздут, симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень выступает на 1,5 см от края реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Диурез в норме, имеется склонность к запорам. Ректально тонус сфинктера несколько снижен. Ультразвуковое исследование (УЗИ) от 12.07.13 г.: патологических изменений со стороны печени, селезенки, поджелудочной железы, почек не выявлено. УЗИ грудной полости от 10.07.13 г.: в подключичной области справа, ниже подключичной вены, имеется кистозное образование неправильной округлой формы, размерами 36 x 43 мм. Спиральная компьютерная томография (12.07.13 г.): в верхнем средостении справа, распространяясь парамедиастинально (от уровня Th₂-Th₅), визуализируется структура овальной формы, однородная, с четкими контурами, размером 2,8 x 3,2 x 3 см (рис. 2). В верхней доле легкого очаг уплотнения 0,6 x 0,5 см. В прикорневой зоне, прилегая к сосудам, визуализируется структура мягкотканной плотности с четкими контурами, размером 1,3 x 1,2 см. Выводы: воспалительный процесс, возможно, неопластический.

Девочка была осмотрена в областном туберкулезном диспансере — данных в пользу туберкулезного процесса нет. Биохимический анализ крови (билирубин, трансаминазы, глюкоза, мочевина, креатинин, протромбин, калий, натрий, хлор) в пределах нормы. В общем анализе крови: Нb — 107 г/л, Эр. — 3,7 • 10 12 /л, ЦП — 0,87; Л. — 7,6 • 10 9 /л, СОЭ — 30 мм/ч, э — 1, п — 2, с — 58, л — 29, м — 10, тромбоциты — 296 • 10 9 /л (80 : 1000), ретикулоциты — 0,0004 Г/л. Свертываемость крови по Сухареву — 3,5–4 минуты. Длительность кровотечения по Дьюку — 2 минуты. По поводу иммунодефицита пациентка получала этиотропное лечение. Пункционную биопсию для верификации диагноза провести не удалось. Установлен клинический диагноз: воспалительная псевдоопухоль грудной полости (средостения и легкого) справа. Мезенхимома? Лимфома?

24.07.13 г. произведена операция (хирург профессор Веселый С.В.). Переднебоковая торакотомия справа в IV межреберье длиной 14 см. Гемостаз. В рану предлежит правое легкое. Средняя и нижняя доли правого легкого воздушные, эластичные, вентилируются удовлетворительно. Верхняя доля правого легкого деформирована за счет адгезивного процесса между висцеральной, париетальной и медиастинальной плеврой. При ревизии верхней доли правого легкого выявлено округлое, плотноэластическое образование, желто-коричневого цвета, «пестрое», диаметром до 3 см, располагающееся в паренхиме I и II сегментов, прорастающее висцеральную, париетальную и медиастинальную плевру (рис. 3).

Острым и тупым путем произведено разъединение спаек, фиксирующих верхнюю долю левого легкого. Верхняя доля выведена в рану. В воротах ее вскрыта висцеральная плевра, произведена экономная пневмотомия. Верифицированы верхнедолевая вена, артерия и артериальные сегменты верхней доли, верхнедолевой бронх. Опухолевидное образование представлено солидным компонентом, находится в центре и по периферии верхней доли, не вызывает компрессию верхнедолевого бронха и сосудов. Произведена атипичная резекция верхней доли правого легкого вместе с опухолью. Дефект верхней доли правого легкого ушит отдельными синтетическими швами. Вентиляция верхней доли правого легкого восстановлена. Кровотечения нет. Гемостаз. Бронхиальные свищи не выявлены. Места «альвеолярного продувания» и раневая поверхность верхней доли ушиты отдельными узловыми синтетическими швами. Оставшийся участок опухоли 0,7 x 0,7 x 0,2 см импрегнирует париетальную и висцеральную плевру в проекции непарной и верхней полой вены, интимно связан с паравазальной клетчаткой, поэтому от его полного удаления решено воздержаться. Экономная диатермокоагуляция оставшегося участка опухоли. Правая плевральная полость дренирована по Бюлау в IV межреберье по средней аксиллярной линии. Торакотомная рана послойно ушита наглухо. Швы на кожу. Асептическая повязка. Макропрепарат: опухоль представлена округлым, плотноэластическим, «пестрым» образованием желто-коричневого цвета, диаметром до 3 см (рис. 4). Диагноз после операции: воспалительная псевдоопухоль (мезенхимома? лимфома?) верхней доли правого легкого и средостения.

Получены результаты иммуногистохимического исследования (06.08.13 г.): лимфоматоидный гранулематоз, Grade II. Послеоперационный период протекал гладко. Швы сняты, рана зажила первичным натяжением. 10.08.13 г. ребенок выписан из клиники. Планируется дальнейшее лечение в городе Минске (Беларусь).

1. Мазуров В.И., Криволапов Ю.А. Классификация лимфом. Морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом // Практическая онкология. — 2004. — 3. — С. 169-175.

2. Молочков В.А., Ковригина А.М., Казанцева И.А. и др. Лимфоматоидный гранулематоз // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2011. — № 1. — С. 4-6.

3. Katzenstein A.L., Doxtader E., Narendra S. Lymphomatoid granulomatosis: insights gained over 4 decades // Am. J. Surg. Pathol. — 2010. — Vol. 34, № 12. — P. 35-48.

Читайте также: