Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин

Обновлено: 25.04.2024

Противоопухолевые препараты природного происхождения (алкалоиды, другие вещества растительного происхождения и их полусинтетические производные) представлены в таблице 5.

Классификация алкалоидов и других природных препаратов

Алкалоиды барвинка розового

винбластин, винкристин, винорелбин (навельбин), виндезин.

демекольцин (колхамин, омаин).

доцетаксел (таксотер), паклитаксел (митотакс, таксол, паксен, абитаксел).

Препараты из подофилла щитовидного:

подофиллин, эпиподофиллотоксины - тенипозид (вумон), этопозид (вепезид, этопос).

Антибластомное действие этих препаратов объясняется способностью связываться с молекулами тубулина, тормозить образование митозного веретена и останавливать митотическое деление клеток на стадии метафазы. Действуют они и на стадии интерфазы.

Возможно нарушение функции ДНК. Например, этопозид ингибирует топоизомеразу ДНК, тормозит клеточный цикл, задерживая деление и рост клеток.

Сульфат винбластина (розевина) применяют при лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркоме, хронических миелозах, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам и лучевой терапии, а также при хорионэпителиоме. Угнетает лейкопоэз. На эритропоэз, тромбоцитопоэз, содержание гемоглобина существенно не влияет.

Из побочных эффектов наблюдается общая слабость, тошнота, рвота, боли в животе, парестезии, нарушения функции почек (альбуминурия), печени (желтуха). Так как препарат вводится в вену, возможны флебиты.

Винкристин применяют обычно в комплексной терапии острого лейкоза, других гемобластозов, а также истинных (сóлидных) опухолей.

Препарат мало угнетает кроветворение. Из побочных эффектов характерны невралгии, парестезии, атаксия, курареподобный эффект, поражения печени, флебиты.

Вследствие высокой токсичности колхамин применяют, в основном, местно в виде 0,5% мази для лечения рака кожи (при отсутствии метастазов). Злокачественные клетки погибают, здоровые страдают мало. Так как, всасываясь в кровь через кожу, колхамин может вызывать токсические осложнения со стороны кроветворного аппарата и пищеварительного тракта, не рекомендуется одномоментно наносить на кожу более 1,5 г мази. На месте нанесения возможны отек, боль, гиперемия. Необходимо в этом случае делать перерывы в лечении.

Доцетаксел показан при раке молочной железы (в том числе с метастазами), яичников, раке легкого.

Спектр действия паклитаксела шире. Он эффективен также при плоскоклеточном раке шеи и головы, раке мочевого пузыря, пищевода, лейкемии, саркоме Капоши у больных СПИДом.

Последние два препарата (таксаны) довольно токсичны. Для них характерны побочные эффекты, свойственные другим цитотоксическим средствам.

Подофиллин (смесь веществ из корней подофилла) применяется местно при папилломатозе гортани, мочевого пузыря. Полусинтетические производные подофиллина – эпидофиллотоксины (тенипозид, этопозид) оказались эффектвиными при мелкоклеточном раке легкого (этопозид) и гемобластозах (тенипозид).

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Основными средствами этой группы являются винбластин, винкристин, винорелбин, доцетаксел, иринотекан, паклитаксел, тенипозид, топотекан, этопозид и др.

Согласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средства растительного происхождения могут быть представлены следующими группами:

1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин.

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел.

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.

4. Алкалоиды безвременника великолепного — демекольцин (колхамин), колхицин.

Большинство алкалоидов являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла.

Алкалоиды можно разделить на две группы по точке приложения действия:

- действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);

- ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

При нормальном (правильном) течении митоза в стадии профазы начинается формирование ахроматинового веретена, которое завершается в стадии метафазы. К концу клеточного деления веретено распадается (митотическое веретено образуется при каждом делении эукариотической клетки и регулирует ориентацию и распределение хромосом в двух дочерних клетках). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) участвует цитоплазматический глобулярный белок тубулин.

Тубулин представляет собой димерный белок, состоящий из двух сходных, но не идентичных субъединиц — альфа-тубулин и бета-тубулин. Обе субъединицы имеют молекулярную массу около 50кД каждая (53 кД и 55 кД) и несколько различаются по изоэлектрической точке. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки димеры тубулина полимеризуются и образуют линейные цепочки, состоящие из чередующихся молекул альфа-тубулина и бета-тубулина (протофиламенты), из которых формируются микротрубочки.

Микротрубочки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено) в период деления клетки, а также являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т.ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутриклеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют в передаче нервных импульсов.

Каждая микротрубочка — это цилиндр с наружным диаметром около 24 нм и внутренним каналом около 15 нм в диаметре, длина микротрубочки — несколько микрон. Стенки построены из 13 протофиламентов, расположенных в виде спирали вокруг центральной полости. Микротрубочки представляют собой динамические полярные структуры с (+)- и (-)-концами. Как полимеризация, так и деполимеризация тубулина происходит на концах микротрубочек, при этом наибольшие изменения происходят на (+)-конце.

Антимитотическое действие винкаалкалоидов опосредовано преимущественно действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca 2+ транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Считают, что в механизме действия разных алкалоидов барвинка имеются некоторые отличия, что может быть обусловлено различиями в их химической структуре, взаимодействием с разными участками молекулы тубулина и различным взаимодействием с белками, ассоциированными с микротрубочками. Эти белки могут изменять характер взаимодействия алкалоидов с тубулином микротубул, что в результате также определяет некоторые нюансы в действии разных алкалоидов. Так, в условиях in vitro, винбластин, винкристин и винорелбин обладают примерно сходной активностью в отношении сборки тубулина в микротубулы, однако винорелбин не оказывает специфического действия в отношении индукции образования спиралей.

При экспериментальном сравнительном исследовании действия винбластина, винкристина и винорелбина на микротрубочки митотического веретена и микротрубочки аксонов у эмбрионов мышей на ранней стадии развития нейронов было показано, что винорелбин более избирательно действует на микротрубочки митотического веретена.

Природные винкаалкалоиды (винкристин, винбластин) применяют для лечения быстро пролиферирующих новообразований. Один из широко используемых винкаалкалоидов — винкристин применяют в основном в комбинированной химиотерапии острого лейкоза, лимфогранулематоза, а также других опухолевых заболеваний (вводят в/в 1 раз в неделю). Нейротоксическое действие винкристина может проявляться нарушением нервно-мышечной передачи, неврологическими осложнениями, в т.ч. парестезией, двигательными расстройствами, выпадением сухожильных рефлексов, возможен парез кишечника с возникновением запоров, вплоть до паралитического илеуса и др.

В отличие от винкристина, другой алкалоид барвинка — винбластин, является менее нейротоксичным лекарственным средством, но вызывает миелосупрессию, имеет выраженный раздражающий эффект с риском развития флебита, некроза (при экстравазальном попадании). Как и винкристин, винбластин применяется в комплексной терапии ряда опухолевых заболеваний, включая болезнь Ходжкина, лимфо- и ретикулосаркомы.

К алкалоидам безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных (Liliaceae) относятся демекольцин (колхамин) и близкий к нему по строению колхицин, содержащиеся в клубнелуковицах растения.

В средние века настой семян и клубней безвременника применяли в качестве средства от подагры, ревматизма, невралгии. В настоящее время демекольцин и колхицин применяются ограниченно.

Оба алкалоида обладают антимитотической активностью. Механизм действия колхицина обусловлен в первую очередь тем что, связываясь с тубулином, он приводит к дезагрегации митотического аппарата и вызывает т.н. К-митоз (колхициновый митоз) — клеточное деление нарушается на стадии метафазы и последующей анафазы, при этом хромосомы не могут разойтись к полюсам клетки, в результате образуются полиплоидные клетки. Колхицин широко используется в экспериментальных исследованиях в качестве мутагена, а также для получения полиплоидных форм растений.

Демекольцин, являющийся в 7–8 раз менее токсичным, чем колхицин, применяют в основном в качестве наружного средства (в виде мази) при опухолях кожи (ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте вызывает гибель опухолевых клеток). Колхицин используют для купирования и предупреждения приступов подагры. Колхицин, наряду с антимитотической активностью, обладает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл и блокировать амилоидоз, оказывает урикозурическое действие, препятствует развитию воспалительного процесса (тормозит митотическое деление гранулоцитов и других подвижных клеток, уменьшает их миграцию к очагу воспаления). Назначают колхицин при подагре, главным образом, при неэффективности НПВС или противопоказаниях к ним.

К средствам, антимитотическая активность которых преимущественно обусловлена действием на микротрубочки клеток, относят, кроме винкаалкалоидов и алкалоидов безвременника великолепного, новую группу алкалоидов — таксаны.

Таксаны — химиотерапевтические средства, получившие широкое распространение в клинической практике в 1990-е гг.

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, был выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. была расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путем.

Доцетаксел, близкий к паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata).

Таксаны относятся к классу препаратов, действующих на микротрубочки. В отличие от винкаалкалоидов, тормозящих образование митозного веретена, таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.

Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G₂ и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в т.ч. нарушение внутриклеточного транспорта, передачи трансмембранных сигналов и пр. также является следствием нарушения микротубулярной сети.

Паклитаксел и доцетаксел имеют сходный механизм действия. Однако различия в химической структуре определяют некоторые нюансы в механизме действия этих веществ, обнаруженные в эксперименте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).

Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.

Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он преимущественно связывается с бета-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.

Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.

Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин (смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и бета-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.

Эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид) — полусинтетические производные подофиллотоксина, по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.

Топоизомеразы — ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК. Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.

Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.

Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G₂ фазы клеточного цикла).

Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.

Камптотецины — полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I.

Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин

Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин — все эти алкалоиды получают из барвинка (Vinca rosea).
Клеточный механизм действия алкалоидов барвинка состоит в предотвращении сборки микротрубочек, что вызывает остановку клеточного цикла в поздней С2-фазе вследствие отсутствия образования митотических нитей, необходимых для деления ядра и клетки. Молекулярный механизм действия алкалоидов — это связывание и инактивация тубулина. По своей основной структуре алкалоиды барвинка представляют собой комплексный алкалоид, состоящий из виндолина и катарантина, причем каждый алкалоид отличается от других всего одним или двумя замещениями, однако они обладают широким спектром эффектов, включая побочные.

Алкалоиды проникают в клетки посредством ненасыщаемого энергонезависимого мембранного транспорта и затем связываются с тубулином. Это ингибирует образование микротрубочек. Тубулин полимеризуется, формируя микротрубочки, что играет важную роль в митозе, транспорте и создании клеточной структуры (рис. 7.18). Очень низкие концентрации индуцируют остановку в метафазе. Хотя алкалоиды барвинка действуют на протяжении всего клеточного цикла, они особенно эффективны в поздней S-фазе или на границе G2-M. Цитотоксическая доза невелика и действует избирательно на трансформированные лимфоциты.

Экспериментальные данные показывают, что для достижения максимальной цитотоксичности необходимо длительное воздействие винкристина, поэтому в настоящее время при лечении лимфом используют непрерывную инфузию препарата.

Резистентность к алкалоидам барвинка обусловлена мутациями связывающих участков тубулина.

Характерными побочными эффектами всех алкалоидов барвинка являются сенсорные и моторные нейропатии. После однократного введения высокой дозы могут возникнуть автономная нейропатия и недостаточность печени. Побочные эффекты кумулируют, их тяжесть дозо-зависима. Спектр побочных эффектов (в отношении нервной системы в сопоставлении с другими тканями) варьирует:
• винкристин наиболее токсичен для нервной системы, за ним следуют виндезин, винбластин и наименее нейротоксичный винорелбин;
• винбластин обладает наибольшей миелотоксич-ностью, за ним идут виндезин и винорелбин; винкристин лишен миелосупрессивных свойств;
• все алкалоиды барвинка вызывают умеренную алопецию, однако более тяжелые явления обусловливают винбластин и виндезин по сравнению с винкристином и винорелбином;
• все алкалоиды индуцируют синдром неадекватного нефрогенного антидиуретического гормонального действия;
• все алкалоиды барвинка приводят к тяжелым местным внесосудистым поражениям.

L-Аспарагиназа снижает метаболизм алкалоидов барвинка в печени и повышает цитотоксичность в отношении клеток опухоли, поэтому алкалоиды следует применять за 12-24 час до введения L-аспарагиназы.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин

Основные противоопухолевые средства растительного происхождения представлены следующими группами:

Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин;
Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел;
Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного – этопозид, тенипозид;
Алкалоиды безвременника великолепного — демекольцин (колхамин), колхицин.

Механизм действия

Алкалоиды – фазоспецифичные противоопухолевые средства, эффективные в определенных фазах клеточного цикла и подразделяющиеся на две основные группы по точке приложения действия:

действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);
ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

Алкалоиды барвинка розового, или винкаалкалоиды (винкристин, винбластин), и их полусинтетические производные (винорелбин, виндезин) связываются с тубулином, препятствуя полимеризации и сборке микротрубочек, приводя к остановке клеточного цикла в фазе G2/M и гибели клеток. Кроме того, они способны изменять метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, подавлять активность кальмодулинзависимой Ca2+ транспортной АТФазы и биосинтез нуклеиновых кислот и липидов. Винкаалкалоиды при небольшой гематотоксичности или ее отсутствии обладают выраженной нейротоксичностью, которая особенно выражена у винкристина, механизм которой связан с возможностью препарата вступать в реакцию с тубулином не только микротрубочек клеток, находящихся в митозе, но и с нейрональным тубулином. Токсическое действие винкристина проявляется по-разному: мало угнетая кроветворение, он приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др. Винорельбин используют в терапии рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких.

Таксаны усиливают все этапы полимеризации тубулина, что приводит к задержке клеток в G2- и М-фазе митоза. Блокируя процесс деления клетки и повреждая ее цитоскелет, препараты нарушают внутриклеточный транспорт и передачу трансмембранных сигналов. Паклитаксел в низких концентрациях повышает как число микротрубочек, так и образование пучков, изменяет форму клетки и вызывает остановку митоза активно делящихся клеток. Нарушение равновесия между микротрубочками и тубулином благодаря необратимой полимеризации – основной механизм антинеопластического действия таксанов. Препарат нерастворим в воде, в связи с чем единственный путь его введения — внутривенная инъекция в виде эмульсии. Паклитаксел характеризуется двухфазной элиминацией из плазмы с Т1/2 20 мин и 6-8 час, метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 в неактивные продукты.

Полусинтетический аналог природного эпитилона-В иксабепилон малочувствителен ко многим факторам опухолевой устойчивости. Связываясь с тубулином, активно ингибирует различные изоформы β-тубулина, в том числе β-III-изоформу, избыточная экспрессия которого связана с устойчивостью к таксанам. Микротрубочки являются мишенью и для эрибулина – синтетического аналога природного митотического яда галихондрина В, выделенного из морской губки. Эрибулин связывается с высокоаффинными сайтами на положительных концах уже существующих трубочек, что приводит к длительной и необратимой блокаде митоза и апоптозу клетки.

К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин (смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и бета-пельтатины. Цитостатическая активность препарата связана с блокадой митоза на стадии метафазы (по механизму действия схож с колхицином). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи. В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина — эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз. Топоизомеразы — ферменты, участвующие в процессе репликации ДНК и изменяющие топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется. Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации, тормозя клеточный цикл и задерживая пролиферацию клеток. Препараты оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G2 фазы клеточного цикла). Этопозид наиболее эффективен в терапии мелкоклеточного рака легкого, опухоли Юинга, тенипозид – при гемобластозах.

Камптотецины — полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. Молекулярной мишенью для камптотецина является топоизомераза I, высокая экспрессия которой отмечается в неопластических тканях. Все ингибиторы топоизомеразы I характеризуются наличием интактного лактового кольца Е. Гидролиз лактона с образованием карбоксилатного производного инактивирует лекарство. Специфичные в отношении S-фазы, камптотецины присутствуют в клетке длительный период и характеризуются следующими свойствами:

высокая активность по отношению ко многим видам эпителиально-клеточных опухолей;
высокая степень связывания с альбумином сыворотки (> 80%);
тяжелая обратимая миелосупрессия;
заметная индивидуальная вариабельность фармакокинетики;
существенная зависимость эффекта от схемы применения (активация выше при дробном введении).

Бортезомиб – ингибитор химотрипсиноподобной активности протеасомы 26S клеток млекопитающих — крупного белкового комплекса, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая гомеостаз внутри клеток. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и апоптоз. Препарат цитотоксичен для большого числа типов опухолевых клеток, вызывает задержку роста опухоли.

Фармакокинетика

Эпотилоны. Иксабепилон показан в комбинации с капецитабином при раке молочной железы при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами; в виде монотерапии при неэффективности терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

Ингибиторы топоизомеразы I. Иринотекан активен при колоректальном раке и мелкоклеточном раке легких. Топотекан – при раке яичников, резистентном к производным платины.

Этопозид применяют при раке легкого, неходжкинских лимфомах, остром миелолейкозе, опухолях яичника, яичка. В связи со способностью тенипозида проникает через гематоэнцефалический барьер, его используют в терапии опухолей мозга, а также при гемобластозах.

Бортезомиб – при множественной миеломе, мантийноклеточной лимфоме.

Переносимость и побочные эффекты

Одним из основных побочных эффектов противоопухолевых растительных препаратов является угнетение кроветворения, что требует точного регулирования доз и режима применения препаратов; необходимо учитывать, что депрессия гемопоэза усиливается при комбинированной терапии — сочетании препаратов с лучевой терапией и др. Часто наблюдаются тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, возможны алопеция и другие побочные явления. Кроме того, отмечается иммуносупрессивное действие, сопровождающееся развитием инфекционных осложнений.

Помимо этого, Винкаалкалоиды – винбластин угнетает кроветворение; для винкристина характерна нейротоксичность; винорелбин угнетает кроветворение, вызывает парез кишечника, флебиты.

Таксаны. При применении паклитаксела отмечаются алопеция, периферическая нейротоксичность, костно-мышечные боли. Для доцетаксела и кабазитаксела – алопеция, угнетение кроветворения.

Эпотилоны. Характерны периферическая сенсорная нейропатия, костно-мышечные боли, мукозит, диарея.

Ингибиторы топоизомеразы I. Характерны такие побочные явления, как алопеция, миелосупрессия, тошнота, гематологическая токсичность, гастроинтестинальная токсичность, периферическая нейропатия.

Противопоказания и предостережения

Общими противопоказаниями к применению противоопухолевых препаратов являются выраженная лейко- и тромбоцитопения, тяжелая кахексия, терминальные стадии заболевания. Вопрос об их использовании при беременности решается индивидуально. В связи с тератогенным действием, препараты противопоказаны при беременности и кормлении грудью.

Для отдельных групп препаратов противопоказаниям являются:

Винкаалкалоиды. Гиперчувствительность, выраженное угнетение функции костного мозга, острые инфекционные заболевания, беременность, кормление грудью.

Таксаны. Гиперчувствительность, выраженное угнетение функции костного мозга, выраженное нарушение функции печени.

Ингибиторы топоизомеразы I. Гиперчувствительность, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая нейтропения, беременность, кормление грудью, детский возраст.

Механизм действия

действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);
ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

высокая активность по отношению ко многим видам эпителиально-клеточных опухолей;
высокая степень связывания с альбумином сыворотки (> 80%);
тяжелая обратимая миелосупрессия;
заметная индивидуальная вариабельность фармакокинетики;
существенная зависимость эффекта от схемы применения (активация выше при дробном введении).

Токсические полинейропатии (информация для пациентов и врачей)

Что такое "Алкогольная полинейропатия"?
"Алкогольная полинейропатия " – следствие прямого токсического воздействия этанола и его метаболитов на периферические нервы с преимущественным поражением тонких слабо миелинизированных и немиелинизированных волокон, проводящих болевую, температурную чувствительность и обеспечивающие вегетативно-трофические функции.

Как часто встречается это заболевание среди населения России?
В России, согласно официальным данным, злоупотребляет алкоголем около 5% населения в возрасте старше 18 лет, что составляет порядка 7,5 миллионов человек. Согласно отчету ВОЗ, в 2017 г. наша страна находилась на четвертом месте по количеству потребляемого алкоголя на душу населения (13,9 л чистого алкоголя в год), уступая Литве, Белоруссии и Молдове. При этом в России чаще употребляют крепкие спиртные напитки, тогда как в других европейских странах предпочтение отдается пиву и вину. По отношению к полинейропатиям другого генеза, доля алкогольного поражения периферических нервов составляет около 40%. У 76% пациентов, страдающих алкогольной зависимостью более 5 лет, согласно литературным данным, присутствуют явные клинические признаки алкогольной полинейропатии; при этом субклиническое ("стёртое", "скрытое") поражение нервов по данным электронейромиографии (ЭНМГ) выявляются у 97–100% больных, хронически употребляющих алкоголь, то есть у подавляющего большинства.

возникало ли у Вас ощущение того, что Вам следует сократить употребление спиртных напитков?
вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзей, родственников) говорил Вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков?
испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков?
возникало ли у Вас желание принять спиртное как только Вы просыпались после имевшего место употребления алкогольных напитков?

Интерпретация результатов: за каждый ответ "ДА" - 1 балл.
Сумма 2 и более баллов соответствует ЗНАЧИМОМУ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЮ АЛКОГОЛЕМ. Вам необходимо пересмотреть свой образ жизни и исключить пагубные последствия токсического воздействия алкоголя на организм, в частности - полинейропатию.
Да, я набрал(а) больше 2х баллов, но какие симптомы беспокоят пациентов с алкогольной полинейропатией?
Первые признаки болезни могут быть замечены пациентами не сразу, так как именно для этого вида полинейропатий характерно замедленное прогрессирование симптомов в течение нескольких лет. Реже клиника может развиться остро, во время или после запоя.

чувствительные симптомы: онемение, покалывание, "жжение", "горение", боль, "ползанье мурашек" в стопах, голенях, а в дальнейшем и в кистях; снижение чувствительности в стопах - "не чувствую как надеваю обувь, не чувствую пол"; неустойчивость при ходьбе, усиливающуюся в темноте и при закрытых глазах;
двигательные симптомы: развивается слабость в мышцах стоп, голеней, далее может присоединиться слабость в мышцах кистей (нарушение мелкой моторики); затруднение при ходьбе, "шлепанье" стоп;
вегетативная симптоматика: колебание цифр артериального давления; "перебои" в работе сердца; запоры, диарея; сухость кожных покровов или потливость; нарушение эрекции и снижение либидо;
симптомы сопутствующего поражения центральной нервной системы: ухудшение памяти; спутанность сознания; снижение интеллекта; дезориентация; равнодушие к близким и окружающим; невнимательность; сонливость.

Клиническая картина и "набор" симптомов могут варьировать. У 42% с установленным диагнозом "Алкогольная полинейропатия" выявляется нейропатический болевой синдром.

Есть ли факторы риска развития данного заболевания?
Определенно есть!
Самым главным фактором является частота употребления алкоголем. Выделяют 3 когорты пациентов злоупотребляющих алкоголем: эпизодически пьющие (период трезвости более 5 дней, без запойных состояний), часто пьющие (употребление алкоголя более 3 раз в неделю с похмельем более 1 раза в неделю) и постоянно пьющие (ежедневное употребление алкоголя, без трезвости). Было установлено, что пациенты из групп "часто пьющие" и "постоянно пьющие" имеют более высокие показатели по выявлению полинейропатии (29,6% и 29,9% соответственно), чем группа пациентов "эпизодически пьющих" (11,3%). Субъективные полиневритические симптомы развивались после относительно короткой продолжительности злоупотребления (1-5 лет), а признаки тяжелой полинейропатии развивались после злоупотреблением алкоголя более 10 лет.
Женский пол повышает риск развития более тяжелой полинейропатии. Такие гендерные различия обусловлены более высокой скоростью всасывания алкоголя и, как следствие, более высоким уровнем его в крови у женщин, чем у мужчин. Женское привыкание и полноценная зависимость от спиртного развиваются намного быстрее, чем у мужчин. Если у мужчин хронический алкоголизм (первая-вторая стадия) формируется через 6-12 месяцев ежедневного пьянства, то для женщин достаточно 3-6 месяцев.
Генетический фактор риска проявляется, прежде всего, в наследственной тяге к алкоголю, которая может из поколение в поколение приводить к развитию алкогольной полинейропатии и поражению других органов и систем.
Неполноценность питания и дефицит витаминов группы В часто сопутствуют злоупотреблению алкоголем. Доказано, этанол уменьшает всасывание витаминов в тонком кишечнике, уменьшает "печеночные" их запасы, нарушает процессы фосфорилирования и образования активных форм витаминов. Дефицит витаминов группы В - дополнительная причина поражения периферических нервов, которая совместно с токсическим воздействием алкоголя усугубляет течение полинейропатии.
Нарушение функции печени обусловлено долгим периодом приема алкоголя или присоединением других сопутствующих заболеваний. Вследствие этого возникает жировой гепатоз, который со временем может трансформироваться в алкогольный гепатит и цирроз печени. Печеночная недостаточность является отдельной причиной поражения периферических нервов, а при алкогольном её генезе приводит к грубой полинейропатии.

Какой вид алкоголя повышает риск развития полинейропатии?
Любой вид алкоголя содержит этанол и его метаболиты, преимущественно ацетальдегид, который обладает прямым токсическим воздействием на периферические нервы. Ученые из медицинского центра детоксикации Маугери провели сравнительный анализ употребляемых спиртных напитков у своих пациентов. Было выяснено, что употребление вина, по сравнению с употреблением пива, вызывает больший риск развития полинейропатии. Возможно, это связано с наличием примесей, которые добавляют производители вин в свой продукт. Других сравнительных исследований на данную тематику не производилось.

Каков механизм поражения нервов при употреблении алкоголя?
Алкоголь поступает в кровь уже через 5 минут после приема внутрь и достигает пика после 30–90 минут. Этанол и его токсичные метаболиты влияют на жизнедеятельность нейронов. Свободные кислородные радикалы нарушают функцию клеточных структур, в первую очередь эндотелия сосудов, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к поражению аксонов нервов. Кроме того, этанол снижает синтез и нарушает нормальную конфигурацию белков цитоскелета нервного волокна, замедляет аксональный транспорт.

электронейромиографию, которая позволяет оценить функциональное состояние двигательных и чувствительных волокон периферических нервов, определить характер их повреждения;
общий анализ крови;
развернутый биохимический анализ крови;
гликированный гемоглобин и глюкозотолерантный тест;
анализ крови на ВИЧ, RW, гепатит В и С;
анализ крови на уровни витаминов В1, В6, В9, В12, гомоцистеин;
ревмо-пробы (ревмо-фактор, антинейрональные антитела ANCA, антинуклеарный фактор, антитела к ядерным антигенам АNA, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антинуклеарные антитела и т.д.);
антинейрональные антитела (анти-Нu, анти –CV2/ CRMP-5).
электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией + freelite.

кардиоваскулярные тесты, оценка вариабельности ритма сердца, тилт-тест;
вегетативные вызванные потенциалы;
конфокальная микроскопия роговицы;
количественное сенсорное тестирование;
панч биопсия кожи с оценкой состояния интраэпидермальных тонких нервных волокон.

Какое лечение может назначить невролог?
Основным и главным этапом лечения является полный отказ от употребления алкогольной продукции. Полезным будет наблюдение у нарколога.
Патогенетическая терапия алкогольной полинейропатии на данный момент не разработана. Полноценное сбалансированное питание с достаточным количеством витаминов и белка и другие изменения образа жизни (отказ от курения, нормализация массы тела) сами по себе способствуют значительному улучшению состояния пациентов с алкогольной болезнью.
В случаях сопутствующего дефицита витаминов группы В назначаются витамины В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота), В12 (цианокобаламин).
При наличии нейропатического болевого синдрома назначаются препараты по симптоматикой его коррекции: антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин) и антиконвульсанты (габапентин, прегабалин).
Восстановительно-реабилитационные методы лечения (чрескожная электронейростимуляция, миостимуляция, акупунктура, биологическая обратная связь, массаж, физиотерапия, баланстерапия, роботизированная терапия) занимает важное место в коррекции полиневритических нарушений.
Если у вас есть симптомы полинейропатии и по опроснику GAGE вы набрали 2 и более балла, то вам крайне необходимо обратиться за специализированной медицинской помощью в Центр заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН!

Лекарственно-индуцированная и индуцированная химиотерапией полинейропатии
Что означают эти термины?
Лекарственно-индуцированная полинейропатия – множественное, диффузное, равномерное и симметричное поражение периферических нервов, развивающееся на фоне приема лекарственного препарата с высокой и умеренной степенью нейротоксичности.
Отдельно рассматривается индуцированная химиотерапией полинейропатия развивающаяся на фоне или после химиотерапии.

Как часто встречается это заболевание?
Распространенность всех лекарственно-индуцированных полинейропатий достоверно не определена. При этом распространенность полинейропатии среди больных онкологического профиля, получающих химиотерапию, составляет 77,2%. Примерно у 1/3 пациентов симптоматика сохраняется не менее 6 месяцев после окончания курса химиотерапии. Кроме того, тяжесть полинейропатии может ограничивать дальнейшее применение адекватной дозы препаратов, что потенциально увеличивает заболеваемость и риск смерти от онкологического заболевания.

Какие препараты могут способствовать развитию данного заболевания?
Ниже представлен неполный список препаратов с высокой и умеренной нейротоксичностью:
Витамины:
• пиридоксин (В6)
• ниацин (В3)
Иммуносупрессоры:
• хлорохин
• препараты на основе солей золота
• лефлуномид
• циклоспорин
Сердечно-сосудистые препараты:
• амиодарон
• прокаинамид
• каптоприл
• гидралазин
Противомикробные препараты:
• метронидазол
• нитрофураны
• хлорамфеникол
• фторхинолоны
• стрептомицин
Статины:
• аторвастатин
• ловастатин
• правастатин
Психотропные препараты:
• амитриптилин
• соли лития
• амфетамины
Антигистаминные препараты:
• циметидин
НПВП:
• индометацин
Противоподагрические препараты:
• колхицин
• аллопуринол
Химиотерапевтические препараты:
• препараты на основе платины:
цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
• таксан-содержащие препараты: паклитаксел, абраксан, доцетаксел
• талидомид и его аналоги: леналидомид, ревлимид, метибластан
• алкалоиды барвинка: винкристин, винбластин, винорельбин, виндезин
Анестетики:
• закись азота
Антиалкогольные препараты:
• дисульфирам

ВАЖНО !
Связь между приемом препарата из данного списка и развитием полинейропатии может установить только ВРАЧ!
Самостоятельная отмена препарата НЕ ДОПУСТИМА!
Ваша цель - предупредить своего лечащего врача-невролога о приеме препаратов из данного списка при наличии характерных полиневритических жалоб!

Какие симптомы беспокоят пациентов при этих видах полинейропатий?
Симптомы при лекарственно-индуцированной и химиотерапия-индуцированной полинейропатии абсолютно такие же как при алкогольной полинейропатии (см выше).
При этом симптоматика полинейропатии может быть крайне вариабельна, что связано с индивидуальным ответом нервных волокон на повреждающее действие лекарственных препаратов и химиотерапии.

Как быстро развивается полинейропатия при приеме нейротоксичного препарата?
Если говорить про препараты, которые не относятся к группе – химиотерапии, то первые симптомы неврологических нарушений могут появиться через длительное время от начала его приема. Пациенты чаще не видят связи и списывают свои жалобы на другие возможные причины и изменение образа жизни.
Другую картину мы видим после курса химиотерапии, когда симптоматика может нарастать достаточно быстро уже после 1 курса лечения. Но возможно развитие симптомов и отсрочено, через 3-6 месяцев после окончания всего курса химиотерапии.

На основании чего мне установили такой диагноз?
Ключевым в постановке диагноза являются наличие полиневритических жалоб и симптоматики, выявляемой при осмотре, а также наличие в анамнезе факта постоянного или систематического приема препарата из группы риска или проведение химиотерапии с включением препаратов с умеренной и высокой нейротоксичностью. Важно отсутствие анамнестических и клинико-лабораторных признаков других вероятных причин полинейропатии, в том числе отрицательный семейный анамнез.
К одним из критериев правильности установленного диагноза относится улучшение состояния, либо приостановление прогрессирования заболевания на фоне отмены "токсической" терапии.
Для подтверждения диагноза и исключения альтернативных причин полинейропатии врач может назначить исследования указанные выше, в том числе электронейромиографию, которая позволяет оценить функциональное состояние двигательных и чувствительных волокон периферических нервов, определить характер их повреждения.

Какие варианты лечения существуют?
После постановки диагноза совместно с профильными специалистами производится пересмотр медикаментозной терапии: замена "нейротоксического" препарата на иной. При необходимости, назначается симптоматическая терапия нейропатического болевого синдрома (антидепрессанты, антиконвульсанты). Назначение "нейрометаболических" препаратов не целесообразно, в связи с отсутствием доказательной базы.
Важное значение в коррекции неврологических нарушений при полинейропатии имеет восстановительно-реабилитационное лечение: чрескожная электронейростимуляция, акупунктура, биологическая обратная связь, интервенционные методы, массаж, физиотерапия, балансотерапия, роботизированная терапия. Но надо помнить, что некоторые методы противопоказаны при наличии сопутствующего онкологического анамнеза.

Каковы прогнозы при данном заболевании?
Продолжительность жизни не отличается от таковой у людей, не имеющих данное заболевание. Восстановление зависит от течения основного заболевания, при котором назначен "нейротоксический" препарат. Крайне важным для прогноза является своевременное постановка правильного диагноза, отмена "причинного" препарата и тщательное наблюдение за пациентом.

Если у вас есть симптомы полинейропатии и вы принимаете "нейротоксичные" препараты, то вам крайне необходимо обратиться за специализированной медицинской помощью в Центр заболеваний периферической нервной системы ФГБНУ НЦН.

Сотрудники центра заболеваний периферической нервной системы консультируют пациентов амбулаторно в рамках ОМС и на коммерческой основе.

Читайте также: