Блеомицин, дактиномицин. Митомицин С

Обновлено: 03.05.2024

(57) 1. Конъюгат, содержащий по меньшей мере одно соединение, несущее карбоксильные группы, и олигомер, который состоит из пептидно-связанных мономерных звеньев и сформирован из более чем 50% (исходя из количества мономерных звеньев) мономерных звеньев e -лизина или содержит по меньшей мере 10 последовательных мономерных звеньев, которые сформированы по меньшей мере из 70% (исходя из количества мономерных звеньев) мономерных звеньев e -лизина, отличающийся тем, что доля карбоксильных групп в молекулярной массе соединения, несущего карбоксильные группы, превышает 30% и по меньшей мере одно соединение, несущее карбоксильные группы и конъюгированное с олигомером, содержит по меньшей мере две свободные карбоксильные группы, при этом конъюгат содержит от 3 до 6 соединений, несущих карбоксильные группы на каждые 10 мономерных звеньев.

2. Конъюгат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одно активное соединение, ковалентно связанное с конъюгатом.

3. Конъюгат по п.2, отличающийся тем, что активное соединение выбирается из группы иммуносупрессантов, например, таких как азатиоприн, микофенолат-мофетил, циклоспорин, такролимус, сиролимус, финголимод или триптолид, цитостатиков, например, таких как блеомицин, дактиномицин, митомицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, амсакрин, доксофлуридин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, камптотецин, топтекан, иринотекан, этопозид, тенипозид, циклофосфамид, трофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустин, бусульфан, хлорметин, треосульфан, кармустин, ломустин, нимустин, прокарбазин, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, темозоломид, тиотепа, винорелбин, винкристин, винбластин, виндезин, паклитаксел, доцетаксел, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, фторурацил, капецитабин, цитозинарабинозид, гемцитабин, тиогуанин, пентостатин, меркаптопурин, флударабин, калдрибин, гидроксикарбамид, митотан, азацитидин, цитарабин, неларабин, бортезомиб, анагрелид, в частности, ингибиторов протеинкиназы, таких как, например, иматиниб, эрлотиниб, сунитиниб, сорафениб, дазатиниб, лапатиниб или нилотиниб, иммунотерапевтических средств, например, таких как цетуксимаб, алемтузумаб и бевацизумаб, противовоспалительных средств, например, таких как напроксен, ибупрофен, индометацин, преднизолон, преднизон, гидрокортизон или будесонид, антибиотиков, в частности пенициллинов, таких как, например, бензилпенициллин, метициллин или амоксициллин, цефалоспоринов, таких как, например, цефуроксим, цефотаксим, цефадроксил или цефиксим, ингибиторов β-лактамазы, таких как, например, клавулановая кислота, сульбактам или тазобактам, карбапенемов, таких как, например, имипенем или меропенем, монобактамов, таких как, например, азтреонам, тетрациклинов, таких как, например, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, миноциклин или тигециклин, макролидных антибиотиков, таких как, например, эритромицин А, гликопептидных антибиотиков, таких как, например, ванкомицин, ендиинов, таких как, например, калихеамицин, вирусостатиков, например, таких как ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин, цидофовир, фоскарнет, идоксуридин или тромантадин, противогипертонических средств, в частности ингибиторов АСЕ, таких как, например, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл или зофеноприл, сартанов, таких как, например, лозартан, балсартан, ирбесартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан или телмисартан, ингибиторов ренина, таких как, например, алискирен, и β-блокаторов, таких как, например, пропранолол, пиндолол, соталол, бопиндолол, атенолол, бисопролол, целипролол, эсмолол, метопролол, небиволол, окспренолол, карведилол или лабеталол, средств, способствующих выведению мочевой кислоты, например, таких как пробенецид или бензбромарон, или мочегонных средств, например, таких как ацетазоламид, фуросемид, торасемид, буметанид, пиретанид, азосемид, этакриновая кислота, этозолин, гидрохлоротиазид, бензтиазид, хлортиазид, хлорталидон, индапамид, мефрусид, металозон, клопамид, ксипамид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, амилорид, триамтерен, спиронолактон, капренон, эплеренон или спиронолактон.

4. Конъюгат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что олигомер имеет длину цепи от 10 до 50 мономерных звеньев.

5. Конъюгат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что олигомер состоит только из мономерных звеньев e -лизина.

6. Конъюгат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что олигомер состоит из e -полилизина.

7. Конъюгат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение, несущее карбоксильные группы, связано непосредственно или с помощью спейсера с аминогруппой мономерного звена e -лизина.

8. Конъюгат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение, несущее карбоксильные группы, представляет собой комплексообразующее вещество.

9. Способ приготовления конъюгата по любому из пп.1-8, который включает по меньшей мере следующие стадии:

a) обеспечение олигомера, который состоит из пептидно-связанных мономерных звеньев и сформирован из более чем 50% (исходя из количества мономерных звеньев) мономерных звеньев e -лизина или содержит по меньшей мере 10 последовательных мономерных звеньев, которые сформированы по меньшей мере из 70% (исходя из количества мономерных звеньев) мономерных звеньев e -лизина;

b) конъюгирование по меньшей мере одного необязательно активированного соединения, несущего карбоксильные группы, с олигомером, полученным на стадии а).

10. Конъюгат по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства.

11. Применение конъюгата по любому из пп.1-8 для нацеливания на почки.

12. Макромолекулярный конъюгат, состоящий по меньшей мере из двух конъюгатов по любому из пп.1-8, которые ковалентно связаны с макромолекулой.

13. Терапевтическая или усиливающая визуализацию композиция, по меньшей мере, содержащая конъюгат по любому из пп.1-8.

14. Набор для приготовления терапевтической или усиливающей визуализацию композиции, по меньшей мере, содержащий конъюгат по любому из пп.1-8.

Противоопухолевые антибиотики

Первый противоопухолевый антибиотик — дактиномицин — был получен в 1963 году. В последующем скрининг продуктов жизнедеятельности микробов привел к открытию целого ряда эффективных химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.

В настоящее время из противоопухолевых антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклины (антрахиноновые соединения), блеомицин, относящийся к флеомицинам, дактиномицин, являющийся актиномицином, и митомицин — своеобразный антибиотик с алкилирующим механизмом действия.

Антрациклиновые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, карубицин и эпирубицин) относятся к наиболее эффективным противоопухолевым средствам.

Структурной основой антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков является тетрагидротетраценхиноновый хромофор, состоящий из шестичленного алифатического и трех ароматических колец. В химическом отношении они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и наличием сахарных остатков.

Механизм цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков связан, главным образом, с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением вторичной спирализации ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, а также связыванием с липидами клеточных мембран, сопровождающимся изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики оказывают также иммунодепрессивное (миелосупрессивное) и антибактериальное действие, однако в качестве антимикробных средств не применяются.

Антрациклиновые противоопухолевые антибиотики применяют при многих злокачественных новообразованиях — различных гематологических видах рака, саркомах мягких тканей, карциномах и других солидных опухолях. Спектр показаний к применению конкретного антибиотика определяется его химическим строением, индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и степенью его изученности. Помимо терапевтического действия все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Главным из этих эффектов является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.

Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.

Дактиномин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.

Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.

Блеомицин

Блеомицин является одним из представителей группы близких по структуре природных соединений, обладающих противоопухолевой активностью (блеомицин А2, В2 и др.). Механизм их цитотоксического (повреждающего клетки действия) связан со способностью вызывать фрагментацию (разделение) молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты - составной части ядра клетки, ответственной за перенос наследственной информации). Блеомицин обладает способностью накапливаться (при парентеральном /минуя пищеварительный тракт/ введении) в коже, в связи с чем он особенно эффективен при раке кожи, а также слизистых оболочек. Он относительно мало угнетает костномозговое кроветворение. Не оказывает существенного иммунносупрессивного (подавляюдшего защитные силы организма) влияния.

Показания к применению

Применяют главным образом при плоскоклеточном раке слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, пищевода, легкого, щитовидной железы, шейки матки, а также при раке полового члена, тератобластоме (опухоли, возникшей из неправильно сформировавшихся во время развития плода клеток) и лимфогранулематозе (раке лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток).
Препарат более эффективен в ранних стадиях. При метастазах злокачественных опухолей (новых опухолях, появившихся в других органах и тканях в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) лечебного эффекта не отмечено. При раке пищевода рекомендуется в сочетании с лучевой терапией, при тератобластоме - в сочетании с розевином или другими противоопухолевыми препаратами.

Способ применения

Вводят внутривенно или внутримышечно. Для внутривенных инъекций разводят препарат в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят медленно (не быстрее чем в течение 5 мин). Для внутримышечных инъекций разводят в 5-10 мл изотонического раствора натрия хлорида; при болезненности вводят предварительно 1-2 мл 1-2% раствора новокаина. Вводят взрослым обычно в дозе 15 мг (0,015 г) через день или по 30 мг 2 раза в неделю. Курсовая доза не должна превышать 5-6 мг/кг (обычно до 300 мг). Повторные курсы необходимо проводить с осторожностью, снижая разовую и курсовую дозы. Интервал между курсами 1,5-2 мес. Иногда назначают поддерживающую дозу препарата - 15 мг 1 раз в 7-10 дней. Лицам старческого возраста препарат вводят в меньшей дозе (по 15 мг 2 раза в неделю). Детям следует назначать препарат с осторожностью, уменьшая дозу в соответствии с массой тела.
Для инъекций применяют свежеприготовленные растворы. Попадание раствора под кожу не допускается.

Побочные действия

При применении блеомицина могут наблюдаться различные побочные явления. В день введения иногда повышается температура тела, возможны тошнота, рвота, анорексия (отсутствие аппетита), стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), конъюнктивит (воспаление наружной оболочки глаза), вульвит (воспаление наружных женских половых органов), алопеция (полное или частичное выпадение волос). Часто наблюдаются изменения кожи: очаговые гиперкератозы (уплотнения отдельных участков кожи), гиперпигментация (усиление отложения пигмента), дерматиты (воспаление кожи). Могут также отмечаться гиперестезия дистальных фаланг (повышенная чувствительность кончиков пальцев), покраснение кончиков пальцев, ломкость ногтей. Обычно эти явления развиваются к концу курса лечения, протекают доброкачественно и не требуют прекращения лечения. Отдаленным побочным явлением может быть пневмония (воспаление легких), фиброз (разрастание соединительной ткани) легочной ткани. В процессе лечения блеомицином и через 3-4 нед. по окончании лечения необходимо производить рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае обнаружения в процессе лечения признаков пневмонии лечение прекращают.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции дыхания, фиброз (разрастание соединительной ткани) легочной ткани, выраженные нарушения функции почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, беременность.

Форма выпуска

В ампулах по 0,015 г (15 мг) с приложением ампул с растворителем (20 мл изотонического раствора натрия хлорида).

Условия хранения

Список А. В защищенном от света месте.

Синонимы

Бланоксан, Бленоксан, Блеоцин, Блеокамицина.
Смотрите также список аналогов препарата Блеомицин.

Блеомицин, дактиномицин. Митомицин С

Блеомицины составляют семейство сложных гликопептидов, выделенных из Streptomyces, которые авидно хелатируют металлы. Блеомицин А2 является основным блеомицином, используемым в клинике для лечения болезни Ходжкина, рака яичка, шейки матки, головы и шеи. Его включение в схему химиотерапии термином приводит к повышению частоты излечения.

Все активные блеомицины связывают восстановленное железо (Fe2+). Комплекс препарат-Fe ответствен за возникновение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК с возникновением хромосомных аберрацией — гэпов ДНК, делеций и фрагментов. Причиной является образование свободных радикалов из комплексов Fe2+-блеомицин-кислород, которые вклиниваются между цепями ДНК. Включение лекарства в ДНК — это инициальный этап, предшествующий окислению Fe2+ и образованию радикалов 02 или ОН. Расщепление ДНК происходит после сборки включенного комплекса блеомицина при обязательном присутствии кислорода.

Блеомицин представляет собой крупные катионные молекулы, слабо проникающие через клеточную мембрану с помощью блеомицин-связывающего мембранного белка. Интернализованный блеомицин либо транслоцируется в ядро, либо гидролизуется блеомицингидролазой, цистеинпротеазой, присутствующей в нормальных и опухолевых клетках, но обнаруженной в сниженной концентрации в легких и коже.

Побочные эффекты блеомицина ограничены легкими и кожей по указанной ранее причине. Осложнения со стороны легких составляют главную проблему и проявляются как острый или хронический интерстициальный пневмонит, а на поздней стадии — как фиброз.

Дактиномицин

Дактиномицин (актиномицин D) обладает значительной противоопухолевой активностью в отношении таких опухолей, как опухоль Вилмса, опухоль Эвинга, нейробластома, рабдомиосаркома и хориокарцинома.

Дактиномицин построен из двух симметричных полипептидных цепей, присоединенных к феноксазоновому кольцу. Молекулярный механизм действия состоит во включении этого кольца в ДНК перпендикулярно ее длинной оси, тогда как пептидные цепи располагаются в небольшой выемке. Это приводит к ингибиции синтеза РНК и белков в результате подавления элонгации цепи. Дактиномицин проникает в клетки путем пассивной диффузии. Резистентность к нему ассоциирована с повышенной экспрессией P-GP/mdr.

Побочные эффекты дактиномицина включают тошноту, рвоту, изъязвление слизистых оболочек, дозолимитирующую миелосупрессию и кожные проявления. Он является сильным кожно-нарывным и радиосенсибилизирующим агентом и может вызывать повреждения, напоминающие радиационные.

Митомицин С

Митомицин С весьма привлекателен теоретически, т.к. он обладает избирательной токсичностью по отношению к гипоксическим клеткам, а гипоксия является главным признаком солидных опухолей. Митомицин С получил широкое распространение, однако ограниченное клиническое применение в лечении широкого спектра со'лидных опухолей, включая опухоли ЖКТ, молочной железы, легких, головы, шеи и мочевого пузыря, а также гинекологических опухолей. Он действует синергично с 5-фторурацилом и радиотерапией. Первоначальные испытания митомицина С дали неутешительные результаты вследствие его кумулятивной токсичности для костного мозга, легких и почек. Однако его можно использовать в сочетании с другими лекарствами, применяя прерывистую схему дозировок, снижающую тяжесть побочных эффектов.

Механизм действия митомицина С зависит от его биоредуктивного алкилирования в анаэробных условиях, т.к. это необходимо для восстановления хиноновых участков и образования нестабильных промежуточных продуктов, реагирующих монофункционально с гуанином в позиции 2N. Таким образом, митомицин С представляет собой пролекарство. Около 10% аддуктов могут формировать ISC. Образование свободных радикалов при аэробных условиях (вторая причина пролекарственной активности) может приводить к разрывам одноцепочечной ДНК злокачественных клеток или быть следствием безуспешной репарации алкилирования.

Механизмы резистентности к митомицину С:
• сниженная биоактивация;
• повышенная репарация ДНК;
• повышенная экспрессия продукта гена P-GP/mdr.

Митомицин С вводят в/в, т.к. оральная абсорбция изменчива и непредсказуема. Нарушение функции печени или почек не влияет на фармакокинетику.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Блеомицин, дактиномицин. Митомицин С

Противоопухолевые антибиотики различны не только по происхождению и химическому строению, но и по механизму действия. Наиболее широко применяются антрациклины (антрахиноновые соединения), флеомицины (блеомицин), актиномицины (дактиномицин) и антибиотики с алкилирующим механизмом действия (митомицин).

Антрациклиновые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, карубицин и эпирубицин) относятся к наиболее эффективным противоопухолевым средствам. Структурной основой антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков является тетрагидротетраценхиноновый хромофор, состоящий из шестичленного алифатического и трех ароматических колец. В химическом отношении они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и наличием сахарных остатков.

Механизм действия

Противопухолевые антибиотики подавляют синтез ДНК за счет интеркаляции между парами азотистых оснований. Антрациклиновые антибиотики нарушают вторичную спирализацию ДНК и транспорт ионов через клеточную мембрану. Митомицин избирательно ингибирует синтез ДНК. Даунорубицин активен в S-фазе и действует на делящиеся клетки. Митоксантрон действует на делящиеся и неделящиеся клетки. Блеомицин вызывает фрагментацию ДНК, наиболее активен в G2-фазе.

Место в терапии

Рак молочной железы. Антрациклины являются важнейшим компонентом лекарственной терапии РМЖ как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. Применение их возможно как в монотерапии, так и в составе комбинаций цитостатиков. Наиболее часто используемые комбинации с циклофосфамидом (АС/ЕС, PAC/FEC), таксанами (DA/PA, DAC).

Саркомы мягких тканей. При диссеминированном процессе показаны антрациклины (доксорубицин, эпирубицин и др.). Активны как в монотерапии, так и в комбинации в режимах CAPO, CyVADIC, AI, MAID, ADIC и т. д.

Рак яичников. Антрациклины применяют как в первой линии, так и при рецидивах. При платиночувствительных рецидивах доксорубицин активен в комбинации с карбоплатином, а при платинорезистентных рецидивах – в комбинации с гемцитабином.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). Доксорубицин включен в режимы СОЕ, CAV, CODE.

Переносимость и побочные эффекты

со стороны сердечно-сосудистой, кроветворной систем: хроническая сердечная недостаточность;
со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, эрозивно-язвенные поражения; язвенный стоматит, боль в животе, токсический гепатит;
алопеция;
со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты - рекомендуют назначение аллопуринола); красноватая окраска мочи; гемико-уремический синдром.
со стороны нервной системы - головная боль, судороги, общая слабость.
со стороны системы кроветворения: панцитопения, агранулоцитоз, кровотечения, тромбоцитопения, анемия;
со стороны респираторной системы (митоксантрон, митомицин, блеомицин): гриппоподобный синдром, одышка, кашель, пневмонит;

Противопоказания и предостережения

Гиперчувствительность;
Угнетение функции костного мозга;
Почечно-печеночная недостаточность;
Беременность (проникают через плаценту, оказывая мутагенное, тератогенное, канцерогенное и эмбриотоксическое действие);
Кормление грудью;
Детский возраст (до 1 года);
Кахексия и терминальные состояния;
Острые инфекционные заболевания, обусловленные вирусной, бактериальной или грибковой природой;
Органические повреждения сердца;
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Подагра.

Механизм действия

Читайте также: