Фибринолиз. Плазмин. Антиплазмин. Лизирование ( лизис ) тромба.

Обновлено: 02.05.2024

Фибринолиз — медицинской термин, дословно обозначающий «разложение», «растворение». Это процесс лизиса кровяных сгустков, поддержания жидкого состояния крови и восстановления проходимости кровеносных сосудов. Система фибринолиза включает множество ферментов, белковых кофакторов и ингибиторов процесса расщепления тромбов. Действие системы строго локальное, обусловленное адсорбцией ее компонентов на нитях фибрина.

Система гемостаза представляет собой сбалансированное соотношение компонентов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем. Фибринолиз предупреждает облитерацию просвета сосудов путем растворения сгустка. Система фибринолиза активизирует механизмы, которые ограничивают рост тромба, лизируют его и восстанавливают системный кровоток.

В ответ на кровотечение начинает свою работу система свертывания крови. Фибриноген – специфический белок, который вырабатывается в печени. Он отвечает за свертываемость крови, находится в сыворотке и не вызывает никаких проблем. Растворимый фибриноген свободно циркулирует в крови, обеспечивает взаимодействие сосудистой стенки с форменными элементами крови и является фактором, определяющим вязкость крови. В норме его концентрация составляет 2,0- 4,0 г/л. Фибриноген первым включается в работу, пробуя прекратить кровотечение. Для этого он под воздействием фермента тромбина сначала расщепляется на промежуточные соединения-мономеры, а затем превращается в нерастворимый полимер. Белые фибриновые нити — основная часть тромба, закрывающее дефект в сосудистой стенке.

Фибринолитический фермент плазмин — действующее вещество системы, являющееся очень активной и относительно неспецифичной сериновой протеазой, разрушающей фибрин и фибриноген. Плазмин циркулирует в крови в неактивном состоянии и называется плазминогеном. Когда запускается работа свертывающей системы крови, плазминоген превращается в плазмин, который расщепляет кровяной сгусток до растворимых продуктов деградации фибрина – молекул, имеющих разную молекулярную массу. Ранние продукты являются крупномолекулярными, а поздние – низкомолекулярными. Все они обладают выраженной физиологической активностью, оказывая антиагрегантное и антикоагулянтное воздействие. Активация трансформации плазминогена в плазмин бывает двух видов – внутренней и внешней.

Существует также не ферментный фибринолиз, обусловленный взаимодействием в крови естественного антикоагулянтного вещества гепарина с биологически активными соединениями гормональной природы. При этом расщепляется нестабилизированный фибрин, и очищается сосудистое русло от кровяных сгустков.

Активация и ингибирование

Активация фибринолиза осуществляется следующими механизмами:

Внешняя активация обусловлена влиянием веществ, синтезируемых в эндотелиальной оболочке сосудов. Белковый активатор тканевого типа легко и быстро поступает в системный кровоток. Он интенсивно выбрасывается в кровь при всех видах окклюзии сосудов, при психомоторном перенапряжении, под воздействием различных лекарств. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма.
Внутренняя активация направлена на очищение сосудов от нестабильного фибрина. В крови повышается концентрация фактора XIIa, который вызывает трансформацию плазминогена. Плазмин по принципу положительной обратной связи активизирует фактора Хагемана и прекалликреина. При этом ускоряются обе системы – фибринолитическая и свертывающая, уравновешивая процессы образования и расщепления сгустка. Механизм внутренней активации осуществляется с помощью активаторов плазмы и клеток крови.

Фибринолитическая активность крови — адекватное соотношение ингибирующих и активизирующих процессов. К ингибиторам, подавляющим фибринолиз, относятся: α2-антиплазмин, альфа1-протеаза, альфа2-макроглобулин, С1-протеазный ингибитор. Эти вещества связывают активаторы плазмы и фибринолитические ферменты, замедляя процесс лизиса сгустков на разных стадиях. Ингибиторы фибринолиза мешают плазминогену адсорбироваться на фибрине, снижают количество образующегося плазмина на поверхности сгустка. Высокие концентрации ингибиторов в крови оказывают прямое действие на плазминоген и предотвращают преждевременное растворение тромба. Ингибиторы синтезируются эндотелием сосудов, вырабатываются в плазме крови и форменных элементах.

Регуляция свертывания крови и фибринолиза

Ученые-медики открыли фибринолиз в 18 веке. Они наблюдали, как кровь после внезапной смерти осталась в жидком состоянии. Современные исследователи изучили явление фибринолиза на молекулярном уровне. Они установили, что гипертонус нервной системы стимулирует фибринолиз, запуская внешнюю и внутреннюю активацию системы. Клетки эндотелия сосудов начинают интенсивно продуцировать тканевые активаторы. Сосудистая стенка — основной регулятор гемостаза. Этот факт в настоящее время научно установлен и практически доказан. В регуляции процесса важную роль также играют биологически активные вещества: катехоламины, вазопрессин, гистамин.

Фибринолитическая активность крови повышается при различных физиологических состояниях организма – физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении. Это объясняется поступлением в кровь активаторов плазминогена. Острая кровопотеря, гипоксия, чрезмерное мышечное перенапряжение, сильная боль, стрессы — факторы, ускоряющие процесс свертывания крови. В сосудистом русле образуется много кровяных сгустков. Но одновременно с тромбообразованием запускается механизм фибринолиза, защищающий организм от тяжелых недугов. При этом тромбы быстро растворяются, не принося вреда здоровью человека.

Фибринолитическая и свертывающая системы крови тесно взаимосвязаны и пребывают в постоянном равновесии. Когда этот баланс нарушается, возникают серьезные патологии, сопровождающиеся кровотечениями или, наоборот, тромбозами. При ускорении свертывания крови и торможении фибринолиза развиваются тромбоэмболии и ДВС-синдром.

Видео: лекция о системе фибринолиза

Видео: лекция о физиологии системы гемостаза

Патология системы фибринолиза

ДВС-синдром — тяжелое проявление разлаженной работы свертывающей и фибринолитической систем. Это смертельно опасное осложнение многих заболеваний, отягощающее их течение и приводящее к летальному исходу. Причинами синдрома являются: несовместимые гемотрансфузии, значительные травматические повреждения, обморожения, ожоги, шок. Гиперкоагуляционные процессы с активным использованием тромбоцитов и факторов свертывающей системы сменяются вторичной гипокоагуляцией. В результате тяжелых изменений, происходящих в организме больного, кровь теряет способность к образованию сгустков крови, возникают длительные и неподдающиеся лечению кровотечения.

Дисфункция фибринолитической системы приводит к развитию патологических состояний.

Тромбы являются основой ДВС-синдрома и результатом тромбоэмболии. Кровяные сгустки нестабильны сразу после формирования. Такое состояние обусловлено активацией системы фибринолиза. Когда тромбогенные факторы преобладают над литическими, тромбы организуются – замещаются соединительной тканью. Тромбоз коронарных артерий вызывает инфаркт миокарда и острую коронарную недостаточность, которые часто становятся причиной смерти больных.
В артериях, пораженных атеросклерозом, чаще всего образуются тромбы. Атеросклероз является результатом липидной инфильтрации присутствующего в крови фибрина. В липидных пятнах и холестериновых бляшках больных обнаруживают фибрин и фибриноген.
Гломерулонефрит – отложения фибрина в почечных клубочках, связанные с резким снижением фибринолитической активности почечной ткани и крови.

Основная причина гипофункции фибринолиза – уменьшение в крови активаторов плазминогена, связанное с расстройством их биосинтеза, механизмом освобождения и истощения запасов в клетках.

Гиперактивация фибринолиза — причина нарушения гемостаза и развития геморрагических диатезов. Избыток в крови веществ, активизирующих плазминоген, и усиленная продукция плазмина приводят к ускоренному протеолитическому расщеплению факторов свертывающей системы крови. Гидролитическое расщепление фибриногена и поражение тромбоцитарного звена гемостаза нарушают свертываемость крови и вызывают развитие фибринолитических кровотечений. Эти явления возникают при обширных травмах, тяжелых интоксикациях, операциях с экстракорпоральным кровообращением, заболеваниях крови.

Фибринолиз при беременности

Показатели фибринолиза имеют огромное значение для беременных женщин. При повышении или понижении его значений могут развиться тяжелые осложнения в организме плода, например, задержка в развитии. В процессе родоразрешения женщина теряет много крови. При недостатке фибриногена – белка плазмы крови, относящегося к факторам свертывания, кровопотеря может стать несовместимой с жизнью. Процесс фибринолиза также важен для активности плаценты.

Показатели фибринолиза позволяют докторам выявить у матери воспалительные заболевания и даже некротические процессы. У беременных женщин уровень фибриногена увеличивается в 1,5-2 раза. Это нормальная реакция организма на формирование плода. Когда количество фибриногена становится запредельным, развивается патологический процесс: досрочная отслойка плаценты, гипоксия и гипотрофия плода. Низкое содержание фибриногена в крови приводит к развитию болезней: гепатитов, авитаминоза В2 и С, ДВС-синдрома. У беременных женщин из-за нехватки фибриногена возникает гестоз — поздний токсикоз.

Лечение

Фибринолитические средства применяют при угнетении фибринолиза. Больным вводят внутривенно препарат «Фибринолизин», «Стрептокиназу», «Урокиназу». Эти лекарства стимулируют систему фибринолиза, лизируют сгустки крови, восстанавливают проходимость сосудов. Таким методом лечат тромбозы и прочие заболевания, связанные с ними. Неферментативные фармпрепараты, предупреждающие тромбообразование, вводят перорально. Они тормозят активность ингибиторов фибринолиза и стимулируют высвобождение его активаторов из эндотелия сосудов. Подобным действием обладают анаболические стероиды и гипогликемические средства при условии их длительного применения.

Повышение фибринолиза проявляется кровотечениями. Больным назначают ингибиторы процесса — «Аминокапроновую кислоту», «Трасилол».

Лечение фибринолитическими препаратами необходимо контролировать путем определения активности тромбина и функционального состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Ферменты, применяемые при тромбозах и тромбоэмболиях

В организме человека важную роль в поддержании гемостаза играет активация физиологических ингибиторов свертывания крови.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

При повреждении кровеносного сосуда инициируется каскад реакций с образованием сгустка крови, так называемого тромба, предотвращающего кровотечение. В первую очередь к месту повреждения прикрепляются тромбоциты, образуя рыхлую непрочную тромбоцитарную пробку (белый тромб), который может закупорить только небольшой сосуд. Белый тромб формируется только в местах повреждения сосуда в условиях высокой скорости кровотока. Свертывание крови включает эффективно регулируемую серию превращений неактивных зимогенов в активные ферменты. Активный протеолитический фермент свертывающей системы тромбин катализирует превращение фибриногена в мономер — фибрин. Растворимый белок плазмы крови фибриноген превращается в нерастворимый белок фибрин, который откладывается между тромбоцитами. В нормальных физиологических условиях фермента крови тромбина нет. Он образуется из своего активного зимогена — белка плазмы протромбина в присутствии ионов Са 2+ под влиянием фермента — тромбокиназы, который освобождается при разрушении кровяных пластинок. В области замедленного кровотока разрушенные эритроциты с фибрином формируют красные тромбы, образуется нерастворимый полимерный фибриновый сгусток — гель фибрина, с формированием прочного фибринового тромба.

Под влиянием противосвертывающей (фибринолитической) системы кровь поддерживается в жидком состоянии. Система фибринолиза является протеолитической системой плазмы крови, ответственной за лизис фибринового сгустка. Основным физиологическим пусковым механизмом является процесс активации факторов контактной фазы фибринолиза. Для каждого фактора свертывания крови существуют различные специфические ингибиторы, такие как α₂–антиплазмин, α₂–макроглобулин, α₁–антитрипсин, антитромбин–III, интер–α–ингибитор трипсина, антиконвертин, антиакселерин. Большинство ингибиторов находятся в избытке и способны образовывать обратимые комплексы с плазмином. Сохранение крови в жидком состоянии позволяет восстановить нормальный кровоток в сосуде. Такие ингибиторы ферментов свертывания крови, как α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин и комплекс антитромбин Ш–гепарин, обладают небольшой фибринолитической активностью.

Центральным ферментом системы фибринолиза является плазмин, на регуляцию активации которого направлены все реакции системы фибринолиза. В процессе фибринолиза под действием специфических активаторов неактивный плазминоген (профибринолизин) превращается в активный плазмин (фибринолизин). Тканевой активатор плазминогенасодержится в эндотелии сосудов всех тканей. Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Растворимые пептиды поступают в кровоток и там фагоцитируются. Плазмин быстро инактивируется α₂-антиплазмином и др. ингибиторами сериновых протеаз, улавливается печенью и не оказывает системного действия. Снижение активности этой системы способствует образованию тромбов, тогда как повышение ее активности может приводить к развитию геморрагий. Снижение фибринолитической ативности крови и повышенная склонность к тромбообразованию сопровождаются различными тромбозами и тромбоэмболиями. Противосвертывающая система обеспечивает лизис фибрина, разрушает тромб и препятствует распространению тромба за пределы поврежденного участка.

Фибринолитические (тромболитические) средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при тромбозе коронарной артерии (остром инфаркте миокарда), тромбозах глубоких вен, тромбоэмболии периферических сосудов, острой тромбоэмболии ветвей легочной артерии, тромбозе артериовенозного, аортокоронарного (вспомогательного) шунтов и для восстановления проходимости тромбированных катетеров. В качестве фибринолитических применяют лекарственные средства: стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена и урокиназы.

Все тромболитические препараты — это белковые соединения с коротким периодом полувыведения: стрептокиназы – Т½ = 10–23 мин., урокиназы — Т½ = 10–20 мин., проурокиназы — Т½ = 7 мин., алтеплазы — Т½ = 5–8 мин., тенектоплазы — Т½ = 90 мин. Препараты подвергаются метаболизму в основном в печени. Вводят внутривенно (в/в), реже внутрикоронарно (в/к) и как можно раньше — после появления первых симптомов тромбоза (желательно в первые 2–6 час.).

При применении фибринолитических средств наиболее часто возникают побочные эффекты: у 10–15% больных отмечается резистентность к препаратам; кровотечения во внутренние органы и в подкожные ткани, кровотечения из ран, десен, желудочно–кишечные кровотечения, внутричерепное кровоизлияние; аллергические реакции гиперчувствительности (кожные проявления, бронхоспазм, крапивница, редко анафилаксия); аритмии, внезапная артериальная гипотония, отек легких, одышка. Однако современные схемы лечения фибринолитическими средствами и усовершенствование методов их получения позволили значительно снизить частоту нежелательных реакций и осложнений при их применении.

ВАЖНО! Противопоказаниями к применению фибринолитических средств служат: геморрагический синдром, в т.ч. геморрагии в глазу, острые внутренние кровотечения, нарушения мозгового кровообращения, внутричерепная аневризма, острый перикардит, расслаивающая аневризма аорты, тяжелая почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 18 лет.

Одним из наиболее дешевых фибринолитических (тромболитических) препаратов с доказанной эффективностью является стрептокиназа (целиаза) — золотой стандарт. Выпускается рекомбинантная стрептокиназа под ТН "Эберкиназа" и "Тромбофлюкс". Стрептокиназу выделяют из культуры b–гемолитического стрептококка группы С, который образует комплекс с плазминогеном. Препарат обладает фибринолитической активностью, что обусловлено способностью взаимодействовать с плазминогеном крови. Комплекс стрептокиназы с плазминогеном обладает протеолитической активностью и катализирует превращение плазминогена в плазмин. Последний способен вызывать лизис фибрина в сгустках крови, инактивировать фибриноген, влиять на факторы V и VII свертывания крови.

Активность стрептокиназы определяют по способности препарата лизировать в определенных условиях сгусток фибрина, образованный смесью растворов фибриногена и тромбина, и выражают в интернациональных (международных) единицах (ИЕ/МЕ). Выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для в/в и в/а введений 100 000 МЕ, 250 000 МЕ, 750 000 МЕ и 1 500 000 МЕ во флаконах. Читать внимательно инструкцию по применению.

Другим фибринолитическим препаратом является тканевой активатор плазминогена, который продуцируется эндотелиальными клетками и вызывает частичный протеолиз плазминогена, превращаясь в плазмин. Обладает высоким сродством к фибрину и ускоряет в сотни раз его действие на плазминоген, причем активирует только те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Его действие ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, он связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена. Для клинического использования был получен по рекомбинантной ДНК технологии синтетический препарат тканевого активатора плазминогена — Алтеплаза (Актилизе), выпускаемый в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий. Препарат активируется при соединении с фибрином и стимулирует превращение плазминогена в плазмин, способствуя растворению сгустка фибрина.

Вводят в/в при остром инфаркте миокарда, вызванного тромбозом коронарных сосудов и при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии. Препарат эффективен в первые 6–12 час. после введения. Метаболизируется в печени. Снижает риск смертности в первые 30 дней после начала инфаркта миокарда — чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного исхода. При его применении часто возникают геморрагические осложнения. Риск кровотечений повышается при одновременном использовании производных кумарина, антиагрегантов, гепарина и других ЛС, угнетающих свертывание крови. Одновременно с введением препарата рекомендуют назначение антиагреганта — ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянта (низкомолекулярные гепарины).

ВАЖНО! При возникновении кровотечения следует прекратить введение препарата.

Тенектеплаза (Метализе) — рекомбинантный фибрино–специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба.

Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для в/в: по 6000 ЕД во флаконе (30 мг); 8000 ЕД — фл. (40 мг); 10 000 ЕД — фл. (50 мг). В комплект входят: шприц пластмассовый с растворителем (6 мл, 8 мл, 10 мл), игла (одноразовая) и адаптер. В 1 мл разведенного раствора содержится 1000 ЕД (5 мг) тенектеплазы. Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5–10 сек.

В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I. Применяется в качестве тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Применение тенектеплазы в течение 30 дней снижает уровень смертности от инфаркта миокарда на 6,2%. Выводится с желчью, поэтому при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики; снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена

В клетках почечных канальцев синтезируется протеолитический активатор плазминогена урокиназа, с аминокислотой серином в качестве активного центра, который превращает плазминоген в плазмин и способствует освобождению почечных клубочков от фибриновых волокон. Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, увеличивает продукты разложения фибрина и фибриногена, оказывая антикоагулирующий эффект. При одновременном применении с антикоагулянтами прямого действия фармакологический эффект усиливается.

Урокиназа (Урокиназа медак) — прямой активатор фибринолитической системы, подобен стрептокиназе, но более специфичен в отношении действия на тромб, — активирует глу– и лиз–плазминогены, превращая их в плазмин, вызывающий ферментативное разрушение фибрина. Распад фибриновых нитей приводит к дезинтеграции составных элементов тромба и он расщепляется на мелкие фрагменты, которые уносятся током крови или растворяются на месте плазмином. Применение препарата вызывает лизис тромба снаружи и изнутри, а образовавшиеся продукты деградации фибриногена способствуют гипокоагуляции, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов и снижают вязкость крови. Урокиназа в отличие от стрептокиназы не имеет антигенных свойств, т.к. не образует антител, циркулирующих в крови, и это дает препарату важное преимущество. Получают препарат путем экстракции урокиназы из культуры почечных клеток человеческого плода; метод позволяет получить препарат с одинаковой молекулярной массой (м.м.) 35 000 Да.

Выпускают лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий 10 000 МЕ; 50 000 МЕ; 100 000 МЕ и 500 000 МЕ во флаконах. Урокиназа водорастворима и сохраняет свою активность длительное время, ее гипокоагуляционные свойства сохраняются после парентерального введения в течение 3–6 час.

Проурокиназа — одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа. В присутствии фибрина превращается в урокиназу. Проурокиназа рекомбинантная (Гемаза, Пуролаза) выпускаются в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для в/в введения. Проурокиназа состоит из 2 полипептидных цепей с м.м. 20 тыс. Дa и 34 тыс. Дa, соединенных дисульфидным мостиком.

Препарат специфически стимулирует превращение (посредством гидролиза аргинин–валиновой связи) профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин), который способен лизировать фибриновые сгустки. Препарат способствует растворению тромба, в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют его образование.

Выпускают лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий: 2 000 000 МЕ — во флаконах (50 мл) и 5000 МЕ — в ампулах (1, 2 мл).

Препарат вводится только в/в, 100 мг (20 мг болюсно и 80 мг инфузионно в течение 60 мин.) в 0,9% растворе NaCl. Раствор готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению.

РЕЗЮМЕ. Антикоагулянты и антиагреганты применяются исключительно с профилактической целью для предупреждения образования тромба, тогда как тромболитические (фибринолитические) средства в течение первых суток способны растворить уже образовавшийся фибриновый тромб. Применение этих препаратов восстанавливает нормальный кровоток в зоне ишемии пораженного органа и нормализует его функционирование.

Фибринолитическая и противосвертывающая системы крови.

Физиологические антикоагулянты поддерживают кровь в жидком состоянии и ограничивают процесс тромбообразования. К ним относятся антитромбин III, гепарин, протеины С и S, альфа-2-макроглобулин, нити фибрина.

Антитромбин III является альфа2-глобулином и создает 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы. Он является основным плазменным кофактором гепарина, ингибирует активность тромбина, факторов Ха, IХа, VII, ХПа. Его концентрация в плазме достигает 240 мкг/мл.

Гепарин — сульфатированный полисахарид — трансформирует антитромбин III в антикоагулянт немедленного действия, в 1000 раз усиливая его эффекты.

Протеины С и S— синтезируются в печени. Их синтез активирует витамин К. Протеин С высвобождает активатор плазминогена из стенки сосуда, инактивирует активированные факторы VIII и V. Протеин S снижает способность тромбина активировать факторы VIII и V. Нити фибрина обладают антитромбинным действием, так как адсорбируют до 80—85 % тромбина крови. В результате тромбин концентрируется в формирующемся сгустке и не распространяется по току крови (рис. 7.10).

Регуляция агрегации тромбоцитов сосудистой стенкой. Адгезии тромбоцитов к неповрежденной сосудистой стенке препятствуют: эндотелиальные клетки; гепариноподобные соединения, секретируемые тучными клетками соединительной ткани; синтезируемые эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов (рис. 7.11) — простациклин I2, оксид азота (NO), тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена и эктоэнзимы (АДФаза), ингибитор тканевого фактора (ингибитор внешнего пути свертывания крови).

Простациклин I2 — мощный ингибитор агрегации тромбоцитов, образуется в венозных и артериальных эндотелиальных клетках из арахидоновой кислоты. Между антиагрегационной способностью простациклина и проагрегационной субстанцией — тромбоксаном А2 тромбоцитов в нормальных условиях имеет место динамическое равновесие, регулирующее агрегацию тромбоцитов. При преобладании эффекта простациклина над тромбоксаном А2 агрегации томоцитов не происходит. Напротив, сниженная или утраченная продукция простациклина участком эндотелия может быть одной из причин агрегации кровяных пластинок к стенке сосуда и формирования тромба. Синтез простациклинов в эндотелии усиливается при стрессе под влиянием тромбина.

Тромбомодулин — рецептор тромбина на эндотелии сосудов — взаимодействует с тромбином и активирует белок С, обладающий способностью высвобождать тканевый активатор плазминогена из стенки сосуда. Дефицит белка С повышает свертываемость крови.

NO образуется в эндотелиальных клетках и угнетает адгезию и рекрутирование тромбоцитов. Его эффект усиливается взаимодействием с простациклином. Атеросклеротические повреждения сосуда, гиперхолестеринемия понижают способность эндотелия к продукции оксида азота, повышая риск формирования тромбов.

Тканевый активатор плазминогена — это белок, воспроизводимый и постоянно секретируемый эндотелием сосудов. Обеспечивает прямую локальную тромболитическую активность в отношении образовавшегося тромба. В крови поддерживается постоянный уровень этого фактора, что обеспечивает системную тромболитическую активность крови.

Эктоэнзимы — это образуемые эндотелием АДФаза, АТФаза и аденозинконвертирующий фермент. Эндотелиальная АДФаза быстро расщепляет проагрегант — АДФ, секретируемый активированными тромбоцитами.

Клетки эндотелия сосудов синтезируют и протромботические факторы: тканевый фактор, ингибиторы активатора плазминогена, фактор Виллебранда.

Тканевый фактор — это сложный белок мембраны клеток массой 46 кДа. Часть его молекулы при повреждении клетки плотно связывается с фактором коагуляции Vila, поддерживая его функцию ускорителя во внешнем пути свертывания крови.

Ингибитор активатора плазминогена-I — это белок массой 52 кДа, содержащейся в циркулирующей крови. Тесно связываясь с активатором плазминогена, он инактивирует его, участвуя таким образом в регуляции фибринолиза в организме.

Фактор Виллебранда — это многомерная молекула массой 1—20 млн Да, синтезируется эндотелием и хранится в эндотелиальных секреторных гранулах. Высвобождаясь из них, выполняет функцию адгезивной молекулы для тромбоцитов, поддерживает их агрегацию. Увеличенное высвобождение фактора Виллебранда из эндотелия индуцируется тромбином.

Свертывание крови в сосуде предупреждает и гладкая поверхность эндотелия, препятствующая включению внутреннего пути формирования активной протромбиназы. Мономолекулярный слой белка, адсорбированный на поверхности эндотелия, отталкивает факторы свертывания и тромбоциты, также предупреждает свертывание крови.

Антикоагулянты применяются в клинической практике. Например, для понижения повышенной свертываемости крови у больных с ишемической болезнью сердца, для поддержания крови в жидком состоянии при использовании аппарата искуственного кровообращения, вызывающих трав-матизацию клеток крови, в результате чего активируется внутренний путь свертывания крови.

Фибринолиз. Плазмин. Антиплазмин. Лизирование ( лизис ) тромба.

Это процесс разрушения (лизиса) сгустка крови и восстановление просвета сосудов, закупоренных тромбами. Лизис сгустка крови осуществляет система ферментов, компонентами которой являются плазминоген, плазмин, активатры плазминогена и их ингибиторы.

В плазме крови содержится неактивный белок плазминоген. Плазминоген переходит в активный плазмин под влиянием:
а) белкового тканевого активатора плазминогена, высвобождающегося из эндотелиальных клеток на участке формирующегося кровяного сгустка, особенно активно он образуется эндотелием капилляров почек, печени, легких;
б) активированного фактора свертывания крови ХIIа в комплексе с калликреином, высокомолекулярным кининогеном;
в) лизосомальных ферментов поврежденной ткани;
г) урокиназы почек, которая обеспечивает 15 % общей фибринолитической активности крови, и д) стрептокиназы бактерий.

Стрептокиназа бактерий в инфицированных тканях растворяет плазменный сгусток в лимфе и тканевой жидкости, что способствует распространению инфекции.

Активный плазмин расщепляет нити фибрина. Тормозят агрегацию тромбоцитов и формирование волокон фибрина продукты фибринолиза.

Лизис кровяных сгустков продолжается в течение нескольких дней. Выброс тканевых активаторов фибринолиза происходит в случае выполнения физических нагрузок, появления в крови адреналина и норадреналина.

Плазмин инактивируют антиплазмины: а2-антиплазмин (а2-глобулин), нейтрализующий 2/з плазмина, и альфа2-макроглобулин. Возможность регуляции активности компонентов фибринолитической системы позволяет предупреждать нежелательные следствия фибринолиза. Например, исходно высокая локальная активность тканевых активаторов плазминогена в легких и печени, не в полной мере регулируемая антиплазминами, может сопровождаться отрывом тромбов от стенки поврежденного сосуда, вызывающим опасные для жизни человека осложнения — массивные кровотечения, тромбоэмболию сосудов, т. е. закупорку сосудов кусочками тромба.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

© cyberpedia.su 2017-2020 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!

Физиология и патология гемостаза

Важность этого раздела педиатрии трудно переоценить, так как понимание врачом физиологических основ свертывания крови является мощным инструментом в оказании помощи (подчас неотложной) детям с геморрагическим синдромом. А как показывает практика, именно этот раздел довольно часто является «белым пятном» в знаниях врача, что приводит к диагностическим ошибкам, влекущим за собой неадекватную, а порой и совершенно ошибочную тактику в лечении детей с геморрагическими заболеваниями.
Первая теория свертывания крови была предложена еще в 1863-1864 гг. А. Шмидтом. Ее принципиальные положения лежат в основе современного, существенно расширенного, представления о механизме свертывания крови.

Система гемостаза

стенки кровеносных сосудов (в первую очередь эндотелий);
клетки крови;
плазменные ферментные системы: свертывающая, противосвертывающая, плазминовая (по старой номенклатуре – фибринолитическая), калликреин-кининовая и другие.

Первичный (сосудисто- тромбоцитарный) гемостаз

способностью эндотелия образовывать и выделять в кровь простациклин – мощный ингибитор агрегации тромбоцитов;
продукцией тканевого активатора фибринолиза;
неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь–ткань за счет фиксации на эндотелии комплекса антитромбин III – гепарин;
способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.

поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, препятствовать проникновению эритроцитов за пределы сосудов за счет питания эндотелия (ангиотрофическая, ангиопротекторная функция);
поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции(либо высвобождения) вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина и других аминов;
депонировать и транспортировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов;
закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичной тромбоцитарной пробки за счет прилипания (адгезии) тромбоцитов к эндотелию и склеивания (агрегации) их между собой;
участвовать в процессах гемокоагуляции.

резкое усиление процесса агрегации тромбоцитов (как результат действия АДФ, серотонина и адреналина);
спазм поврежденного микрососуда (под влиянием серотонина, адреналина и других биологически активных веществ).

ограничение первоначальной потери крови из раны;
местное накопление гемостатических веществ.

Коагуляционный гемостаз

свертывающая (прокоагулянты);
противосвертывающая (антикоагулянты);
плазминовая, или фибринолитическая (вещества, обеспечивающие лизис фибринового сгустка).

Эти системы, являясь звеньями единого биологического процесса, находятся в физиологическом равновесии, обеспечивая гомеостаз организма.
Свертывающая система
Физиологическая роль этой системы в организме заключается в окончательной остановке кровотечения путем плотной закупорки поврежденных сосудов красным тромбом, состоящим из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови (эритроцитами, тромбоцитами и др.).
На сегодня известно около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме (таблица) . По своей природе они относятся к белкам (протеазам и неферментным протеинам).

Примечания. * – процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации ионов Са 2+ , вызывающей судорожный синдром; **– кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). Фактор VI — акселерин, или сывороточный Ас-глобулин, — активная форма фактора V. В связи с тем, что отдельным фактором признается только неактивная, профакторная форма коагулянта, акселерин исключен из употребления и номенклатуры факторов свертывания.
Дополнительные факторы:
Фактор Виллебранда (VIII:FW, или VIII:фВ) — крупномолекулярный компонент фактора VIII, вырабатывается в эндотелии, выделяется в кровоток, в котором объединяется с коагуляционной частью фактора VIII (VIII:С, VIII:К), образуя полноценный 2-молекулярный комплекс-фактор VIII свертывания, или антигемофильный глобулин А. Его недостаточность – болезнь (синдром) Виллебранда. Тип наследования обычно аутосомно-доминантный. Фактор Флетчера – плазменный прекалликреин (β-глобулин), профермент (протеаза), участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе; активируется фактором XIIa и трансформируется в калликреин, который способствует активации факторов XII и XI. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX, тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Синтезируется в печени. Его дефицит обычно клинически не проявляется. Наследование – хромосома 4. Фактор Фитцжеральда (Фитцжеральда — Фложак, Вильямса) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и способствует контактной активации факторов XII и XI, ускоряя действие на последний фактора XIIa. Вырабатывается в печени. Его дефицит обычно клинически не проявляется. Наследование – хромосома 3.

Фибринолитическая система

Фибрин не имеет постоянных функций в организме и через некоторое время исчезает. Фибринолиз – это расщепление фибрина (фибриногена) на растворимые фрагменты небольших размеров( пептиды). В организме существует два вида естественного литического действия на фибрнин: ферментативный, осуществляемый в основном плазмином, а также ферментами лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, непосредственно расщепляющих фибрин; неферментативный, осуществляемый комплексными соединениями гепарина со специфическими белками крови, а также адреналином, норадреналином, серотонином и другими агентам (лизируют лишь нестабилизированный фибрин).

Главным физиологическим ферментом, ответственным за фибринолиз, является протеолитический фермент плазмин (фибринолизин), а реакции, определяющие его активности, носят название плазминовой (фибринолитической) системы. Плазминовая система (рис.6) – основное звено фибринолиза. В плазминовую систему входят: плазмин и его профермент – плазминоген; активаторы плазминогена, проактиваторы плазминогена, ингибиторы плазмина и ингибиторы активаторов плазминогена.

Плазминоген – неактивный предшественник плазмина – одноцепочечный гликопротеин, синтезируемый в печени, костном мозге, почках. В тканях и кровотоке находится в виде двух молекулярных форм: неактивного плазминогена с N-концевой глутаминовой кислотой (глу-плазминоген) и плазминогена, подвергнутого ограниченному протеолизу (частично активированный плазминоген) с концевым лизином, метионнном или валином (лиз-плазминоген). Последний приблизительно в 15-20 раз быстрее трансформируется в плазмин и имеет большую тропность к фибрину.

Под действием активаторов плазминоген быстро превращается в плазмин - сериновую протеиназу расщепляющую лизил-аргининовые и лизил-лизиновые связи в белковых субстратах, главным образом в фибрине и фибриногене (циркулирующий свободный плазмин способен также гидролизовать факторы V и VIII свертывающей системы крови, факторы комплемента, различные полипептидные гормоны). При активировании плазминогена в его молекуле гидролизуется пептидная связь арг 56 °- вал 56 ' (рис.7), и молекула из одноцепочечной превращается в двухцепочечную молекулу плазмина. Тяжелая (А) цепь (м.м. 60000) плазмина является М-концевой, легкая (В) цепь (м.м. 25000) — С-концевой. В-цепь содержит обычный для сериновых протеиназ активный центр, имеющий остатки серима, гистидина и аспарагиновой кислоты. В А-цепи плазмина, также как и в молекуле плазминогена, имеется пять близких по аминокислотной последовательности петлеобразных участков кринглов (содержат по 80 аминокислотных остатков, скрепленных тремя дисульфидными связями), называемых лизинсвязывающими участками (ЛСУ). ЛСУ ответственны за взаимодействие плазминогена (плазмина) с фибрином (фибриногеном), а также с физиологическим ингибитором плазмина — α₂-антиплазмином.

Активаторы плазминогена (АПГ) — высокоспецифичные сериновые протеиназы регуляторного типа. Существует большое количество АЛГ, которые присутствуют в крови, других биологических жидкостях и тканях организма человека. Физиологические активаторы плазминогена классифицируются в зависимости от источника получения на тканевые (органные), сосудистые, тканевый активатор плазминогена, плазменные, кровяные, активатор из мочи — урокиназа; АПГ, выделяемые культурами раковых и трансформированных онкогенами клеток. Практически все АПГ продуцируются в виде проферментов (проактиваторов плазминогена).

Активирование плазминогена осуществляется несколькими путями: внешним — под действием активаторов тканей, крови, сосудистой стенки, которые высвобождаются в кровь под влиянием различных факторов; внутренним — при участии свойственных крови белков — фактора Хагемана, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена: экзогенным— введение в организм активаторов плазминогена (стрептокиназа и созданные на ее основе препараты, урокиназа, комплекс стрептокиназа — лиз-плазминоген; тканевый активатор плазмнногена, получаемый методом генной инженерии, и другие препараты) с терапевтической целью.

Внутренний путь активации фибринолиза (Хагеманзависимый фибринолиз) инициируется фактором Хагемана (ф.ХII) плазмы крови. После фиксации фактора XII и комплекса из таких белков, как высокомолекулярный кининоген-прекалликреин, на чужеродной или измененной поверхности (коллаген или др.), комплекс ВМК-прекалликреин, находившийся в неактивном состоянии, подвергается ограниченному протеолизу с образованием калликреина и высокомолекулярного кининогена без кинина и брадикинина, а фактор Хагемана активируется (ф.ХIIа). Фактор ХIIа после промежуточной активации кофактором может комплексоваться с этим кофактором и превращать плазминоген в плазмин. Свободный калликреин также является прямым активатором плазминогена.

Хагеманзависимый фибринолиз протекает наиболее быстро и активируется с запуском реакций образования протромбиназы по внутреннему механизму и носит срочный характер. Его основное назначение — очищение сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Хагеманзависимый фибринолнз осуществляется и с участием АПГ. содержащихся в форменных элементах крови.

Внешний путь активации фибрииолизд имеет превалирующее функциональное значение, стимулируется различными тканевыми активаторами плазминогена. Важнейший из них — тканевый активатор плазмнногена (тАПГ) — синтезируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов и по мере надобности расходуется на активацию фибринолиза. Секреция тАПГ эндотелиоцитами происходит не только при тромбозе сосудов, но и при сжатии манжеткой, при физических нагрузках, под влиянием вазоактивных веществ (адреналина, норадреналина) и некоторых лекарственных препаратов. Этот активатор и его ингибиторы осуществляют постоянно действующую регуляцию фибринолитической активности. На долю тАПГ приходится 85% внешней фибринолитической активности крови.

По структуре и механизму действия к тАПГ близки содержащиеся в разных тканях другие активаторы фибринолиза, которые поступают в кровь при повреждении тканей (травмы, деструкция тканей, акушерская патология и другие). Особое место среди тканевых (органных) факторов фибринолиза занимает продуцируемая почечной тканью и эпителием мочевыводящих путей, урокиназа,, большая часть которой выделяется с мочой. (Известно две формы урокиназы (УК) из мочи: УК 1 (м.м.ЗЗООО) и УК II (м.м.54000). УК 1 активирует глу-плазминоген в 2,5-5 раз медленнее, чем УКII, а ферментативное действие обеих форм на лиз-плазминоген одинаково.) Урокиназа обеспечивает около 10-15% внешней фибринолитической активности крови. Урокиназа способна проникать внутрь тромба и там катализировать превращение плазминогена в плазмин, разрушая таким образом тромб не только снаружи, но и изнутри.

Кровяные активаторы плазминогена содержатся в клетках крови (эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах ) и высвобождаются при их активации и разрушении, а также при тромбообразовании, особенно индуцированном эндотоксином.

Из экзогенных активаторов наиболее изучена стрептокиназа — неферментный белок (м.м.47000), продуцируемый β-гемолитическим стрептококком и в обычных условиях отсутствующий в крови. Стрептокиназа, как и деказа, целиаза, авелизин и другие, не обладают самостоятельной ферментативной активностью по отношению к плазмину, но соединяясь с плазминогеном, они образуют комплекс, инициирующий превращение плазминогена в плазмин. Таким образом стрептокиназа активирует плазминоген, связанный с фибриновым сгустком, также как и плазминоген в растворимой фазе, что сопровождается образованием свободного плазмина. При стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что может приводить к усиленному фибринолизу (фибриногенолизу) и развитию геморрагического диатеза.

Превращение плазминогена в плазмин, также как и сам процесс лизиса фибриновых сгустков, происходит не в жидкой, а в твердой фазе фибрина, где сорбируется плазминоген и его активаторы.

Схематично взаимодействие фибрин(оген)а с плазминогеном представлено на рисунке (рис.8). Сгустки фибрина избирательно адсорбируют и удерживают плазминоген. Последний имеется в качестве примеси и в фибриногене, но при переходе его в фибрин сродство к плазминогену сильно возрастает. Лизиновые участки (ЛУ) расположены в центральной части молекулы фибрин(оген)а — в домене Е. Взаимодействие плазминогена с фибин(оген)ом происходит за счет специфического соединения ЛСУ с ЛУ. Более сильное по сравнению с фибриногеном сродство фибрина к плазминогену указывает на то, что в молекуле фибрина ЛУ в большей степени экспонированы (выставлены на поверхность). Свойство присоединяться посредством ЛСУ к нескольким молекулам фибрина присуще и плазмину.

Такая поливалентность имеет большой биологический смысл, так как позволяет молекуле плазмина действовать на новые интактные молекулы фибрина, оставаясь связанной с субстратом и избегая при этом перехода о раствор и инактивации при контакте с α₂-антиплазмином. Вместе о плазминогеном сгусток фибрина специфически связывает активаторы плазминогена. Тканевые активаторы плазминогена имеют низкую каталитическую активность в отсутствие фибрина и активируются при связывании с фибрином. Активаторы тканевого типа, за исключением урокиназы, имеют более высокое сродство к фибрину в сравнении с фибриногеном, что объясняет преимущественный фибринолиз и в очень слабой степени фибриногенолиз. Одновременное присутствие плазминогена и его активаторов на поверхности фибрина обеспечивает естественное формирование плазмина и фибрин расщепляется на мелкие фрагменты, то есть растворимые продукты деградации фибрина (ПДФ).

Катаболизм фибрин(оген)а осуществляется в определенной последовательности (рис.9). На самой ранней и быстро заканчивающейся стадии от С-конца Аα- цепи фибрина (фибриногена) отщепляются несколько пептидов нестабильной структуры (пептиды Б и С) и стабильный пептид А (м.м.20000) с образованием фрагмента X (м.м.240000) (если этот фрагмент образуется из фибриногена, то он всегда свертывается тромбином). Затем происходит формирование фрагмента У (м.м. 155000), являющегося несимметричным продуктом деградации и образующимся за счет освобождения фрагмента Д (м.м. 85000). Фрагменты X и У являются ранними продуктами деградации фибрина (фибриногена). Фрагмент У в свою очередь распадается на фрагмент Е (м.м.50000) и второй фрагмент Д, являющимися конечными (поздними) продуктами фибрино(гено)лиза. Более мелкие ПДФ быстрее удаляются из кровотока, фиксируясь на уровне ретикулоэндотелиальной системы. Различные ПДФ проявляют антикоагулянтные, антиполимеризационные, антиагрегационные и другие свойства.

Определение ранних и поздних ПДФ проводят для ранней диагностики изменений фибринолитической активности, стадий ДВС-синдромов, дифференциации первичного и вторичного фибринолиза.

Ни плазмии, ми активатор плазминогена не могут оставаться связанными с ПДФ и они выходят в плазму, где инактивируются естественными ингибиторами.

Ингибиторы фибринолиза являются неотъемлемым компонентом фибринолитической системы. Ингибирование фибринолиза осуществляется на каждом этапе активации этого процесса. Основные физиологические ингибиторы фибринолиза подразделяют на ингибиторы плазмина и ингибиторы активаторов плазминогена. Нередко один и тот же ингибитор способен инактивировать и активатор плазминогена, и плазмин.

Ингибиторы плазмина (антиплазмины). Антиплазминовым свойством обладают , по меньшей мере, шесть агентов: α₂-антнплазмин, α₂-макроглобулнн, α₂-антнтрипсин, антитромбии III, С1-инактиватор, интер-α₂ антитрипсин.

Важнейшим физиологическим ингибитором плазмина является антиплазмин (α₂-АП),— гликопротеин (м.м. 67000), синтезирующийся в гепатоцитах. Хотя на α₂-АП приходится всего 2,2% общей антиплазминовой активности плазмы, он является наиболее мощным и быстродействующим ингибитором плазмина. α₂-АП, имеющий ЛУ, вызывает необратимое ингибирование плазмина, связываясь с плазмином на уровне ЛСУ. Если ЛСУ плазмина заняты на связывание с фибрином, α₂-АП в очень слабой степени способен нейтрализовать плазмин на поверхности фибрина. 3 циркулирующей крови свободного .плазмина нет, так как α₂-АП связывает и инактивирует даже его следовые количества, быстро прекращая фибринолиз за пределами сгустков фибрина. Поэтому фибриноген, который для свободного плазмина является наилучшим субстратом, сохраняется в крови интактным. В случае тотальной активации плазминогена, например при введении внутривенно активаторов плазминогена в больших дозах для осуществления терапевтического тромболиза, а₂-АП не может нейтрализовать более чем 70% образовавшегося плазмина и в циркулирующей крови может появляться свободный плазмин, что, в свою очередь, может сопровождаться фибриногенолизом и, следовательно, кровотечением, часто возникающим при фибринолитической терапии. а₂-АП способен также связывать трипсин, калликреин, фактор Ха, урокиназу_, тАПГ и, следовательно, вмешиваться в процесс как на ранних, так и на поздних этапах фибринолиза, а также тормозить процесс свертывания крови.

Другим функционально важным ингибитором плазмина является , α₂-макро-глобулин ( α₂-МГ) — гликопротеин с молекулярной массой 725000, который в отличие от а₂-АП реагирует с плазмином относительно медленно,

но его емкость велика. Поэтому при наличии больших количеств плазмина и исчерпании запаса α₂-АП задачу инактивации выполняет α₂-МГ. α₂-МГ ингибирует и плазмин, связанный с фибрином. Он связывается в комплекс с ферментом и вызывает частичный протеолиз плазмина, который не затрагивает активный центр фермента. В комплексе с α₂-МГ плазмин сохраняет большую часть фибринолитической активности, но полностью теряет фибриногенолитическую активность. α₂-МГ может связываться с внутренней поверхностью эндотелиального слоя кровеносных сосудов, что позволяет сделать предположение об участии этого белка в регуляции протеолиза на стенке кровеносных сосудов.

α₁-Антитрипсин, антитромбин III и его комплекс с гепарином, как и другие ингибиторы, in vivo обычно играют ограниченную роль в качестве ингибиторов плазмина. Их значение возрастает, только когда концентрации а₂. антиплазмина и α2 -макроглобулина снижены.

Ингибиторы активаторов плазминогена (антиактиваторы). Неспособность тканевого активатора плазминогена вызвать активацию плазминогена в жидкой фазе обусловлена и большим избытком антиактиваторов, с которым он образует комплекс. Это ингибирование активаторов плазминогена обратимо и для диссоциации комплекса активатор-антиактиватор необходима твердая фаза в виде фибринового сгустка. Выделяют четыре типа естественных тканевых ингибиторов активаторов плазминогсна (ПАИ). Ингибитор I типа (ПАИ-1) найден в эндотелии, плазме, тромбоцитах и гепатоцитах. На его долю приходится 60% антиактиваторной активности. Ингибитор II типа (ПАИ-2), получивший название плацентарного, синтезируется не только в плаценте, но и макрофагами и моноцитами; он чрезвычайно быстро связывает активатор плазминогена урокиназного типа, но не способен нейтрализовать проурокиназу. Ингибитор III типа (ПАИ-З)обнаружен в плазме. Ингибитор IV типа (ПАИ-4), или никсинпротеаза, синтезируется ,фибробластамн и напоминает ингибитор трипсиноподобных протеаз. Повышенное образование антиактиваторов плазминогена может быть причиной снижения фибринолитической активности крови.

Различные искусственные ингибиторы фибринолиза нашли применение в клинической практике как гемостатические средства. Наиболее широко используются такие лекарственные препараты как эпсилон-амннокапроновая кислота (ЭАКК) и амбен (блокируют активный центр активатора плазминогена и препятствуют образованию плазмина); трасилол, контрикал, гордокс (непосредственно ингибируют плазмин).

В условиях нормы активаторная и ингибиторная функции фибринолитической системы находятся в динамическом равновесии. Локальное или системное снижение фибринолитической активности приводит к тромбозам. С другой стороны, чрезмерное повышение фибринолитической активности может сопровождаться кровотечениями.

Читайте также: