Фибробласты. Функции фибробластов. Межклеточное вещество.

Обновлено: 02.05.2024

В этом выпуске мы продолжаем рубрику «Наука в картинках», публикации в которой призваны с помощью яркой и выразительной визуализации научного факта знакомить читателей с актуальными и сложными вопросами науки и просто любопытными природными феноменами

В организме высших животных важной составляющей частью всех без исключения органов: костей, связок, хрящей, жировой клетчатки и т. д. – является соединительная ткань, которая в основном несет защитную и опорную функции. Рыхлая соединительная ткань формирует и защитные чехлы большинства органов. Например, и перикард сердца, и капсула печени представляют собой «мешки» из такой ткани, которые защищают орган от внешних неблагоприятных воздействий.

В соединительных тканях относительно мало клеток и много межклеточного вещества, структурной основой которого являются коллагеновые и эластиновые волокна. И сами волокна, и их окружение продуцируются специальными клетками – фибробластами. Эти клетки не только производят, но и обновляют волокна, меняя их структуру в зависимости от условий среды.

Для поддержания постоянства ткани эти удивительные клетки, подобно амебам, буквально «ползают» по волокнам, «изучая» ткань. Перемещение фибробласта включает в себя несколько этапов. Сначала часть клетки на переднем краю выпячивается и образуется плоская листообразная структура – ламеллоподия, которая затем прикрепляется к поверхности коллагенового волокна. После этого перемещается основное тело клетки, а на следующем этапе подтягивается ее задняя часть с отрывом от субстрата.

Зачастую фибробласты приобретают очень причудливый вид. Например, они могут напоминать насекомых с длинными усиками. Подобные «усики» и трубочки образуются при движении клетки: если, подтягивая задний край, клетка не полностью отделилась от субстрата, то от мест прикрепления за ней тянутся тяжи цитоплазмы. Иногда подобные тяжи могут связывать и цитоплазму соседних клеток, разошедшихся после деления.

Нужно отметить, что ламеллоподии вырастают не в произвольном месте клетки, а там, где синтезируется особая сигнальная молекула PIP3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат). Именно эта молекула на переднем краю клетки координирует работу всех структур, необходимых для движения.

Фибробласты движутся в тех направлениях, куда направлены ламеллоподии. Если же у одной клетки их образуется одновременно две или больше, то клетка может некоторое время двигаться сразу в нескольких направлениях, при этом ее тело будет растягиваться. Но в конечном итоге клетка всегда выбирает какое-то одно направление движения.

Фибробласты. Функции фибробластов. Межклеточное вещество.

Фибробласты — ведущие клетки рыхлой соединительной ткани, продуцирующие компоненты межклеточного вещества. Это отростчатые, веретенообразные или распластанные клетки размером около 20 мкм. В них хорошо развиты органеллы внутренней метаболической среды. Ядро фибробласта овальной формы, содержит равномерно распыленный хроматин и 2-3 ядрышка. Цитоплазма отчетливо подразделяется на интенсивно окрашенную эндоплазму и слабо окрашенную эктоплазму. Цитоплазма фибробластов (особенно молодых) базофильна. В ней выявляется хорошо развитая эндоплазматическая сеть с большим количеством рибосом, прикрепленных к мембранам в виде цепочек по 10-30 гранул. Такая ультраструктура гранулярной эндоплазматической сети характерна для клеток, активно синтезирующих белок "на экспорт". Имеются также многочисленные свободные рибосомы, хорошо развитый комплекс Гольджи. Митохондрии — крупные, количество их невелико. Цитохимическими методами показано наличие в цитоплазме фибробластов ферментов гликолиза и гидролитических ферментов лизосом (особенно — коллагеназы). Менее активны окислительные ферменты митохондрии.

Опорно-двигательная система клетки обеспечивает их подвижность, изменение формы, прикрепление к субстрату, механическое натяжение пленки, к которой клетка прикрепляется в культуре. На клеточной поверхности имеется много микроворсинок и пузырчатых выростов. Фибробласты во взвешенном состоянии в жидкой среде имеют шаровидную форму. Распластанным фибробласт становится после прилипания к твердой поверхности, по которой он передвигается за счет псевдоподий.

Основная функция фибробластов — синтез и секреция белков и гликозаминогликанов, идущих на формирование компонентов межклеточного вещества соединительной ткани, а также выработка и секреция колониестимулирующих факторов (грану-лоцитов, макрофагов). Фибробласты долгое время сохраняют способность к пролиферации. Фибробласты, закончившие цикл развития, называются фиброцитами. Это долгоживущие клетки. Цитоплазма клеток обедняется органеллами, клетка уплощается, пролиферативный потенциал падает. Однако клетка не теряет способность участвовать в регуляции обменных процессов в ткани.

Межклеточное вещество. Состоит из фибриллярного и основного (аморфного) компонентов. Методами гистоавторадиографии с введением меченых аминокислот (3Н-пролин, 3Н-глицин и др.) установлено, что в полисомах фибробластов происходит синтез молекул белка. Фибробласты одновременно могут синтезировать несколько типов специфических белков и гликозаминогликаны. Для синтеза белка коллагена имеет существенное значение наличие витамина С, при недостатке которого коллагеногенез резко тормозится. Интенсивнее идет синтез межклеточного вещества в условиях пониженной концентрации кислорода. Одновременно с синтезом коллагена фибробласт разрушает примерно 2/3 этого белка с помощью фермента коллагеназы, что препятствует преждевременному склерозированию ткани.

Синтезированные молекулы проколлагена выводятся на поверхность фибробластов путем экзоцитоза. При этом осуществляется переход белка из растворимой формы в нерастворимую — тропоколлаген. Объединение молекул тропоколлагена в надмолекулярные структуры — коллагеновые фибриллы — происходит в непосредственной близости от клеточной поверхности благодаря действию особых веществ, выделяемых клеткой. В частности, на поверхности фибробластов обнаружен белок — фибронектин, выполняющий адгезивную и другие функции. Последующие этапы фибриллогенеза происходят путем полимеризации и агрегации тропоколлагена на ранее образованных фибриллах. При этом созревание коллагеновых волокон может протекать и без прямой связи с фибробластами.
Гликозаминогликаны являются регуляторами коллагенообразования и входят в состав основного (аморфного) компонента межклеточного вещества.

Фибриллярный компонент межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани включает три типа волокон — коллагеновые, эластические и ретикулярные. Они имеют сходный механизм образования, однако отличаются друг от друга по химическому составу, ультраструктуре и физическим свойствам. Белок коллаген идентифицируется по аминокислотному составу и последовательности расположения аминокислот в молекуле коллагена. В зависимости от вариации аминокислот в полипептидной цепи, иммунных свойств, молекулярной массы и др. различают 14 и более разновидностей коллагеновых белков, которые входят в состав соединительной ткани органов. Все они составляют 4 основных типа, или класса, коллагена.

Коллаген 1-го типа встречается в соединительной и костной тканях, а также в склере и роговице глаза; II-го типа — в хрящевых тканях; III-го типа — в стенке кровеносных сосудов, в соединительной ткани кожи плода; IV-ro типа — в базальных мембранах.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Фибробласт

На данной электроно грамме (рисунок 18) представлены фрагмент фибробласта и межклеточное вещество соединительной ткани.

Фибробласты — основные клетки соединительной ткани, продуцирующие компоненты межклеточного матрикса. Они принимают участие в заживлении ран. Способны к пролиферации и миграции. Форма клеток разнообразна: от веретеновидной до звездчатой. Функция фибробластов — синтез межклеточного вещества. Поэтому фибробласт имеет строение клетки, вырабатывающей белок «на экспорт».

Ядро фибробласта овальной формы. Содержит равномерно распыленный хроматин и ядрышки (свидетельство высокой активности считывания информации с ДНК и образования рибосом).

Цитоплазма молодых фибробластов базофильна. В цитоплазме обширная гранулярная ЭПС. Количество цистерн велико, они расположены параллельно и несут большое количество рибосом (синтез тропоколлагена и эластина). Много свободных рибосом и полисом. Митохондрии крупные.

Хорошо развит комплекс Гольджи. Много мелких секреторных гранул. Многочисленные лизосомы содержат различные ферменты, в том числе и коллагеназу, что необходимо для устранения дефектов коллагеногенеза.

Хорошо развита и агранулярная ЭПС (синтез гликоаминогликанов). Слабо окрашенная эктоплазма (на периферии) занята микротрубочками и микрофиламентами цитоскелета.

Межклеточное вещество соединительной ткани представлено колла-геновыми волокнами (продольные и поперечные срезы) и аморфным компонентом.

Фибробласты также вырабатывают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов. Фибробласты красного костного мозга секретируют интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-7). Фибробласты активируются макрофагами. Активно пролиферируют и мигрируют к очагу воспаления, связываясь с фибриллярными структурами через фибронектин.

Рисунок 19 — Коллагеновое волокно

(увеличение в 160 000 раз):

Негативное окрашивание фосфорно-вольфрамовой кислотой при рН 7,4:

1 — темная полоса; 2 — светлая полоса;

3 — тропоколлаген (первичная исчерченность)

Коллагеновое волокно

Коллагеновые волокна — основной тип волокон, который встречается в межклеточном веществе большинства соединительных тканей (рисунок 19). Их синтезируют фибробласты. Коллаген придает ткани прочность. Для синтеза коллагена необходим витамин С. Интенсивнее коллаге-ногенез идет в условиях пониженной концентрации кислорода.

Процесс образования коллагена состоит из следующих этапов:

На гранулярной ЭПС синтезируются полипептидные цепочки, в которых встроено много полярных аминокислот.

Синтезированные молекулы попадают в полость цистерны гЭПС, где скручиваются в спирали по 3 штуки, тройная спираль называется про-коллаген.

Проколлаген поступает в комплекс Гольджи, образуются секреторные гранулы и экзоцитозом выделяются на поверхность.

От каждой молекулы отделяется концевой участок, который был необходим для транспортировки и в результате образуется нерастворимый тропоколлаген.

Молекулы тропоколлагена в межклеточном пространстве связываются водородными связями и образуется микрофибрилла. Водородные связи образуются строго упорядоченно между боковыми поверхностями молекул, смещая их относительно друг друга. Уже на уровне микрофибриллы видна поперечная исчерченность.

К боковым поверхностям микрофибриллы присоединяются новые молекулы тропоколлагена и она становится все толще. К ней присоединяются гликозаминогликаны — образуется фибрилла (утолщенная микрофибрилла + гликозаминогликаны).

При дальнейшем утолщении фибриллы по тому же механизму образуется коллагеновое волокно.

Исчерченность вторичная — это чередование темных и светлых полос поперек волокна. Она обусловлена тем, что укладка молекул тропоколлагена происходит со смещением. На некоторых участках волокно заполнено молекулами тропоколлагена полностью, а в других — имеются промежутки. Светлые полосы соответствуют полностью заполненным тропоколлагеном участкам, темные — участкам с промежутками.

Исчерченность первичная — в пределах широких полосок видны тонкие темные линии, идущие поперек волокна. Она обусловлена различной полярностью аминокислот в молекуле тропоколлагена.

Рисунок 20 — Клетка бурой жировой ткани (увеличение в 23 000 раз): митохондрии; 2 — липидные включения; 3 — ядро

Фибробласт

Фибробласт — это клетка, которая является строительным материалом для соединительной ткани. Функционирование фибробластов направлено на продуцирование компонентов дермы, необходимых для поддержания важных процессов, и их постоянное обновление.

Содержание

Фибробласты: расположение и особенности

Фибробласты, находясь межу волокнами соединительной ткани, образуют межклеточное вещество соединительной ткани наряду с другими формами клеток фибробластического ряда, обеспечивая в комплексе пластическую функцию ткани. Фибробласты являются теми клетками, которые производят на постоянной основе молекулы коллагена, эластина, гликопротеины, протеогликаны и так же постоянно разрушают их с помощью определенных ферментов (коллагеназ) и синтезируют заново, благодаря чему происходит постоянное обновление межклеточного вещества дермы.

Все эти белковые вещества соединительной ткани, продуцируемые фибробластами, образуют своеобразный каркас кожи человека. От состояния этих компонентов напрямую зависит эластичность и тургор кожи. Фибробласты выполняют функцию взаимодействия компонентов соединительной ткани благодаря взаимодействию с клеточными рецепторами — интегринами. Данный процесс протекает с разной скоростью на протяжении всей жизни, что со временем приводит к возрастным изменениям кожи. Так как с возрастом активность фибробластов снижается, процессы обновления при этом соответственно тоже замедляются, и как следствие — способность фибробластов к синтезу новых белковых веществ утрачивается, при этом поврежденные молекулы и волокна накапливаются. В результате этих изменений процессы разрушения веществ все равно происходят, поэтому кожа становится более сухой, морщинистой, теряет эластичной.

Функции фибробластов дермы

Фибробласты, как и большинство клеток в организме, имеют способность передвигаться — именно оптимальный уровень миграционной способности фибробластов дермы необходим для нормального течения репаративных процессов в коже. Рассматривают такие основные, выделенные на данный момент наукой в ходе многочисленных исследований, функции фибробластов.

Функция непрерывного изменения межклеточного вещества (матрикса), которая приводит структуру дермы в комплексе с соединительной тканью в норму. Благодаря этому дерма выполняет свои функции и способствует оптимальному сопротивлению механическим нагрузкам, которые постоянно воздействуют на нее.
Фибробласты дермы являются важной составляющей в системе нейроэндокринной регуляции кожи благодаря своей способности синтезировать многие гормоны, биогенные амины, нейропептиды и нейротрансмиттеры, и даже влияют на скорость развития гена гормона роста.
Фибробласты дермы, благодаря наличию рецепторов, имеют способность реагировать разного рода нарушениями в дерме на влияние со стороны половых гормонов на кожу человека.
Фибробласты активно участвуют в восстановлении целостности кожи после повреждений или воспалений, взаимодействуя с другими клетками кожи и мигрирующими в зону дефекта форменными элементами крови, которые в первую очередь устремляются в данную зону (тромбоциты, моноциты/макрофаги) и активируют при этом фибробласты, задачей которых является синтезировать коллаген, перестроить его для того, чтобы в месте повреждения образовалась новая соединительная ткань.

Фибробласты в целом — это особенные клетки, благодаря которым происходит и обновление дермы, и поддерживается гомеостаз кожи, они влияют на регуляцию процессов, которые происходят как на межклеточном уровне, так и на уровне нейроэндокринной системы.

Роль фибробластов для клинического применения

Смена цитофизиологической характеристики фибробластов с возрастом отражается на строении дермы и на тех функциях, которые она может выполнять, пребывая в определенном состоянии по сравнению с молодой кожей. Снижение в дерме уровня коллагена является главным индикатором тог, что фибробласты начинают слабо функционировать. Возраст организма существенно снижает способность фибробластов к миграции. Соответственно, уменьшение численности популяции фибробластов, пролиферативная и синтетическая активности которых тоже снижаются, закономерно проявляется изменением количественного и качественного состава межклеточного вещества дермы. Такие характеристики имеют принципиально важное значение для клинической практики при выборе доноров клеток, определения показаний, прогнозирования течения и результатов терапевтического применения фибробластов.

Поиски возможных регуляторных воздействий, способных контролировать процессы возрастных изменений, продолжаются. Как раз фибробласты дермы должны использоваться во время терапевтических вмешательств при патологии кожи, позволяя оптимизировать процессы репаративной регенерации кожи при их нарушении. Детализация цитофизиологии фибробластов на основе знаний источников их цитогенеза, понимание возрастных изменений и специфика функциональных параметров в зависимости от локализации являются теми решающими факторами, которые позволяют выбрать конкретную популяцию фибробластов для клинического применения.

Фибробласты и факторы их роста в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Е.В. ИВАННИКОВА, И.В. КОНОНЕНКО, к.м.н., В.Ю. КАЛАШНИКОВ, д.м.н., О.М. СМИРНОВА, д.м.н., профессор, ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва

Вопрос улучшения перфузии сердечной мышцы и ее систолической функции у больных с ИБС с помощью различных клеточных технологий исследуется более 10 лет. Доказано, что фибробласты и их факторы роста играют одну из ключевых ролей в развитии патологических пролиферативных процессов эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки в условиях гипергликемии.

За последние 15 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России выросла в полтора раза [1]. Независимым фактором развития ССЗ является сахарный диабет (СД) [2]. В проведенных многоцентровых исследованиях было показано, что частота возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ) у пациентов с СД на 10–24% выше, чем у лиц без СД [3–5]. Обращает на себя внимание, что при СД во многих случаях имеет место бессимптомное течение ишемической болезни сердца (ИБС) [6–8].

Формирование зоны постинфарктного кардиосклероза – сложный и длительный процесс, в котором одно из ведущих мест занимают фибробласты и факторы их роста: основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor (βFGF)), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor (TGFβ1)), тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor (PDGF AA)) [9]. В условиях гипергликемии происходит патологическая активация данных факторов роста, что приводит к изменению функций фибробластов: они начинают продуцировать во внеклеточную среду факторы роста, замыкая тем самым «порочный круг». В результате происходит непрерывное повреждение жизненно важных органов-мишеней.

В здоровом миокарде группа немышечных клеток состоит из разных типов, но преобладают в ней в основном фибробласты, которым приписывают роль опорных структур. Фибробласты участвуют в формировании вне-, межклеточного вещества соединительной ткани, продуцируя коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины [11]; фиброциты поддерживают межклеточное вещество в определенном структурном состоянии, а фиброкласты разрушают его при условиях, требующих ремоделирования каркаса волокон. Благодаря этим свойствам фибробластов осуществляется одна из функций волокнистой соединительной ткани — репаративная [12]. При заживлении ран и воспалении фибробласты активируются макрофагами, которые стимулируются факторами роста фибробластов (bFGF и PDGF), далее они активно мигрируют к месту повреждения, связываясь с фибриллярными структурами через фибронектин, параллельно синтезируя вещества внеклеточного матрикса. Для фибробласта характерно наличие коллагеназ – ферментов, разрушающих коллаген. При образовании соединительнотканного рубца в постинфарктный период одним из наиболее значимых компонентов формирующегося экстрацеллюлярного матрикса является коллаген. Разрушая коллаген и синтезируя новый, фибробласт способствует его перестройке и образованию соединительной ткани в месте повреждения [13, 14].

Фибробласты секретируют многочисленные проангиогенные факторы – вазоэндотелиальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, PDGF AA, β-FGF, TGFβ1 [14–16]. Фибробласты проявляют удивительную способность дифференцироваться в других представителей того же семейства: в миофибробласты, адипоцитоподобные клетки, хондроциты и остеобласты [17–19]. Регуляторную и координирующую функцию между клетками обеспечивают различные цитокины и факторы роста – высокоспецифичные белки, присутствующие в крови в очень малых концентрациях.

К числу подобных факторов относится фактор роста фибробластов (Fibroblast Growth Factor, FGF) – мощный модулятор клеточной дифференцировки, пролиферации и подвижности клеток [20]. FGF представляет собой многочисленную группу пептидов, среди которых наибольшее биологическое значение в качестве индуктора фиброгенеза играет bFGF. Основное количество bFGF в клетках содержится в цитоплазме [22]. При увеличении объема цитолитического синдрома при некрозе клеток уровень bFGF меняется, что было доказано in vivo [23]. В эксперименте у животных, подвергшихся ложному инфаркту миокарда через 6 и 12 ч, отмечалось кратковременное повышение уровня bFGF приблизительно в 2 раза от исходных значений, что совпадало с пиками концентрации ферментов цитолиза (креатинфосфокиназа, гидроксибутиратдегидрогеназа). Спустя 24 ч содержание bFGF приходило к первоначальным показателям. Замечена роль bFGF в формировании мезенхимы клапанов сердца [24]. При изучении патогенеза синдрома Noonan было выявлено, что bFGF участвует в возникновении врожденных пороков сердца [25], и в настоящее время есть ряд исследований, посвященных изучению роли bFGF при культивировании клапанов сердца in vitro [26].

Активность FGF регулирует различные факторы, в т. ч. и гепарин. TGFb1 также усиливает или подавляет (в зависимости от типа клетки) реакцию большинства клеток на другие ростовые факторы, регулирует их дифференцировку и активность bFGF [27], вызывает инкорпорацию белка фибриллина в межклеточном матриксе, активируя миофибробласты. Полагают, что факторы роста фибробластов индуцируют ангиогенез за счет стимуляции роста эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток [28]; αFGF действует через аутокринные механизмы. Считают, что bFGF экспрессируется в ишемизированном миокарде и может играть ключевую роль в формировании коллатералей [29]. Способность факторов роста фибробластов стимулировать рост сосудов позволяет рассматривать их как перспективное средство, улучшающее васкуляризацию миокарда. В настоящее время ведутся исследования с применением факторов роста in vivo и in vitro.

Российскими учеными было доказано, что под влиянием bFGF наблюдается большая выраженность инфильтративной фазы воспаления как в зоне некроза, так и в пограничной зоне, нарушается процесс превращения фибробластов в фиброциты, в ранние сроки увеличивается количество эндотелиоцитов в интактном миокарде исследуемых животных [20]. По наблюдению D.F. Lazarous et al. [30], длительная терапия с применением bFGF в эксперименте не приводила к каким-либо структурным или вазопролиферативным эффектам через 6 месяцев после начала терапии. По данным K. Sato et al. [31], однократное интраперикардиальное и интракоронарное введение bFGF ведет к улучшению перфузии и контрактильности миокарда.

В апреле 2012 г. американские ученые опубликовали результаты экспериментов по перепрограммированию фибробластов в кардиомиоциты. В культуре клеток им удалось внедрить в клетки рубца три гена (Gata4, Mef2c и Tbx5), которые запускали процесс преобразования тканей [32]. В результате им удалось добиться перепрограммирования фибробластов в клетки, очень похожие на кардиомиоциты, которые успешно включились в работу сердца. Также в настоящее время проводится исследование у пациентов с ИБС, которым вводили αFGF [33].

Гипергликемия

В условиях инсулинорезистентности и гипергликемии при СД 2 фибробласты трансформируются в своих предшественников, бесконтрольно синтезируя коллаген, эластин, протеогликаны и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса, с развитием в будущем активной перестройки соединительной ткани и изменением сосудистой стенки. В фибробластах начинает интенсивно откладываться холестерин, что приводит к росту атеросклеротической бляшки и дальнейшему развитию необратимых макрососудистых осложнений, в т. ч. и окклюзий коронарных артерий [5, 10, 11].

Характерной особенностью атеросклеротического поражения по мере его прогрессирования является развитие обильного сплетения микрососудов в атеросклеротической бляшке. Формирование патологической микроваскулярной сети обусловлено влиянием FGF, эпидермального фактора роста и онкостатина М. Прогрессирование атеросклеротического поражения артерий характеризуется чередованием стабильной и нестабильной фаз. Наибольшее значение имеет дестабилизация бляшки в коронарных артериях, которая может привести к развитию прогрессирующей нестабильной стенокардии.

Прямая активация фибробластов в условиях гипергликемии также развивается вследствие ускорения полиолового шунта, активации С-протеинкиназы, оксидативного стресса и гликозилирования FGF, образования конечных продуктов гликирования (advanced glycation endproducts (AGE)) [34]. Продукция AGE в т. ч. участвует в нарушении передачи сигналов клеточным рецепторам, блокируя, в частности, рецепторы факторов роста, что усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность и приводит к развитию диабетического фиброза (сосуды мелкого калибра). Как известно, при развитии острой ишемии миокарда огромное значение отводится идее острофазового ответа, которая заключается в ограничении зоны и резорбции некротических тканей, восстановлении гомеостаза, связывании и удалении огромного количества тканевых протеаз [10, 11]. По данным крупного исследования с участием более 15 тыс. здоровых людей было доказано, что в случае исходно повышенного уровня IL-6 риск развития ОИМ выше в 2–4 раза [35]. На выработку IL-6 в т. ч. влияет и FGF, что может иметь значение для ранней диагностики оценки прогноза ОИМ.

Заключение

Читайте также: