Галофантрин. Антифолаты - сульфонамиды, прогуанил
Обновлено: 26.04.2024
Сульфаниламиды это синтетические бактериостатические антибиотики Обзор антибактериальных препаратов (Overview of Antibacterial Drugs) Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий. Прочитайте дополнительные сведения , которые конкурентно ингибируют преобразование p-аминобензойной кислоты в дигидроптероат, нужный бактериям для синтеза фолатов и, в конечном счете, синтеза ДНК и пурина. Люди не синтезируют фолат, но получают его с пищей, таким образом, их синтез ДНК поражается меньше.
Три сульфонамида, сульфафуразол, сульфаметизол и сульфасалазин, доступны как единственные пероральные препараты. Сульфаметоксазол выпускается совместно с триметопримом (как ко-тримоксазол TMP/SMX Триметоприм и сульфаметоксазол Триметоприм доступен как в виде отдельного препарата, так и в комбинации с сульфаметоксазолом ( сульфонамидный антибиотик). Препараты действуют синергистически, блокируя последовательные шаги. Прочитайте дополнительные сведения ). Сульфадоксин в сочетании с пириметамином доступен в виде лекарственных препаратов для перорального применения.
Сульфонамиды, доступные для местного назначения, включают сульфадиазин серебра и мафенид (крем от ожогов), сульфаниламидные вагинальные крем и свечи и сульфацетамид для глаз.
Резистентность
Резистентность сульфонамиды широко распространена, и резистентность к одному сульфонамиду указывает на резистентность ко всем.
Фармакокинетика
Большинство сульфонамидов быстро абсорбируются перорально и при нанесении на ожоги местно. Сульфониламиды распределяются по всему телу. Они метаболизируются главным образом печенью и выводятся почками. Сульфониламиды конкурируют за связывающие участки билирубина на альбумине.
Показания к назначению сульфонамидов
Сульфониламиды активны против:
Широкого спектра грамположительных и многих грамотрицательных бактерий,
Видов рода Plasmodium Малярия Малярия – инфекция, вызываемая различными видами Plasmodium. Симптомы и признаки включают лихорадку (которая может быть периодической), зябкость, озноб, потливость, диарею, боль в животе. Прочитайте дополнительные сведения и Toxoplasma Токсоплазмоз Токсоплазмоз – инфекция, вызываемая Toxoplasma gondii. Симптомы варьируются от их отсутствия или доброкачественного увеличения лимфатических узлов (болезнь, подобная мононуклеозу) до. Прочитайте дополнительные сведения Сульфониламиды обычно применяются с другими препаратами (например, при нокардиозе Нокардиоз Нокардиоз – острая или хроническая, часто диссеминированная, гнойная или гранулематозная инфекция, вызываемая различными анаэробными почвенными сапрофитами грам-позитивной бациллы рода Nocardia. Прочитайте дополнительные сведенияМестно сульфонамиды могут назначаться для лечения:
Ожогов: Ожоги Ожоги – повреждения кожи и других мягких тканей в результате термических, лучевых, химических и электрических воздействий. Ожоги различают по глубине поражения (поверхностное и глубокое неполнослойное. Прочитайте дополнительные сведения Вагинита: Обзор вагинита (Overview of Vaginitis) Вагинит представляет собой инфекционное или неинфекционное воспаление слизистой влагалища, иногда в сочетании с воспалением вульвы. Симптомы влючают влагалищные выделения, раздражение, зуд и. Прочитайте дополнительные сведенияВнешних глазных инфекций: сульфацетамид для глаз
Противопоказания к назначению сульфонамидов
Сульфониламиды противопоказаны пациентам с аллергией на эти препараты или с порфириновой болезнью.
Сульфонамиды не уничтожают стрептококки группы А у пациентов с фарингитом и не должны использоваться для лечения стрептококкового фарингита группы А.
Назначение во время беременности и кормления грудью
Сведения, подтверждающие взаимосвязь между применением сульфаниламидных препаратов и врожденными пороками развития, неоднозначны. Исследования на животных с использованием сульфонамидов показывают некоторый риск, а соответствующие исследования у беременных женщин не проводились.
Назначение близко к родам и при кормлении грудью противопоказано, как и назначение пациентам 2 месяцев (за исключением дополнительной терапии с пириметамином для лечения врожденного токсоплазмоза). При использовании на сроке перед родами во время беременности или у новорожденных, эти препараты увеличивают уровни неконъюгируемого билирубина в крови и риск возникновения билирубиновой энцефалопатии Ядерная желтуха Ядерная желтуха – повреждение мозга, вызванное осаждением неконъюгированного билирубина в базальных ганглиях и ядрах ствола мозга. Обычно билирубин связывается с сывороточным альбумином, оставаясь. Прочитайте дополнительные сведения у плода или новорожденного.
Сульфониламиды проникают в грудное молоко.
Побочные эффекты применения сульфонамидов
Побочные эффекты сульфонамидов могут возникать при применении пероральных, а иногда и местных сульфонамидов; эти эффекты включают:
Аллергические реакции, такие как сыпь, синдром Стивенса–Джонсона Синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности. Наиболее частой причиной является прием лекарственных препаратов, в особенности. Прочитайте дополнительные сведенияКристаллурию, олигурию и анурию
Гематологические реакции, такие как агранулоцитоз, тромбоцитопения, а у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) – Х-сцепленный ферментный дефект, распространенный у представителей негроидной расы, который может проявляться гемолизом после перенесенных острых. Прочитайте дополнительные сведенияБилирубиновая энцефалопатия у новорожденных
Неврологические эффекты, такие как бессонница и головная боль
Гипотиреоз, гепатит и активация системной красной волчанки могут проявиться у пациентов, принимающих сульфонамиды. Эти препараты могут усилить порфириновую болезнь.
Уровень отрицательных воздействий отличается по разным сульфонамидам, но перекрестная чувствительность распространена.
Сульфасалазин может уменьшить абсорбцию фолата (фолиевой кислоты) в кишечнике. Таким образом, назначение этого препарата может вызвать дефицит фолата у пациентов с воспалением кишечника, что также уменьшает абсорбцию, особенно если поступление с пищей также несоответствующее.
Мафенид может вызывать метаболический ацидоз, что подавляет углекислую ангидразу.
Рекомендации по дозированию сульфонамидов
Чтобы избежать кристаллурии, клиницисты должны хорошо следить за гидратацией пациентов (например, чтобы выход мочи был 1200–1500 мл/день). Сульфониламиды могут назначаться пациентам с почечной недостаточностью, но пиковые уровни в плазме должны контролироваться, а уровни сульфаметоксазола не должны превышать 120 мкг/мл.
Сульфонамиды могут усилить действие сульфонилуретов (с последующей гипогликемией), фенитоина (с увеличенными отрицательными воздействиями) и антикоагулянты кумарина.
Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.
Антифолат - Antifolate
Антифолаты являются классом антиметаболит лекарства, которые противодействуют (то есть блокируют) действия фолиевая кислота (витамин B9). [1] Основная функция фолиевой кислоты в организме - это кофактор различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пурина. Следовательно, антифолаты подавляют деление клеток, синтез и репарацию ДНК / РНК, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, избирательно подавляют действие фолиевой кислоты на микробные организмы, такие как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов действуют, подавляя дигидрофолатредуктаза (DHFR). [2]
Содержание
Сравнение доступных агентов
| Препарат, средство, медикамент | Учебный класс | Фармакологическая мишень | Миелосупрессивный эффект | Категория беременности в США | Показания | Заметные побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Метотрексат [3] | Противоопухолевые препараты и иммунодепрессанты | DHFR млекопитающих | +++ | Икс | Злокачественные новообразования (особенно гематологические злокачественные новообразования и остеосаркома ), внематочная беременность и аутоиммунные заболевания (особенно. ревматоидный артрит, псориаз, Гранулематоз Вегенера, Синдром Гудпасчера, так далее.) | Почечная или печеночная недостаточность, Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, инфекции, апластическая анемия, оппортунистические инфекции и эффекты ЖКТ. |
| Пеметрексед [4] | Противоопухолевый | DHFR млекопитающих, TS, GARFT | +++ | D | Немелкоклеточный рак легкого & мезотелиома | Тошнота, рвота, одышка, запор, боль в груди, диарея, потеря веса, стоматит, сыпь, лихорадка, периферическая невропатия, обезвоживание, почечная недостаточность, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформная эритема. |
| Прогуанил [5] | Противомалярийный | Протозойный DHFR | +/- | C | Малярия, профилактика и лечение | Боль в животе, головные боли, увеличение LFT, миалгия, тошнота, оппортунистические инфекции, диарея, рвота и т. Д. Реже синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, печеночная недостаточность, анафилаксия и т. Д. |
| Пириметамин [6] | Антипротозойный | Протозойный DHFR | +/- | C | Малярия, токсоплазмоз и пневмоцистная пневмония. | Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия. |
| Триметоприм [7] | Противомикробное средство широкого спектра действия | Микробный DHFR | +/- | C | Многочисленные (особенно в сочетании с сульфаниламидом, сульфаметоксазолом); лечение и профилактика пневмоцистная пневмония, малярия и токсоплазмоз. Лечение мелиоидоз, шигеллез, листерия, инфекция мочеиспускательного канала, острые инфекционные обострения хронический бронхит, профилактика инфекций у ВИЧ-инфицированных, простейших Cyclospora и др. | Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия. |
Механизм
Многие из них в первую очередь являются ингибиторами ДГФР, но ралтитрексед является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба и третий фермент.
Антифолаты действуют специфически во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, являются цитотоксичными во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они обладают более сильным токсическим действием на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, а также на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и ротовой полости), которые чаще реплицируют свою ДНК и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих незлокачественных клеток, а также вызывая перечисленные побочные эффекты.
Ограничения
Побочные эффекты
Антифолатное действие конкретно нацелено на быстро делящиеся клетки и, как правило, оказывает неблагоприятное воздействие на Костный мозг, кожа, и волосы. В качестве фолиевая кислота жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов категорически противопоказано во время беременности и влечет за собой значительные тератогенный риск.
Низкие дозы метотрексата могут истощить запасы фолиевой кислоты и вызвать побочные эффекты, похожие на дефицит фолиевой кислоты. Как диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительная фолиевая кислота могут помочь уменьшить токсические побочные эффекты низких доз метотрексата без снижения его эффективности. [8] [9] Любой, кто принимает низкие дозы метотрексата для лечения перечисленных выше проблем со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавок фолиевой кислоты.
Сопротивление
Хотя роль фолиевой кислоты в лечении рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается из-за клеточного ответа. В ответ на снижение содержания тетрагидрофолата (THF) клетка начинает транскрибировать больше DHF-редуктазы, фермента, который восстанавливает DHF до THF. Поскольку метотрексат - это конкурентный ингибитор ДГФ-редуктазы повышенные концентрации ДГФ-редуктазы могут преодолеть ингибирование лекарственных средств.
Многие новые препараты находятся в стадии разработки для снижения уровня антифолатов. устойчивость к лекарству. [10] [11]
Галофантрин. Антифолаты - сульфонамиды, прогуанил
Галофантрин. Антифолаты - сульфонамиды, прогуанил
Сульфонамиды (сульфадоксин, сульфален и котримоксазол), сульфон (дапсон), бигуаниды (прогуанил и хлорпрогуанил) и диаминопиридин (пириметамин) обладают свойством ингибировать метаболизм фолатов у паразита. Эти лекарства можно разделить на два типа:
• тип 1 — сульфоанамиды и дапсон, конкурирующие за фермент DHPS, обнаруженный только у плазмодиев;
• тип 2 — бигуаниды и диаминопиримидины, специфически ингибирующие форму DHFR, найденную только у малярийного плазмодия.
Поскольку антифолаты обоих типов ингибируют все стадии роста плазмодиев, их используют и для профилактики, и для лечения. Антифолаты действуют как споронтоциды, т.к. предотвращают процесс образования спорозоитов в организме комара. Смесь антифолатов типов 1 и 2 применяют против резистентного к хлорохину P. falciparum.
Сульфадоксин имеет длительный Т1/2, равный 120-200 час. Препарат менее эффективен против P. vivax по сравнению с P. falciparum. Комбинация сульфадоксина с пириметамином в соотношении 20 : 1 дает синергичный эффект, хотя это сочетание действует лишь на поздние стадии развития паразита в эритроцитах. По-видимому, его противомалярийное действие запаздывает по сравнению с хлорохином. Эта комбинация может вызвать системный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз у пациентов, гиперчувствительных к сульфонамидам. В целях предосторожности его лучше не применять на поздних стадиях беременности, во время лактации и у новорожденных детей, чтобы избежать теоретически возможного развития ядерной желтухи.
T1/2 сульфалена составляет 65 час; препарат часто используют в комбинации с пириметамином.
Т1/2 дапсона равен 25 час; препарат применяют главным образом в комбинации с пириметамином и в сочетании с профилактическим препаратом малопримом.
Ко-тримоксазол (триметоприм плюс сульфаметоксазол) представляет собой антибактериальную комбинацию, обладающую противомалярийной активностью.
Прогуанил (и его аналог хлорпрогуанил со значительно более длительным Т1/2) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Родительские соединения являются бигуанидами, которые перестраиваются в активные метаболиты циклогуанил и хлорциклогуанил соответственно. Эти метаболиты действуют как ингибиторы DHFR. Обнаружены две группы ферментов, метаболизирующих эти лекарства.
Так, метаболизм, осуществляемый ферментом печени CYP2C19, может быть либо интенсивным, либо слабым. Лица со слабым метаболизмом составляют 3-6% населения в Европе и Африке и 13-23% - в Азии.
Беспрецедентно высокое преобладание (71%) лиц с генотипом слабых метаболизаторов CYP2C19, характеризующегося плохим метаболизмом прогуанила, обнаружено на островах Вануату Восточной Меланезии. Исследования, проведенные на Вануату, показали также, что родительское соединение прогуанил обладает значительной активностью против малярии, вызываемой P. falciparum и P. vivax, независимо от метаболита циклогуанила.
Т1/2 прогуанила составляет 11-20 час. Он оказывает замедленное шизонтоцидное действие на эритроцитарные формы плазмодиев, однако высокоэффективен против внеэритроцитарных форм в печени и обладает споронтоцидным действием на P. falciparum. Благодаря его безопасности прогуанил (200 мг/сут) широко применяют в комбинации с хлорохином (300 мг/нед) в качестве каузального профилактического лекарства. Эту комбинацию можно использовать во время беременности.
Прогуанил как монотерапию уже не рекомендуют для лечения малярии, однако недавно вновь появился интерес к его применению в комбинации с сульфонами, сульфонамидами или атоваконом. В США препарат недоступен.
Т1/2 пириметамина равен 95 час. Его используют только в комбинации с сульфонамидами или сульфонами для профилактики и терапии ввиду широкого распространения резистентности к этому лекарству.
К сожалению, ген dhfr у P. falciparum спонтанно мутирует, обычно в результате воздействия лекарственных веществ. Этот ген сообщает паразиту резистентность к пириметамину и/или циклогуанилу. Резистентность к сульфадоксину возникает вследствие точковых мутаций в этом гене. Как пириметамин, так и сульфадоксин элиминируются из организма медленно, и после введения стандартной комбинации инициальная концентрация лекарственных веществ в плазме достигает уровня, достаточного для уничтожения большинства штаммов P. falciparum. Вслед за этим медленно снижается концентрация лекарств, и погибают лишь чувствительные штаммы, тем самым создавая условия для возникновения резистентных штаммов.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Памахин - Pamaquine
Содержание
Синонимы
- Плазмохин
- Плазмохин [1][2]
- Плазмохин
Использует
Памахин эффективен против гипнозоитов рецидивирующей малярии (P. vivax и P. ovale ); и в отличие от примахина, он также очень эффективен против эритроцитарных стадий всех четырех человеческих малярий. Одно небольшое клиническое испытание памахина как причинной профилактический разочаровал [3] (тогда как примахин является чрезвычайно эффективным профилактическим средством).
Памахин более токсичен и менее эффективен, чем примахин; Таким образом, памахин больше не используется в повседневной практике, и из них только примахин в настоящее время рекомендован Всемирная организация здоровья. [4]
Побочные эффекты
Как и примахин, памахин вызывает гемолитическая анемия у пациентов с Дефицит G6PD. Поэтому перед назначением памахина пациенты должны всегда проходить скрининг на дефицит G6PD.
История
Памахин был вторым синтетическим противомалярийным препаратом, который был открыт (после метиленовый синий ). Он был синтезирован Шулеманом, Шенхёффером и Винглером в 1924 году. В 1926 году Роль продемонстрировал, что памахин эффективен при лечении малярии у птиц, и ввел его в употребление у людей. [5] Его развитие представляет интерес в истории фармакотерапия потому что это была одна из первых побед в проверке потенциала применения органическая химия к синтез химических веществ, которые будут бороться с инфекциями с хорошей специфичностью, при этом вредное влияние профили достаточно малы, чтобы польза перевесит вред, по сравнению с современной альтернативой практически нет действенный лечение многих изнурительных заболеваний. Другими словами, это расширило свидетельства того, что надежда на большой потенциал антимикробная химиотерапия показано Пол Эрлих а другие стоили продолжить с дополнительными исследованиями [2] : 88–91 - и ранние победы, такие как арсфенамин были больше, чем просто изолированы двуустки. Это был период, когда крупнейшие экономические приложения органической химии включали красители для текстиля, взрывчатые вещества, боеприпасы и химическое оружие, но еще не фармацевтические препараты. Тот факт, что систематические итеративные эксперименты в конечном итоге позволили синтезировать противомалярийный препарат, который был в 30 раз более эффективным, чем хинин [2] : 91 будучи достаточно безопасным для использования (по сравнению с безрадостными альтернативами той эпохи), поддерживал концепцию современных фармацевтических исследовательских лабораторий, поскольку она будет развиваться в ближайшие десятилетия.
Большое испытание памахина, проведенное Медицинский корпус Королевской армии и британский Индийская медицинская служба в 1929 г. впервые показал, что можно предотвратить рецидив малярии vivax. [1] До этого считалось, что пациенты с малярией vivax будут страдать от рецидивов, но не существовало лечения, которое могло бы предотвратить рецидивы.
Относительный вес пользы и вреда от лечения меняется на протяжении десятилетий по мере развития науки. Примерно через десять лет после того, как памахин стал доступен, хлорохин прибыл, и примерно через десять лет после этого примахин прибывший. Памахин более токсичен и менее эффективен, чем примахин; Таким образом, памахин больше не используется в повседневной практике, и из них только примахин в настоящее время рекомендован Всемирная организация здоровья. [4]
Метронидазол - Metronidazole
Метронидазол, продается под торговой маркой Flagyl среди прочего, это антибиотик и противопротозойные препараты. [5] Он используется отдельно или с другими антибиотиками для лечения воспалительные заболевания органов малого таза, эндокардит, и бактериальный вагиноз. [5] Это эффективно для дракункулез, лямблиоз, трихомониаз, и амебиаз. [5] Это вариант для первого эпизода легкой и средней степени тяжести. Clostridium difficile колит если ванкомицин или же фидаксомицин недоступен. [5] [6] Метронидазол доступен для приема внутрь, в виде крема и в виде инъекция в вену. [5]
Общие побочные эффекты включают: тошнота, металлический привкус, потеря аппетита, и головные боли. [5] Изредка припадки или может возникнуть аллергия на лекарства. [5] Некоторые заявляют, что метронидазол не следует использовать на ранних сроках беременности, в то время как другие заявляют, что дозы при трихомониазе безопасны. [1] Источники расходятся во мнениях относительно безопасности в кормление грудью. [1] [7]
Содержание
Медицинское использование
Метронидазол в основном используется для лечения: бактериальный вагиноз, воспалительное заболевание органов малого таза (наряду с другими антибактериальными средствами, такими как цефтриаксон ), псевдомембранозный колит, аспирационная пневмония, розацеа (местно), грибковые раны (местные), внутрибрюшные инфекции, абсцесс легкого, пародонтит, амебиаз, оральные инфекции, лямблиоз, трихомониаз, и инфекции, вызванные чувствительными анаэробными организмами, такими как Бактероиды, Фузобактерии, Clostridium, Пептострептококк, и Prevotella разновидность. [13] Также его часто используют для искоренения Helicobacter pylori наряду с другими лекарствами и для предотвращения инфицирования людей, восстанавливающихся после операции. [13]
Метронидазол горький, поэтому жидкая суспензия содержит бензоат метронидазола. Это может потребовать гидролиз в желудочно-кишечном тракте, и некоторые источники предполагают, что он может быть неподходящим для людей с диареей или зондами для кормления в двенадцатиперстной или тощей кишке. [14] [15]
Бактериальный вагиноз
К препаратам выбора для лечения бактериального вагиноза относятся метронидазол и клиндамицин. Лучшее лечение бактериального вагиноза у небеременных женщин включает метронидазол перорально два раза в день в течение семи дней или гель метронидазола интравагинально один раз в день в течение пяти дней или клиндамицин интравагинально перед сном в течение семи дней. Для беременных предпочтительным методом лечения является метронидазол перорально три раза в день в течение семи дней. Данные не сообщают о рутинном лечении сексуальных партнеров-мужчин. [16]
Трихомониаз
В 5-нитроимидазол препараты (метронидазол и тинидазол ) являются основой лечения инфекции, вызванной Влагалищная трихомонада. Рекомендуется лечение как инфицированного пациента, так и его сексуального партнера, даже если оно бессимптомно. Также возможна терапия, отличная от препаратов 5-нитроимидазола, но показатели излечения намного ниже. [17]
Лямблиоз
Метронидазол для приема внутрь - это вариант лечения лямблиоз Однако рост числа случаев нитроимидазол сопротивление приводит к более широкому использованию других классов соединений. [18]
Дракункул
В случае Дракункул (дракункулеза), метронидазол просто облегчает извлечение червя, а не убивает червя. [5]
C. difficile колит
Начальная антибактериальная терапия для менее тяжелых Clostridioides difficile инфекция колит (псевдомембранозный колит ) состоит из метронидазола, ванкомицин, или же фидаксомицин через рот. [6] В 2017 году IDSA в целом рекомендовала ванкомицин и фидаксомицин вместо метронидазола. [6] Ванкомицин устно было показано, что он более эффективен при лечении людей с тяжелыми C. difficile колит. [19]
E. histolytica
Entamoeba histolytica инвазивный амебиаз лечится метронидазолом для эрадикации в сочетании с дилоксанид чтобы предотвратить повторение. [20] Хотя это обычно стандартное лечение, оно связано с некоторыми побочными эффектами. [21]
Преждевременные роды
Метронидазол также использовался женщинами для предотвращения преждевременные роды связана с бактериальный вагиноз, среди других факторов риска, включая наличие цервиковагинального фибронектина плода (fFN). Метронидазол был неэффективен для предотвращения преждевременных родов у беременных из группы высокого риска (выбранных на основании анамнеза и положительного теста на fFN), и, наоборот, частота преждевременных родов была выше у женщин, получавших метронидазол. [22]
Побочные эффекты
Общий побочные реакции на лекарства (≥1% получавших препарат), ассоциированные с системной терапией метронидазолом, включают: тошнота, понос, потеря веса, боли в животе, рвота, головная боль, головокружение и металлический привкус во рту. Внутривенно администрация обычно связана с тромбофлебит. К нечастым побочным эффектам относятся: гиперчувствительность реакции (сыпь, зуд, приливы, лихорадка), головная боль, головокружение, рвота, глоссит, стоматит, темная моча и парестезия. [13] Высокие дозы и длительное системное лечение метронидазолом связаны с развитием лейкопения, нейтропения, повышенный риск периферическая невропатия, и Центральная нервная система токсичность. [13] Общие нежелательные лекарственные реакции, связанные с местной терапией метронидазолом, включают местное покраснение, сухость и раздражение кожи; и слезотечение (при нанесении рядом с глазами). [13] [23] Метронидазол был связан с раком в исследованиях на животных. [24] [ неудачная проверка ]
Некоторые данные исследований на крысах указывают на то, что это может способствовать серотониновый синдром, хотя до настоящего времени не было опубликовано никаких отчетов о случаях, документирующих это. [25] [26]
Мутагенез и канцерогенез
Метронидазол внесен в список США. Национальная токсикологическая программа (NTP), как разумно предполагалось, будет человеком канцероген. [27] Хотя некоторые из методов тестирования были поставлены под сомнение, было показано, что пероральное воздействие вызывает рак у экспериментальных животных, а также демонстрирует некоторые мутагенные эффекты в бактериальных культурах. [27] [28] Связь между воздействием метронидазола и раком человека неясна. [27] [29] Одно исследование [30] обнаружили повышенную заболеваемость раком легких среди женщин (даже после поправки на курение), в то время как другие исследования [31] [32] [33] не обнаружил повышенного риска или статистически незначимый риск. [27] [34] Метронидазол внесен в список возможных канцерогенов согласно Всемирная организация здоровья (ВОЗ) Международное агентство по изучению рака (МАИР). [35] Исследование у тех, у кого болезнь Крона также обнаружены хромосомные аномалии циркулирующих лимфоцитов у людей, получавших метронидазол. [28]
Синдром Стивенса-Джонсона
Сам по себе метронидазол редко вызывает Синдром Стивенса-Джонсона, но, как сообщается, происходит с высокой частотой в сочетании с мебендазол. [36]
Лекарственные взаимодействия
Алкоголь
Потребление алкоголь при приеме метронидазола подозревается в отчеты о случаях вызвать дисульфирам -подобная реакция с эффектами, которые могут включать тошнота, рвота, промывание кожи, тахикардия, и одышка. [37] Людям часто рекомендуют не употреблять алкоголь во время системной терапии метронидазолом и в течение как минимум 48 часов после завершения лечения. [13] Однако некоторые исследования ставят под сомнение механизм взаимодействия алкоголя и метронидазола. [38] [39] [40] и возможный центральная токсическая серотониновая реакция для непереносимости алкоголя. [25] Считается также, что метронидазол подавляет метаболизм в печени пропиленгликоль (содержится в некоторых продуктах питания, лекарствах и во многих электронные сигареты жидкости для электронных сигарет ), таким образом, пропиленгликоль потенциально может иметь аналогичные эффекты взаимодействия с метронидазолом. [ требуется медицинская цитата ]
Другие лекарственные взаимодействия
Он также подавляет CYP2C9, поэтому может взаимодействовать с лекарствами, метаболизируемыми этими ферментами (например, ломитапид, варфарин ). [2]
Фармакология
Механизм действия
Метронидазол относится к нитроимидазол учебный класс. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот, образуя нитрозо радикалы, которые нарушают ДНК микробных клеток. [2] [41] Эта функция возникает только тогда, когда метронидазол частично снижается, и поскольку это снижение обычно происходит только у анаэробных бактерий и простейших, оно оказывает относительно небольшое влияние на клетки человека или аэробные бактерии. [42]
Фармакокинетика
Метронидазол перорально составляет примерно 80%. биодоступный через кишечник и пик плазма крови концентрация наступает через один-два часа. Пища может замедлить всасывание, но не уменьшает его. Около 20% циркулирующего вещества связано с белки плазмы. Хорошо проникает в ткани, спинномозговая жидкость, то амниотическая жидкость и грудное молоко, а также в абсцесс полости. [41]
Около 60% метронидазола составляет метаболизируется к окисление к основному метаболиту гидроксиметронидазол и карбоновая кислота производная, а по глюкуронизация. Метаболиты проявляют антибиотическую и противопротозойную активность. in vitro. [41] Метронидазол и его метаболиты в основном выводятся через почки (77%) и в меньшей степени с калом (14%). [2] [3] В биологический период полураспада у здоровых взрослых это восемь часов, у младенцев в течение первых двух месяцев их жизни около 23 часов, а в преждевременный младенцы до 100 часов. [41]
История
Первоначально препарат был разработан Рона-Пуленк в 1950-х [43] и имеет лицензию на Дж. Д. Серл. [44] Компания Searle была приобретена компанией Pfizer в 2003 году. [45] Срок действия оригинального патента истек в 1982 году, но вечнозеленый после этого произошла переформулировка. [46]
Синтез
2-метилимидазол (1) может быть подготовлен через Синтез имидазола Дебуса-Радзишевского, или из этилендиамин и уксусная кислота с последующим лечением Лайм, тогда Никель Ренея. 2-Метилимидазол нитруют с получением 2-метил-4 (5) -нитроимидазола (2), что в свою очередь алкилированный с окись этилена или же 2-хлорэтанол дать метронидазол (3): [47] [48] [49]
Ветеринарное использование
Метронидазол широко используется для лечения инфекций Лямблии у собак, кошек и других домашних животных, хотя он не устраняет достоверно инфекцию этим организмом и вытесняется фенбендазол для этого у собак и кошек. [50] Он также используется для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника у кошек и собак. [51] Другое распространенное применение - лечение системных и / или желудочно-кишечных клостридиальных инфекций у лошадей. Метронидазол используется в аквариумистике для лечения декоративных рыб и как средство широкого спектра действия от бактериальных и протозойных инфекций у рептилий и амфибий. В целом ветеринарное сообщество может использовать метронидазол для лечения любой потенциально восприимчивой анаэробной инфекции. Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предлагает использовать его только в случае необходимости, потому что было доказано, что он канцерогенный для мышей и крыс, а также предотвращает устойчивость к противомикробным препаратам. [52] [53]
Читайте также: