Гестационная трофобластическая болезнь

Обновлено: 02.05.2024

Болезнь гестационная трофобластическая — общий термин для спектра связанных с беременностью пролиферативных аномалий производных трофобласта. Трофобластические опухоли составляют 1–2,5% случаев, их возникновение связано с беременностью и первичной локализацией почти всегда является матка.

Клиническая классификация • Пузырный занос — состояние, сопровождающееся пролиферацией трофобласта, заполняющего полость матки. Клиническая картина пузырного заноса создаёт впечатление нормально прогрессирующей беременности. Пузырный занос может быть полным (классическим) или неполным (частичным). При полном пузырном заносе изменения захватывают весь хорион, при частичном — только его часть • Злокачественные опухоли трофобласта (злокачественная гестационная трофобластическая неоплазия) •• Деструирующий (инвазивный) пузырный занос •• Хорионэпителиома (хорионкарцинома) • Трофобластическая опухоль плацентарной площадки (наблюдают очень редко).

Клиническая картина

• Патологическое маточное кровотечение может появиться достаточно быстро или через несколько лет после беременности, а кровотечение из повреждённых участков нижних отделов половых путей может начаться в любое время. Кроме наружного может возникать и внутрибрюшное кровотечение в связи с прорастанием опухолью стенки матки.

• Бели, имеющие в начале заболевания серозный характер, а позднее — гнойный со зловонным запахом в связи с некрозом и распадом опухоли.

• Увеличенные размеры матки, наличие синюшных узлов во влагалище.

• Боли в низу живота в связи с наличием текалютеиновых кист яичника (обнаруживают в 30% случаев) или дальнейшим распространением опухоли в окружающие ткани.

• Метастазы обнаруживают в ЖКТ, мочеполовой системе, печени, лёгких и головном мозге, метастазирование часто сопровождается кровотечением из-за тропности опухолевой ткани к сосудам.

Злокачественная гестационная трофобластическая неоплазия

По течению различают метастатическую и неметастатическую форму.

•• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — наиболее частая форма заболевания, процесс распространяется только на матку.

•• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — заболевание, распространяющееся за пределы матки. Симптоматика зависит от локализации метастазов (например, кровохарканье при метастазах в лёгкие, неврологические симптомы при метастазах в головной мозг). Быстрому метастазированию способствуют роды и выскабливание полости матки ••• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом — небольшая продолжительность заболевания (прошло менее 4 мес после беременности), низкий титр ХГТ до лечения (менее 40 000 мМЕ/мл), отсутствие метастатического поражения головного мозга и печени, отсутствие химиотерапии в анамнезе ••• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом — большая продолжительность заболевания (прошло более 4 мес после беременности), высокий титр ХГТ до лечения (более 40 000 мМЕ/мл), метастатическое поражение головного мозга или печени, неэффективность предшествующей химиотерапии.

Классификация • TNM. Поскольку трофобластические опухоли потенциально излечимы практически у всех пациенток, основная цель стадирования — определение группы больных, которым требуется проведение более интенсивного режима химиотерапии. Определение стадии основывается на истории болезни, клиническом, рентгенологическом и соответствующем лабораторном обследовании. Гистологическое подтверждение диагноза не требуется, если уровень ХГТ в моче резко повышен •• Первичный очаг ••• T1 — опухоль ограничена маткой ••• T2 — опухоль распространяется на другие половые органы: влагалище, яичники, широкую связку, маточную трубу в виде непосредственного прорастания или метастазов ••• В отличие от других локализаций опухолей, критерий N (регионарные метастазы) при этих опухолях не применяется, поскольку поражение лимфатических узлов встречается крайне редко и прогноз в таких ситуациях аналогичен категории М1 ••• M1a — метастазы в лёгких ••• M1b — любые другие метастазы (метастазы в половых органах классифицируют как Т2) • Группировка по стадиям • Стадия I: T1N0M0 • Стадия II: T2N0M0 • Стадия III: T0-2M1a • Стадия IV: T0-2M1b • Международная Федерация Акушеров-гинекологов (FIGO) добавила к системе стадирования 2 прогностически значимых фактора риска: содержание b -субъединицы ХГТ ( b -ХГТ) более 10 5 (100 000 МЕ/сут мочи) и длительность заболевания более 6 мес после окончания предшествующей беременности. Стадии (I–IV) соответственно подразделяют на А, В, С (А — без факторов риска; В — один фактор риска; С — два фактора риска).

ЛЕЧЕНИЕ

Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия

• Химиотерапия. Применяют несколько схем лечения •• Метотрексат по 30 мг/м 2 в/м 1 р/нед до нормализации титра ХГТ; даунорубицин (рубомицина гидрохлорид), дактиномицин; винбластин; препараты платины и др. •• Метотрексат 1 мг/кг через день в течение 4 дней с последующим внутривенным введением кальция фолината (0,1 мг/кг) в течение 24 ч после метотрексата (эффективно у 90%) •• Прерывистые курсы терапии продолжают до трёх отрицательных результатов теста на наличие ХГТ, проводимого 1 р/нед.

• При неэффективности химиотерапии показана гистерэктомия (вторичная гистерэктомия).

• Если пациентка не хочет иметь детей, гистерэктомию производят во время первого курса химиотерапии (первичная гистерэктомия).

• После окончания курса химиотерапии беременность возникает у 50% женщин, заинтересованных в рождении ребёнка. В 80–85% случаев дети рождаются здоровыми.

Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом. Лечение проводят более длительно, чем при неметастатической гестационной трофобластической неоплазии, теми же препаратами •• После получения отрицательных титров ХГТ назначают один дополнительный курс химиотерапии •• Если возникает устойчивость к метотрексату (т.е. возникает подъём или сохранение постоянного уровня титра ХГТ) или после 5-го курса химиотерапии титры всё ещё положительны, больную переводят на лечение дактиномицином •• Если возникает устойчивость к обоим ЛС, назначают комбинированный курс лечения — метотрексат, дактиномицин и хлорамбуцил. Также применяют доксорубицин, блеомицин, препараты платины, винбластин, винкристин •• Показания к гистерэктомии такие же, как при неметастатической форме гестационной трофобластической неоплазии.

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом. Пациентки обычно мало восприимчивы к химиотерапии, особенно при проведении повторных курсов. Кроме того, состояние пациенток усугубляется сильной интоксикацией и истощением функций красного костного мозга •• Необходима комбинированная химиотерапия различными препаратами, возможно присоединение лучевой терапии ••• EMA-CO (этопозид, метотрексат и дактиномицин, чередуя с циклофосфамидом и онковином [винкристин]) ••• MAC (метотрексат, дактиномицин и циклофосфамид) назначают циклами каждые 3 нед до полной ремиссии ••• Другие схемы: циспластин, блеомицин и винбластин; циспластин, этопозид и блеомицин •• Лечение проводят в специализированных центрах, особенно при сильной интоксикации. Повторный курс лечения начинают через 2–3 нед •• Частота ремиссии составляет около 66%; после химиотерапии в комбинации с лучевой терапией прогноз наилучший. Если возникает необходимость в гистерэктомии, прогноз хуже. Критерии выздоровления: восстановление менструальной функции, уменьшение размеров матки до нормальных, исчезновение ХГТ из сыворотки крови и мочи.

Наблюдение

• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия и метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным исходом •• Женщину выписывают после трёх нормальных анализов на ХГТ, проведённых с интервалом в 1 нед •• Определение титра ХГТ 1 раз в 2 нед в течение 3 мес, затем 1 раз в месяц в течение 3 мес, затем 1 раз в 2 мес в течение 6 мес, затем 1 раз в 6 мес в течение 2 лет •• Регулярное обследование тазовых органов •• Рентгенография грудной клетки каждые 3 мес в течение 1 года •• Контрацепция (обычно с помощью пероральных контрацептивов) в течение 1 года.

• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом •• Пациентку выписывают после трёх отрицательных проб на ХГТ, проведённых с интервалом в 1 нед •• Титр ХГТ определяют 1 раз в 2 нед в течение 3 мес, затем 1 р/мес в течение 1 года, затем 1 раз в 6 мес в течение 4–5 лет •• Рентгенографию органов грудной клетки проводят каждые 3 мес •• Назначают приём пероральных контрацептивов до тех пор, пока в течение 1 года пробы на ХГТ не будут отрицательными.

Профилактика — рациональное лечение пузырного заноса с назначением противоопухолевых средств по показаниям.

Прогноз • Частота рецидивов •• Неметастатическая гестационная трофобластическая неоплазия — 2% •• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с благоприятным прогнозом — 5% •• Метастатическая гестационная трофобластическая неоплазия с неблагоприятным прогнозом — 21%.

МКБ-10 • C58 Злокачественное новообразование плаценты • D39.2 Новообразования неопределённого или неизвестного характера плаценты • O01 Пузырный занос

Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ)

Под гестационной трофобластической болезнью (ГТБ) понимается спектр редких опухолей, происходящих из плаценты. ГТБ включает предзлокачественные формы, такие как частичный и полный пузырный занос, и злокачественные формы, носящие название гестационной трофобластической неоплазии (ГТН), включая инвазивный пузырный занос, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарного ложа (ТПОЛ) и эпителиоидную трофобластическую опухоль (ЭТО). Наиболее распространенной формой ГТБ является пузырный занос (1 случай на 1000 беременностей в Европе и Северной Америке). Злокачественные трофобластические опухоли могут возникнуть при любой беременности, даже спустя месяцы или годы после нее.

Частота возникновения ГТБ в Азии выше, чем в Северной Америке и Европе.

Патология трофобласта возникает преимущественно на двух крайних этапах фертильной жизни женщины: в возрасте 45 лет, поскольку количество дефектов гаметогенеза и оплодотворения выше в этих возрастных группах.

Каковы симптомы заболевания?

Пузырный занос обычно диагностируется при гистологическом исследовании после выкидыша. Его следует подозревать при наличии кровопотери (кровомазания или метроррагии), болей в животе, повышенного уровня ХГЧ, гипертиреоза, преэклампсии во II триместре беременности. Эти симптомы и клинические проявления обычно встречаются при полном пузырном заносе. При частичной форме клиническая картина часто более расплывчата, и ее трудно отличить от угрозы выкидыша.

Инвазивный пузырный занос можно заподозрить при продолжении или повторном возникновении кровопотери даже после ревизии полости матки. В качестве осложнения инвазивного пузырного заноса могут внезапно возникнуть очень серьезные последствия, такие как разрыв матки.

Злокачественные формы ГТБ следует подозревать при наличии метастазов в легких, головном мозге или брюшной полости и повышенном уровне бета-ХГЧ.

кровопотери (кровомазание или метроррагия)
боли в области таза и в пояснично-крестцовой области
гипертиреоз
преэклампсия
тахикардия
затрудненное дыхание
гиперемезис беременных
увеличение объема матки
текалютеиновые кисты

Как диагностируется?

Высокие значения бета-ХГЧ в сыворотке крови в сочетании со специфической картиной при ультразвуковых исследованиях в значительной степени свидетельствуют о трофобластической болезни. В последние годы благодаря усовершенствованию ультразвуковых методов во многих случаях стандартное ультразвуковое исследование, выполненное на ранних сроках беременности, позволило поставить диагноз пузырного заноса до того, как развились симптомы. Диагноз пузырного заноса чаще всего ставится у пациенток без каких-либо симптомов, подвергшихся ревизии полости матки после ультразвуковой диагностики гибели эмбриона.

Гистологическое исследование и, при необходимости, цитогенетическое исследование остаются важными этапами диагностики. Для правильного стадирования необходимо провести следующие обследования:

Гинекологический осмотр
Ультразвуковое исследование органов малого таза
Рентгенография грудной клетки для выявления возможных метастазов в легких; дело в том, что легкие являются наиболее частым местом отдаленного распространения заболевания
КТ брюшной полости и грудной клетки
КТ или МРТ головного мозга для исключения наличия метастазов в головном мозге.

Как лечится?

В случае пузырного заноса лечение заключается в вакуумной аспирации под ультразвуковым контролем. После этого необходимо провести мониторинг значений бета-ХГЧ, чтобы исключить необходимость дополнительного лечения. Обычная продолжительность мониторинга составляет 6 месяцев в случае полного пузырного заноса и 1 месяц с момента получения нулевого значения бета-ХГЧ в случае частичного пузырного заноса.

Во время проведения мониторинга противопоказаны попытки забеременеть вновь.

Показаниями к химиотерапии после пузырного заноса являются: плато уровня ХГЧ в сыворотке крови, повышение уровня бета-ХГЧ в сыворотке крови, уровень бета-ХГЧ в сыворотке крови > 20000 мМЕ/мл через 4 недели после чистки полости матки, гистологический диагноз хорионкарциномы, уровень бета-ХГЧ в сыворотке крови, измеряемый через 6 месяцев после ревизии полости матки.

Лечением первого выбора у пациентов с ГТН низкого риска является химиотерапия метотрексатом.

Пациенток, у которых развивается устойчивость к метотрексату, следует лечить с помощью полихимиотерапии (режим EMA-CO) или монотерапии с использованием другого препарата, например, актиномицина-D.

Общая выживаемость у этих пациенток остается близкой к 100%, а фертильность сохраняется.

Пациенткам с метастатической опухолью высокого риска следует проводить полихимиотерапию.

Схемой первого выбора является EMA-CO, которая основана на использовании этопозида, метотрексата, актиномицина-D, циклофосфамида и винкристина. Для того чтобы добиться полной эрадикации опухоли, химиотерапия продолжается в течение 3-4 циклов после того, как показатели маркера в сыворотке крови снизятся до нуля.

Пациенткам, у которых развивается химиорезистентность во время лечения или возникает рецидив после лечения в режиме EMA-CO, показана схема спасения на основе полихимиотерапии.

В случае химиорезистентных опухолей необходимо, когда это возможно, хирургическое удаление матки.

ТПОЛ/ЭТО отличаются от инвазивного пузырного заноса и хориокарциномы меньшей химиочувствительностью и низкой выработкой бета-ХГЧ. В случае неметастатической опухоли первым выбором является удаление матки, в то время как в случае метастатического заболевания лечение заключается в проведении химиотерапии.

Трофобластическая болезнь

Трофобластическая болезнь — опухолевое новообразование, развивающееся на фоне прерванной или текущей беременности.

Трофобласт — это внешний слой оболочки зародыша. Именно в этих тканях развивается злокачественная опухоль, которая характеризуется нарушением развития и роста трофобласта.

Причины трофобластической болезни

Основной фактор риска постановки диагноза «трофобластическая болезнь» — поздняя беременность. На фоне развития беременности в возрасте старше 35 лет у женщин повышается риск развития опухолевого процесса в трофобласте.

Так же прерванная беременность в полном объеме или частично является причиной возникновения заболевания. Трофобластическая болезнь проявляется чаще всего при нескольких абортах в репродуктивном возрасте женщины.

Трофобластическая болезнь возникает у женщин, которые выносили несколько беременностей. Также нарушение менструального цикла и длительного приема оральных контрацептивов является причиной возникновения данного недуга.

Виды трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь обладает различным злокачественным потенциалом.

Гистологическая классификация:

частичный и полный пузырный занос;
инвазивный пузырный занос;
хориокарцинома;
синциатильный эндометрит.

Комбинация из всех типов проявления болезни называется гестационной трофобластической болезнью.

Пузырный занос

Данный вид патологии заключается в аномальном развитии трофобласта в виде пузырьков. Пузырьковый занос бывает полным и частичным.

При полном пузырном заносе происходит атипичное изменение трофобласта. Ворсинки хориона не имеют сосудов, и при обследовании невозможно определить эмбрион. Аномальная ткань трофобласта имеет генетический набор из сперматозойдов отца.

Трофобластическая болезнь проявляющаяся в виде частичного пузырного заноса. Атипичность клеток носит ограниченный локализованный характер. Генетический набор включает нормальную яйцеклетку и два спермия.

Проявление симптомов пузырного заноса происходит на ранней стадии беременности, что позволяет сразу начать лечение. Коварное заболевание проявляется симптомами замершей беременности, то есть увеличением матки, высоким уровнем ХГЧ и влагалищным кровотечением.

Гестационный тип недуга чаще всего вызывает самостоятельное прерывание беременности. Если этого не произошло, то лечение пузырного заноса эффективно с помощью удаления атипичных тканей или части матки. После эффективного лечения женщина может планировать беременность в будущем. Не лечение данного проявления может вызвать гестационную трофобластическую болезнь.

Инвазивный пузырный занос

При инвазивном пузырном заносе происходит прорастание аномальных клеток в миометрий.

Симптомы заболевания характеризуются кровотечением и болью в нижней части живота.

Хориокарцинома

Причинами возникновения злокачественного развития трофобласта является пузырный занос, аборт, нормальная или внематочная беременность.

Опухоль быстро развивается и внедряется в ткани миометрия и активно размножаются. Трофобластическая болезнь с такой формой развития метастазирует в любые ткани и легкие.

Стадийность заболевания такая же, как и у пузырного заноса.

Проявление симптомов хориокарциномы выражено кровянистыми выделениями темно-коричневого цвета, не зависящими от менструации, грубостью груди, увеличением матки, нарушением гормонального фона.

Лечение заключается в курсах химиотерапии и хирургическом вмешательстве.

Синцитиальный эндометрит

Данный вид трофобластической болезни имеет доброкачественный характер. Установить диагноз можно с помощью гистологического исследования соскобов ткани со стенок матки. Лечение ограничивается выскабливанием слизистых тканей.

Симптомы трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь наиболее часто проявляется в виде кровотечения в первом триместре беременности. Частые симптомы трофобластической болезни выражены кровотечениями, болями внизу живота, и увеличенным размером матки.

Важным симптомом заболевания являются также кровянистые выделения, но с примесями серозной и гнойной жидкости. Наблюдения выделений могут возникнуть и после беременности. Симптомы обусловлены разрывами сосудов около опухоли.

Трофобластическая болезнь при метастазировании в ближайшие органы может проявиться внутрибрюшным кровотечением. При таком течении заболевания возможны сильные схваткообразные боли в области живота. Также у пациенток может наблюдаться повышенная температура тела. Трофобластическая болезнь вызывает симптомы в виде увеличения молочных желез и выделения молозива.

Метастазы в органы характеризуются проявлением симптомов в зависимости от расположения опухолевого процесса. Опухоль в легких — кашель и боль в грудной клетке; в ЖКТ — рвота, тошнота, диарея; головной мозг — боли, тошнота, нервные расстройства.

К основной симптоматике трофобластической болезни относится быстрая утомляемость, нарушение сна, снижение аппетита, потеря веса. Трофобластическая болезнь негативно сказывается на эмоциональном состоянии женщины, так как непосредственно связана с возможной или уже наступившей беременностью.

Диагностика трофобластической болезни

Трофобластическая болезнь устанавливается на клинических признаках. Выраженная симптоматика заболевания позволяет выявить болезнь, но уже на поздних этапах развития опухоли, что повышает риск метастазирования и неэффективности лечения.

Установить диагноз «трофобластическая болезнь» возможно из нескольких заключений, основанных на физикальном обследовании, анализе крови и мочи, гистологии тканей матки, рентгенологическом исследовании и результата показателей уровня ХГЧ.

При первичном обследовании у врача акушера-гинеколога собирается общий и семейный анамнез. Беседа позволяет вычислить похожие симптомы и определить риск возникновения трофобластической болезни. После проведения физикального обследования можно выяснить картину недуга и назначить необходимые исследования. Также во время осмотра берется соскоб со стенок матки для гистологии и постановки точного диагноза.

Гистология не всегда может выявить заболевание, поэтому для определения трофобластической болезни назначается анализ для выявления уровня хорионического гонадотропина человека.

Рентгенография и компьютерная диагностика позволяет определить наличие метастазов трофобластической болезни в другие органы.

Гестационная трофобластическая болезнь

Гестационная трофобластическая болезнь — это совокупность патологический проявлений опухолевого процесса в трофобласте. Гестационная трофобластическая болезнь возникает из оплодотворения яйцеклетки аномальными сперматозойдами. Она включает в себя: инвазивный пузырный занос, хориокарцинома и трофобластическую болезнь эпителия и плацентарного ложе.

Развитие опухолевого процесса разделяется на четыре этапа:

опухоль находится в пределах матки;
раковые клетки врастают в соседние ткани;
процесс распространяется на легкие:
появление метастазов в другие органы.

Лечение гестационного проявления трофобластической опухоли назначается в виде химиотерапии. Гестационная трофобластическая болезнь крайне чувствительна к лекарственному лечению. В основном применяется только один терапевтический препарат, но при запущенности заболевания до 4 стадии возможно применение комбинаций.

Лечение трофобластической болезни

Лечение назначается в комбинации из химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства.

Противоопухолевая терапия включает прием и вливания лекарственных препаратов. Лечение гестационного типа заболевания происходит несколькими курсами с прерываниями на несколько недель. После снятия клинических проявлений назначается два профилактических курса, а после лечения рекомендуется наблюдение у врача гинеколога-акушера в течении двух лет.

Оперативное вмешательство назначается при больших размерах опухоли и сильной симптоматике. Неэффективность химиотерапевтического лечения, обильные кровотечения и высокий болевой синдром является показанием к удалению опухоли вместе с маткой или частично с пораженными участками.

Лучевая терапия применяется для снятия признаков заболевания и снижению рисков метастазирования в другие органы. Прием лучевых доз назначается дистанционно или внутриполостным способ через влагалище. Лечение происходит дозированно в несколько курсов.

Филиалы и отделения, в которых лечат трофобластическую болезнь

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Гинекологическое отделение
Заведующая – д.м.н, МУХТАРУЛИНА Светлана Валерьевна

ГЕСТАЦИОННАЯ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ: ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ, ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ЭТИОПАТОГЕНЕЗА

Гестационная трофобластическая болезнь – это группа патологий, возникающих у беременных в результате аномальной пролиферации трофобласта. Она включает доброкачественные (полный и частичный пузырный занос) и злокачественные (так называемые гестационные трофобластические неоплазии) заболевания. Статистически отмечается географическая неоднородность распространения пузырного заноса. В то время как эти данные свидетельствуют о важности этнической принадлежности, истинные причины могут иметь непосредственное отношение к диете, качеству диагностики, более или менее полному охвату населения и различиям в регистрации статистических данных.

Ключевые слова

Об авторах

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Россия

Солопова Антонина Григорьевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета.

109004, Москва, ул. Земляной Вал, 62, стр. 1

Макацария Александр Давидович – доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета.

Егорова Елена Сергеевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета.

Москвичёва В.С. – студентка 6-го курса педиатрического факультета.

109004, Москва, ул. Земляной Вал, 62, стр. 1

Государственный медицинский и фармацевтический университет имени Николае Тестемицану Республики Молдова
Молдова

Митрюк Диана Викторовна – ассистент кафедры акушерства и гинекологии.

Кишинев, бул. Штефан чел Маре, 165

Список литературы

1. Seckl M.J., Sebire N.J., Berkowitz R.S. Gestational trophoblastic disease. Lancet. 2010; 376 (9742): 717-29.

2. Mangili G., Lorusso D., Brown J. et al. Trophoblastic disease review for diagnosis and management: a joint report from the International Society for the Study of Trophoblastic Disease, European Organisation for the Treatment of Trophoblastic Disease, and the Gynecologic Cancer Inter Group. Int J Gynecol Cancer. 2014; 24 (9 Suppl 3): 109-16.

3. Lurain J.R. Advances in management of high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002; 47 (6): 451-9.

4. Seckl M.J., Sebire N.J., Fisher R.A. et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013; 24 (Suppl 6): vi39-50.

5. Lurain J.R. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203 (6): 531-9. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.06.073. PMID 20728069.

6. Brown J., Naumann R.W., Seckl M.J., Schink J. et al. 15 years of progress in gestational trophoblastic disease: Scoring, standardization, and salvage. Gynecol Oncol. 2016; 144 (1): 200-7.

7. Berkowitz R.S., Goldstein D.P. Clinical practice. Molar pregnancy. N Engl J Med. 2009; 360 (16): 1639-45.

8. Smith H.O., Hilgers R.D., Bedrick E.J. et al. Ethnic differences at risk for gestational trophoblastic disease in New Mexico: a 25-year population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188 (2): 357-66.

9. Braga A., Uberti E.M., Fajardo Mdo C. et al. Epidemiological report on the treatment of patients with gestational trophoblastic disease in 10 Brazilian referral centers: results after 12 years since International FIGO 2000 Consensus. J Reprod Med. 2014; 59 (5-6): 241-7.

10. Papadopoulos A.J., Foskett M., Seckl M.J. et al. Twenty-five years' clinical experience with placental site trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002; 47 (6): 460-4.

12. Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О. Руководство по акушерству. М.: Медицина. 2006: 1030 c.

13. Szulman A.E., Surti U. The syndromes of hydatidiform mole: I. Cytogenetiic and morphologic correlations. Am J Obstet Gynecol. 1997; 131 (6): 665-71.

14. Lawler S.D., Fisher R.A., Dent J. A prospective genetic study of complete and partial hydatidiform moles. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 1270-7.

15. Genest D.R., Ruiz R.E., Weremowicz S. et al. Do nontriploid partial hydatidiform moles exist? J Reprod Med. 2002; 47 (5): 363-8.

16. Lage J.M. Gestational trophoblastic diseases. In: Pathology of the Female Reproductive Tract [Eds. S.J. Robboy, M.C. Anderson, P. Russell]. Edinburgh, UK: Churchill Livingstone. 2001: 759-81.

17. Shih I.M., Kurman R.J. Ki-67 labeling index in the differential diagnosis of exaggerated placental site, placental site trophoblastic tumor, and choriocarcinoma: a double immunohistochemical staining technique using Ki-67 and Mel-CAM antibodies. Hum Pathol. 1998; 29 (1): 27-33.

Трофобластическая болезнь

Трофобластическая болезнь лечение, симптомы, признаки, метастазы, прогноз.

Трофобластические опухоли беременности (ТОБ) – группа взаимосвязанных опухолей, которые возникают в условиях ненормального оплодотворения.

Они включают в себя пять клиникопатологических типов:

полный пузырный занос (ППЗ);
частичный пузырный занос (ЧПЗ);
инвазивный пузырный занос (ИПЗ);
хориокарцинома (ХК);
трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ).

Эти опухоли составляют менее 1 % всех злокачественных гинекологических опухолей.

С одной стороны, они имеют опасный высокий злокачественный потенциал для жизни женщин фертильного возраста, с другой, характеризуются высокой излечимостью, если к лечению приступать на ранних стадиях в соответствии с четко установленными правилами.

Эпидемиология

ТОБ чаще всего возникают после разрешившейся беременности, но также могут возникать после внематочной беременности, самопроизвольных и искусственных абортов.

У 20 % женщин трофобластические опухоли проявляют себя в виде ИПЗ или метастатических опухолей.

Заболеваемость ТОБ после спонтанного аборта составляет 1:15000 абортов, после нормально разрешившейся беременности – 1:150000 нормальных родов. Общая заболеваемость ТОБ при всех видах беременности составляет 1:40000.

Патогенез

ППЗ характеризуются трофобластической гиперплазией и атипией. Изменения обнаруживают в парах хромосом 46ХХ или 46ХY. Обе ХХ хромосомы при этом андрогенетические, то есть имеют отцовское происхождение. Это связано с оплодотворением пустой яйцеклетки гаплоидным набором хромосом сперматозоида, который подвергается дублированию. Иногда происходит оплодотворение пустой яйцеклетки двумя сперматозоидами. Материнский ядерный геном в процессе транскрипции теряется, но при этом обнаруживают митохондриальную ДНК. При ЧПЗ обнаруживают вариабельность развития ненормальных ворсинок и фокальную трофобластическую гиперплазию в ассоциации с эмбриональными тканями.

ЧПЗ содержит, как правило, материнские и отцовские хромосомы, и триплоидные наборы, например XXY, что происходит при оплодотворении нормальной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

ИПЗ возникает, когда ткань пузырного заноса внедряется в стенку миометрия. Так как своих сосудов трофобластические опухоли не имеют, они обладают протеолитическими свойствами, разрушая материнские сосуды. Это может привести к разрыву матки и развитию тяжелого внутрибрюшного кровотечения. Инвазивный пузырный занос развивается в 15 % у пациенток с полным пузырным заносом и у 5 % женщин с частичным пузырным заносом.

Как правило, ИПЗ локализован маткой и не метастазирует. ХК представляет собой анапластическую трофобластическую ткань, состоящую из цитотрофобластов и синцитиотрофобластов.

ХК может возникать при любой беременности и чаще всего является следствием полного пузырного заноса. Из-за разрушения материнских сосудов хориокарцинома метастазирует гематогенно. Чаще всего метастазы поражают легкие (у 80 % женщин с ХК), в 30 % случаев выявляют метастазы во влагалище. У 10 % пациенток метастазы поражают печень, головной мозг, почки, желудочно-кишечный тракт, селезенку, что представляет собой наибольшую угрозу смерти.

ТОПЛ развивается из промежуточных клеток трофобласта. Микроскопически они не имеют ворсин и характеризуются пролиферацией клеток с овальными ядрами и эозинофильной цитоплазмой. ТОПЛ характеризуется медленным ростом, локальным проникновением в миометрий, нечастым гематогенным и лимфогенным метастазированием. Эндокринологически в отличии от ХК эти опухоли выделяют плацентарного лактогена в большем количестве, чем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Для ТОПЛ характерно низкое содержание ХГЧ. В связи с чем их диагностика может быть затруднена.

Показания к лечению

1. После беременности с пузырным заносом

Ранняя диагностика беременности с пузырным заносом c помощью ультразвукового исследования (УЗИ) позволяет диагностировать его на ранних этапах появления.

После эвакуации пузырного заноса диагноз ТОБ устанавливается на основании следующих данных, определенных the International Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO):

повышенный уровень ХГЧ в виде плато в течение как минимум трех недель без тенденции к снижению;
рост ХГЧ на 10 % и более при трех или более измерениях в течение двух недель;
сохраняющийся в течение 6 месяцев после эвакуации пузырного заноса повышенный уровень ХГЧ;
гистологический диагноз хориокарцинома.

2. После беременности без пузырного заноса

После нормально протекающей беременности обычно уровень ХГЧ не определяют. Тем не менее, любая женщина репродуктивного возраста, имевшая беременность в анамнезе, с аномальным кровотечением или с выявленными метастазами должна пройти скрининг ХГЧ.

Тщательное клиническое, инструментальное и радиологическое исследования должны быть выполнены для определения стадии заболевания при повышенном уровне ХГЧ. Быстрый рост, широкая диссеминация, высокая склонность к кровотечениям делают эту опухоль объектом неотложной медицинской помощи.

Определение уровня ХГЧ

В норме ХГЧ синтезируют синцитиотрофобласты развивающейся плаценты. В отличие от этого гипергликозилированный ХГЧ синтезируют трофобласты опухоли. Этот гликопротеид состоит из двух субъединиц, О±- субъединицы, общей для гликопротеидов этой группы, и OI- субъединицы, специфичной только для этого гормона.

При мониторинге уровня ХГЧ в сыворотке или моче, можно диагностировать инвазивную болезнь на ранней стадии и своевременно начать лечение. При лечении динамика изменения уровня ХГЧ должна проводиться еженедельно в одной и той же лаборатории.

Изменение содержания ХГЧ во время лечения является ориентиром целесообразности продолжения лечения по используемой схеме или переключения на другую.

Ложный позитивный уровень ХГЧ

Ложное увеличение ХГЧ может происходить из-за наличия гетерофильных антител, которые мешают качественному иммуноанализу. Такие состояния крайне редки, но ложноположительный уровень ХГЧ может ввести в заблуждение при попытке определить нарушения беременности, такие как внематочная или ТОБ.

Неправильное толкование ложноположительного теста могут быть причиной неверной лечебной тактики, включая хирургию и химиотерапию, если основываться только на повышенном уровне ХГЧ.

Следует заподозрить ложноположительный результат ХГЧ в случаях, если клиническая картина не соответствует лабораторным данным, если в анамнезе отсутствует беременность, если пациентки проходят лечение с постоянно низким уровнем ХГЧ, который не реагирует на лечение соответствующим образом.

В редких случаях источником увеличения ХГЧ, особенно у женщин, приближающихся к менопаузе, является гипофиз.

При подозрении на ложноположительный уровень ХГЧ необходимо определить содержание этого гормона в моче, так как гетерофильные антитела не проходят через почечный фильтр.

Диагностика и стадирование

1. Диагностика

Как только у пациентки установлены повышенный или повышение уровня ХГЧ, необходимо тщательное лабораторное исследование общего анализа периферической крови, биохимического анализа для оценки функции печени и почек, а также начального значения уровня ХГЧ. Обязателен гинекологический осмотр, который позволяет выявить метастазы во влагалище.

Влагалищные метастазы могут служить причиной обильных кровотечений. Инструментальное исследование должно включать в себя УЗИ тазовых органов для оценки наличия трофобластической ткани в матке, а также распространенности опухоли в тазу.

Обязательным является исследование органов грудной клетки, так как легкие являются местом наиболее частого метастазирования. Легочные метастазы при компьютерной томографии (КТ) могут быть обнаружены у 40% пациенток с отрицательным результатом обычной рентгенографии органов грудной клетки (ОГК).

Тем не менее, КТ ОГК не является обязательной диагностической процедурой, если метастазы в легких выявлены при обычной рентгенографии, и выполнение КТ не изменит лечебную тактику. При отсутствии метастатического поражения легких и влагалища метастазы в печени, мозгу и других органах редки, и визуализацию головного мозга не выполняют, что является ошибкой.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием должна быть выполнена всем женщинам с метастазами или морфологически подтвержденным диагнозом хориокарцинома. Однако специально нет необходимости гистологически верифицировать диагноз, так как высока вероятность развития трудно контролируемого кровотечения.

Роль позитронно-эмиссионной компьютерной томографии сводится к обнаружению активных очагов опухоли и подтверждению активности очагов, выявленных другими методами исследования.

2. Стадирование

Классификация FIGO и TM

Для классификации трофобластических опухолей беременности используется классификация FIGO и ТМ.
Клиническая классификация злокачественной трофобластической опухоли беременности по системе TM и стадиям FIGO идентична.

В отличие от других локализаций – N категория (регионарные лимфатические узлы) в классификации данной патологии не применяются. Гистологическое подтверждение не требуется в том случае, если уровень ХГТ аномально повышен.

Следует отражать анамнез заболевания до начала химиотерапии. Специфичность классификации этой опухоли состоит в анализе анатомического распространения опухоли с учетом основных прогностических факторов исхода болезни.

Способами оценки категорий Т и М являются:

Категории Т - Клиническое обследование, методы визуализации, эндоскопическое обследование, уровень ХГЧ в сыворотке крови и моче;
Категории М - Клиническое обследование, методы визуализации и оценка уровня ХГТ в сыворотке крови и моче;
Категории риска - Возраст, исход предшествующей беременности, время от момента диагностики беременности, уровень ХГТ в сыворотке крови/моче до начала лечения, размер наибольшей опухоли, локализация метастазов, количество метастазов, а также учитываются результаты предыдущей неэффективной химиотерапии, чтобы рассчитать прогностический показатель, подразделяющий случаи на категории высокого и низкого риска;
Т - Первичная опухоль;
ТХ - Первичная опухоль не может быть оценена;
Т0 - Первичная опухоль не определяется;
Т1 - I Опухоль ограничена маткой;
Т2 - II Опухоль распространяется на другие генитальные структуры: влагалище, яичники, широкую связку матки, маточную трубу путем метастазирования или непосредственного распространения;
М1а - III Метастазы в легком (их);
М1b - IV Другие отдаленные метастазы.

Примечание: *стадии I-IV подразделяются на А и В в соответствии с прогностическим показателем.

М - отдаленные метастазы;
М0 - нет отдаленных метастазов;
М1 - отдаленные метастазы;
М1а - метастазы в легких;
М1b - метастазы в других органах.

Примечание: метастазы в гениталиях (во влагалище, яичниках, широкой связке матки, маточной трубе) классифицируются как Т2. Любое поражение негенитальных структур, (непосредственная инвазия или метастазы) классифицируется как М.

Лечение

Принципы лечения пузырного заноса заключается в незамедлительном удалении содержимого матки. В случаях нежелания женщины сохранить фертильность может быть выполнена гистерэктомия.

Необходимо тщательное гистологическое исследование удаленного материала.

После удаления пузырного заноса больные должны быть подвергнуты динамическому контролю за уровнем ХГЧ в сыворотке крови. Он осуществляется еженедельно до тех пор, пока его уровень при трех последовательных исследованиях не станет нормальным. Это, как правило, случается в течение 10 недель после эвакуации пузырного заноса.

В последующем контроль содержания ХГЧ в сыворотке крови производится ежемесячно в течение 6 месяцев и затем еще 6 месяцев с двухмесячным интервалом.

Химиотерапия является весьма эффективным методом лечения подавляющего большинства женщин с ТОБ.

Излечение составляет от 100 % при низком риске и до 80-90 % при высоком риске в ряде центров. Не смотря на успешное лечение химиотерапией, нельзя упускать из виду роль других методов, таких как хирургия и лучевая терапия. Считается, что наилучший результат лечения достигается в случаях, когда пациентки лечатся под эгидой мультидисциплинарной команды.

Низкий риск

Метотрексат и дактиномицин в режиме монохимиотерапии наиболее широко используются при опухолях низкого риска.

метотрексат 0,4 мг/кг внутривенно струйно или внутримышечно в течение 5 дней, курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего);
дактиномицин по 12 мкг/кг внутривенно в течение 10-15 мин в течение 5 дней курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего);
дактиномицин 1,25 мг/м2 внутривенно в течение 10-15 мин однократно каждые 2 недели;
метотрексат 1мг/кг внутривенно или внутримышечно в 1, 3, 5 и 7-й дни;
кальция фолинат 0,1 мг/кг внутривенно струйно во 2, 4, 6, 8 дни, курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).

Лечение проводят до нормализации уровня ХГЧ плюс три курса химиотерапии на фоне нормального маркера. В случаях резистентности к одному из препаратов оправдана монотерапия вторым – в тех случаях, когда по сумме баллов пациентка остается в группе низкого риска. В остальных случаях переходят на комбинированную химиотерапию.

Высокий риск

При лечении больных группы высокого риска показана комбинированная химиотерапия. В настоящее время схемой выбора является комбинация ЕМА-СО с вероятностью излечения от 70 % до 90 %. Похожая схема EMA-EP, содержащая цисплатин, может быть использована в случаях развития устойчивости к ЕМА-СО.

Курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).

Лечение проводят до нормализации уровня ХГЧ плюс три курса химиотерапии на фоне нормального маркера.

В случаях резистентности опухоли к стандартному лечению первой линии используются цисплатин-содержащие схемы химиотерапии.

В тех случаях, когда имеется массивное поражение легких с соответствующей клинической симптоматикой, может быть целесообразна редукция дозы цитостатиков (иногда до 50 %) во избежание легочно-сердечной декомпенсации.

Курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).

цисплатин 20 мг/м2 внутривенная инфузия со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией в 1-5-й дни или 100 мг/м2 внутривенная инфузия со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией в 1 день;
винбластин 0,2 – 0,3 мг/кг внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни;
блеомицин 30 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в неделю (1, 8, 15 дни).

Курсы повторяют каждые 3 недели (начало следующего на 22-й день от начала предыдущего).

В ряде случаев локализация метастазов может требовать внесения корректив в стандартную тактику лечения.
Например, метастатическое поражение головного мозга требует повышения дозы метотрексата до
1000 мг/м2 в схеме ЕМА-СО. Введение метотрексата в столь высокой дозе требует ощелачивания мочи.

В зависимости от размеров и числа метастазов в головном мозгу может быть применена лучевая терапия на весь головной мозг в дозе 40 гр.

При метастатическом поражении печени может быть проведена лучевая терапия на печень в дозе 20 гр. или внутриартериальная химиотерапия.

Следует понимать, что лучевая терапия на головной мозг или печень скорее преследует цель предупреждения угрожающего жизни кровотечения, чем излечения метастатического поражения.

В случаях, если консервативное лечение не привело к регрессии опухоли (в том числе метастазов в легких, печени либо головном мозгу), следует рассматривать возможность хирургического удаления остаточной опухоли. Возможно выполнение эмболизации метастазов в печени. Метастазы в селезенке из-за высокой угрозы кровотечения из селезеночных сосудов являются абсолютным показанием к спленэктомии. Хирургическое лечение в объеме гистерэктомии показано также в случаях кровотечения, которое не удается остановить консервативными методами, а также в случае перфорации матки.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа

Основной метод лечения пациенток с ТОПЛ – хирургический, так как опухоль мало чувствительна к химиотерапии и имеет место глубокое поражение миометрия. Во время операции рекомендуют выполнять тотальную или селективную тазовую лимфаденэктомию, так как для ТОПЛ характерен лимфогенный путь метастазирования.

Возможность беременности после лечения

Пациентки, успешно завершившие химиотерапию, сохраняют нормальную репродуктивную функцию.

По данным литературы сообщено в общей сложности о 2657 беременностях после химиотерапии. Из них у 77 % женщин родились в срок доношенные дети, у 5 % наблюдались преждевременные роды, у 1 % пациенток – мертворождение, у 15 % самопроизвольные выкидыши.

Психосоциальные проблемы

Женщины, у которых развивается ТОБ, могут испытывать значительные нарушения настроения, семейные проблемы, а также беспокойство по поводу будущей беременности. Пациентки могут испытывать клинически значимые уровни беспокойства, усталость, злость, растерянность, сексуальные проблемы, волнение о будущей беременности, о прошлой беременности в течение долгого промежутка времени. Пациентки с метастазами подвергаются риску психических расстройств.

Наблюдение, сроки и объем обследования.

клиническое обследование;
гинекологическое исследование;
лабораторное исследование (ХГЧ) ежемесячно в течение первого года, каждые 4 месяца в течение 2 года и далее ежегодно в течение 2 лет.

В течение года после окончания лечения необходима контрацепция (предпочтительнее гормональная).

К вопросу о будущей беременности можно вернуться через год после окончания лечения при низком риске и через 2 года при опухолях высокого риска.

Читайте также: