Мутация 20210 в гене протромбина

Обновлено: 12.07.2024

Данное исследование представляет собой выявление полиморфизмов в генах F2 (протромбин) и F5 (фактор V, мутация Лейдена), связанных с наследственной тромбофилией. Тромбофилия — это повышенная склонность к случайному (без видимых причин) тромбозу глубоких вен и тромбоэмболическим осложнениям. Тромбоз может возникнуть при нарушениях кровообращения (застой крови), повышенной способности крови образовывать тромбы (гиперкоагуляции), повреждениях сосудистой стенки и при сочетании этих факторов. Гиперкоагуляция может быть обусловлена наличием генетической предрасположенности к тромбофилии (наиболее часто встречают полиморфизмы в генах F2 и F5), которую позволяет выявить этот анализ.

К дополнительным факторам риска развития тромбофилии относят избыточный вес, малоподвижный образ жизни, курение, прием оральных контрацептивов. Женщинам, принимающим или планирующим принимать оральные контрацептивы, исследование «Пакет ОК!» показано в первую очередь для оценки риска развития заболевания.

В каких случаях обычно назначают исследование

Анализ рекомендован следующим категориям пациентов:

  • пациенты с семейной историей тромбофилии и других венозных осложнений (ВТЭО);
  • пациенты с ВТЭО любой локализации в возрасте до 50 лет, даже при наличии предрасполагающих факторов;
  • пациенты с тромбозами необычных мест (тромбоз мозговых синусов, мезентериальные, печеночные вены);
  • пациенты с хроническими заболеваниями вен, в частности с тромбофлебитами;
  • женщины, планирующие прием комбинированных оральных контрацептивов;
  • женщины, планирующие гормональную заместительную терапию.

Что именно определяют в процессе анализа

В данном исследовании выявляют полиморфизмы следующих генов:

  • F2 — ген протромбина. Протромбин — фактор свертывания II, белок, являющийся предшественником тромбина. Протромбин синтезируется в печени и циркулирует в крови. При активации свертывания крови протромбин превращается в тромбин и участвует в образовании фибринового тромба.
  • F5 — ген проакцелерина. Проакцелерин — фактор свертывания V, белок, который синтезируется в печени и циркулирует в крови в неактивном виде. При запуске процесса тромбообразования фактор V активируется и стимулирует превращение протромбина в тромбин.

Что означают результаты теста

В качестве заключения выдают генетическую карту с описанием выявленных вариантов генов и их влияния на риск развития тромбоэмболических осложнений. Результаты анализа интерпретируются лечащим врачом.

Сроки выполнения теста

Результат генетического исследования можно получить спустя 8–9 дней после взятия крови на анализ.

Подготовка к анализу

Кровь можно сдать натощак или в течение дня, но не ранее чем через 3 часа после еды. Можно пить негазированную воду.

Можно сдавать кровь в течение дня, не ранее, чем через 3 часа после приема пищи или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

Мутация 20210 в гене протромбина

ГлавнаяHelixbook Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)

Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)

Маркер связан с изменением уровня фактора II (протромбина) системы свертываемости крови. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоэмболии, тромбозам, инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, тромбоэмболическим осложнениям во время беременности. Имеет прогностическое значение при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - F2

Локализация гена на хромосоме - 11p11.2

Функция гена

Ген F2 кодирует свертывающий фактор II (F2), или протромбин, - гликопротеин, в неактивной форме присутствующий в плазме крови и являющийся предшественником тромбина – важнейшего компонента системы свертывания крови.

Генетический маркер F2 G20210А

Мутация гена F2 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 20210 регуляторной области гена и обозначается как генетический маркер G20210А.

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля А в европейской популяции составляет от 1,7 до 3 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Тромбоз
  • Преэклампсия
  • Тромбоэмболические осложнения во время беременности
  • Ишемической инсульт
  • Риск тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений или тромбообразования.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Протромбин (фактор II) – витамин-К-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени и циркулирующий в крови в неактивной форме. При недостатке витамина К уровень протромбина в крови уменьшается, что может приводить к кровотечениям.

Протромбин активируется в тромбин комплексом фосфолипидов, ионов кальция, фактора Va (F5 активированного) и фактора Хa (F10, активированного). Активированный фермент тромбин играет важную роль в гемостазе – он преобразует фибриноген в фибрин при формировании сгустка крови, стимулирует агрегацию клеток и активирует свертывающие факторы F5, F8 и F13A1. Также тромбин ингибирует коагуляцию, активируя естественный антикоагулянт - протеин С.

Протромбин, или коагуляционный фактор II, является одним из главных компонентов свертывающей системы крови. При мутации гена протромбина повышается экспрессия гена, что в свою очередь приводит к повышению уровня протромбина в плазме. Мутация гена F2 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 20210 и обозначается как генетический маркер G20210А. Изменение происходит в регуляторном участке гена, поэтому нарушения структуры белка не происходит, но это влияет на регуляцию синтеза белка. У носителей аллеля А в крови обнаруживается повышенный уровень протромбина. Соответственно, риск образования тромбов возрастает.

Мутация в гене F2 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена (генотип G/A).

Сочетание мутации гена протромбина и мутации Лейден увеличивает риск тромбофилии с ранним началом. Наряду с повышенным риском тромбозов наличие наследственной тромбофилии может быть связано с повышенным риском развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

Например, спонтанные аборты в первом триместре беременности чаще наблюдаются у пациенток с генотипом G/A. Поэтому для безопасного течения беременности необходимо своевременно выявить генетическую составляющую риска тромбоэмболических осложнений и начать их профилактику.

Проявление носительства тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. Носители аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних провоцирующих факторов. Негенетические факторы, такие как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение и другие, могут значительно увеличивать риск.

Особенно важна генетическая диагностика при наличии наследственной тромбофилии. Наследственный дефект коагуляции следует предполагать при отсутствии тромбоза в возрасте до 45 лет при отсутствии дополнительных факторов риска, например хирургического вмешательства или иммобилизации, при частых тромбозах у взрослых или тромбозе в детском возрасте. Генетическое исследование будет иметь профилактическое значение для человека в случае, если у его кровных родственников имелись тромботические заболевания в молодом возрасте.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови поможет избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и развития ассоциированных тяжелых заболеваний при проведении ранних профилактических и/или лечебных мероприятий.

Интерпретация результатов

  • G/G – генотип, не предрасполагающий к повышению свертывания крови
  • G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме
  • A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гомозиготной форме

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Фактор коагуляции II (тромбин) F2: G20210A в Барнауле

Генетическое исследование, направленное на выявление мутации гена F2. Мутация ассоциирована с повышенной свертываемостью крови, в результате чего возможно развитие ряда патологий со стороны сердечно-сосудистой системы и тромбоэмболических осложнений беременности.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Фактор коагуляции II (тромбин) F2: G20210A?

  1. Тромбозы в анамнезе;
  2. Тромбоэмболия легочной артерии;
  3. Ишемический инсульт или инфаркт миокарда у близких родственников;
  4. Тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов;
  5. Невынашивание беременности.

Подробное описание исследования

Исследование генетической мутации в гене протромбина (F2) используется в диагностике наследственной тромбофилии, которая проявляется тромбозами глубоких вен и легочной артерии, а также рядом акушерских осложнений. Исследование также используется в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ген F2 кодирует фактор свертывания крови II (протромбин). Мутация G20210A связана с заменой гуанина на аденин в положении 20210. В результате мутации изменяется синтез протромбина. Люди с А-аллелем имеют увеличенный синтез протромбина, в результате чего риск формирования тромбов повышается.

При повреждении сосудистой стенки в организме человека запускается процесс свертывания крови, называемый гемостазом. Гемостаз включает в себя серию последовательных химических реакций (каскад коагуляции). В этом каскаде участвуют факторы свертывания крови, которые активируются один за другим и приводят к формированию кровяного сгустка, который препятствует излишней кровопотере.

Для обеспечения нормального процесса свертывания в крови должно быть достаточное количество всех факторов, каждый из которых должен быть функционально активным.
Недостаточная активность может привести к обильной кровопотере, излишняя активность — к чрезмерному свертыванию.

Протромбин, или фактор II свертывающей системы крови, выступает предшественником тромбина — важнейшего компонента образования кровяного сгустка. Он постоянно находится в плазме крови и активируется в момент повреждения ткани или органа. Как часть свертывающей системы крови он участвует в формировании тромба, который препятствует излишней кровопотере при травме.

Наследственная тромбофилия — распространенная наследственно обусловленная предрасположенность к гиперкоагуляции. Тромбофилия проявляется образованием глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболией легочной артерии.

Тромбоз глубоких вен, как правило, поражает бедренную вену и проявляется болью в месте образования тромба (также может наблюдаться судорога или онемение), покраснением кожи на этом участке, а также отеком. Боль усиливается во время ходьбы или физических нагрузок.

Тромбоз легочных артерий приводит к тромбоэмболии легочной артерии, симптомами которой являются одышка, боли в грудной клетке, кашель (иногда с примесью крови), частый слабый пульс, бледность кожи.

Наследственная тромбофилия наследуется по аутосомно-доминантному типу, т.е. для проявления патологии человеку достаточно унаследовать «дефектный» ген от одного из родителей. При наследовании мутации от обоих родителей клинические проявления будут более выраженными. Риск наследования мутации, ведущей к тромбофилии, составляет 50%.

Предрасположенность к тромбофилии может никак не проявляться у человека в обычной жизни, но во время беременности, особенно в третьем триместре, изменение свертываемости крови опасно развитием серьезных осложнений.

При беременности формируется дополнительный маточно-плацентарный круг кровообращения, благодаря которому кровь матери вместе с питательными веществами поступает к плоду. Повышение активности свертывающей системы крови (гиперкоагуляция) в третьем триместре беременности — физиологический процесс, направленный на подготовку к родам и предупреждение массивного кровотечения. При наличии предрасположенности к гиперкоагуляции, риск осложнений беременности возрастает в 10 раз.

Ряд негенетических факторов увеличивают риск формирования осложнений, связанных с гиперкоагуляцией, к ним относят:

  1. Длительный прием гормональных контрацептивов;
  2. Курение;
  3. Прием гормональных препаратов для заместительной терапии;
  4. Онкологические заболевания;
  5. Аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром, волчанка, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит и др.).

Данное генетическое исследование рекомендовано отдельным группам пациентов:

  1. Людям с тромбоэмболией легочной артерии;
  2. Мужчинам моложе 70-ти лет и женщинам моложе 50-ти лет с рецидивирующими тромбозами;
  3. Женщинам детородного возраста с семейным анамнезов тромбозов или тромбофилии;
  4. Женщинам, у которых произошел тромбоз на фоне приема пероральных контрацептивов;
  5. Женщинам репродуктивного возраста с акушерскими осложнениями в анамнезе.

Генодиагностика на наличие мутаций гена F2 у пациентов из групп риска позволяет вовремя начать профилактику тромбозов и избежать развития патологий со стороны сердечно-сосудистой системы (ишемический инсульт, инфаркт миокарда), а также осложнений беременности.

Предрасположенность к повышенной свертываемости крови

Комплексное генетическое исследование, которое позволяет определить риск развития наследственной тромбофилии и представляет собой анализ на два генетических маркера факторов свертывания крови II и V.

Наследственная тромбофилия (повышенная склонность к внутрисосудистому тромбообразованию) увеличивает вероятность развития многих сердечно-сосудистых нарушений. Генетическое исследование поможет избежать тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы своевременным принятием необходимых профилактических и терапевтических мер.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание её нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свёртывающей, естественной антикоагулянтной и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Протромбин, или коагуляционный фактор II, – один из основных компонентов свертывающей системы крови. При мутации гена протромбина усиливается его экспрессия, что в свою очередь повышает уровень протромбина в плазме. При мутации в гене фактора V развивается устойчивость к активированному протеину С, что приводит к относительной гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов увеличивается.

Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллели, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, приём оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.

Сочетание мутаций гена протромбина и гена фактора Лейден увеличивает риск тромбофилии в раннем возрасте, частоту рецидивов и способствует более тяжелым тромбозам.

Также риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T). Характерными клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной фактором V Лейден, являются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.

Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

Наследственный дефект коагуляции особенно вероятен при тромбозе до 45 лет в отсутствие дополнительных факторов риска (например, хирургического вмешательства или иммобилизации), при частых тромбозах у взрослых или тромбозе у детей. Генетическое исследование будет иметь профилактическое значение для человека в случае, если у его кровных родственников были тромботические заболевания в молодом возрасте.

Мутации в генах F2 и F5 наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний.

Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.

Факторы риска развития повышенной свёртываемости крови:

  • заболевания крови (антифосфолипидный синдром, тромбоцитозы),
  • атеросклероз,
  • варикозное расширение вен нижних конечностей,
  • артериальная гипертензия,
  • злокачественные новообразования,
  • ожирение,
  • беременность и послеродовый период (до 6 недель),
  • химиотерапия,
  • курение,
  • гиподинамия,
  • травмы и хирургические вмешательства,
  • постельный режим (более 3 суток),
  • длительные статические нагрузки,
  • длительная иммобилизации после операции,
  • применение пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены,
    гормональная заместительная терапия,
  • катетер в центральной вене.

Когда назначается исследование?

  • При венозном тромбозе до 50 лет.
  • При венозном тромбозе в нетипичных местах (портальные, мезентериальные, церебральные вены).
  • При рецидивирующем венозном тромбозе.
  • При венозном тромбозе во время беременности.
  • При венозном тромбозе у женщин, принимающих оральные контрацептивы или гормонзаместительные препараты.
  • При самопроизвольном прерывании беременности на 10-й неделе и позднее.
  • При осложненном акушерском анамнезе (необъяснимо раннем начале тяжелой преэклампсии, отслойки плаценты, при плацентарной недостаточности, задержке развития плода).
  • При досимптоматическом выявлении групп пациенток с высоким риском развития тромбофилических осложнений при беременности.
  • При венозном тромбозе в семейном анамнезе, досимптоматическом определении предрасположенности к повышенной свертываемости крови.
  • Когда известно, что кто-либо из родственников пациента был носителем мутации G1691A в гене фактора 5 и/или G20210A в гене фактора 2, в том числе при отсутствии симптомов заболеваний (особенно при планировании беременности и перед началом приёма оральных контрацептивов).
  • При венозном тромбозе, связанном с использованием тамоксифена или других селективных модуляторов рецепторов эстрогена.
  • В случае инфаркта миокарда или инсульта у курящих женщин до 50 лет.
  • При артериальном тромбозе, а также при идиопатической венозной тромбоэмболии, не связанной с катетеризацией вен или инсультом, у детей.
  • Во время подгот

Что означают результаты?

По исследованным генетическим маркерам выявляются генотипы, предрасполагающие к повышенной свёртываемости крови. В соответствии с генотипами составляется заключение, включающее оценку генетического риска и общие рекомендации.

  • G/G – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, не выявлен,
  • G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме,
  • A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гомозиготной форме.
  • G/G – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, не выявлен,
  • G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме,
  • A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гомозиготной форме.

Генетические маркеры

Также рекомендуется

Литература

  • Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines 8th edition. American College of Chest Physicians — Medical Specialty Society. 2001 January (Revised 2008 June).
  • Cohn DM, Roshani S, Middeldorp S. Thrombophilia and venous thromboembolism: implications for testing. Semin Thromb Hemost. 2007; 33 (6) :573-581. [PMID: 17768689]
  • Varga EA, Kerlin BA, Wurster MW. Social and ethical controversies in thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2008; 34 (6) :549-561. [PMID: 19085654]
  • Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Recommendations from the EGAPP Working Group: routine testing for Factor V Leiden (R506Q) and prothormbin (20210G>A) mutations in adults with a history of idiopathic VTE and their adult family members. Genet Med. 2011; 13 6.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФАКТОРА V И ПРОТРОМБИНА

В 1990-х гг. в качестве генетического субстрата для развития тромбофилии были предложены точечные мутации гена фактора V (FVLeiden) и гена протромбина (FII G20210A). Полиморфизм FVLeiden связывают с развитием резистентности к антикоагулянтному действию протеина C, а полиморфизм FII G20210A с высоким уровнем протромбина в плазме. Частота мутации FVLeiden у здоровых людей европеоидной расы составляет от 2 до 10%, а у пациентов с впервые возникшими тромбозами — 20%. Частота мутации FII G20210A в европеоидной популяции составляет от 1 до 5%, а у пациентов с венозными тромбоэмболиями — от 4 до 18 %. Эти показатели в значительной степени зависят от подбора включаемых в анализ пациентов. Обсуждается связь между генетическим полиморфизмом и развитием тромбозов у женщин во время беременности. Самый высокий риск тромбоза был описан для женщин с гомозиготной мутацией FVLeiden. Изучение взаимодействия активированного протеина C (AПC) и фактора V дало ценную информацию о том, как нарушение этого взаимодействия приводит к тромбозу. Очевидно, что AПC оказывает антикоагулянтное действие за счет инактивации активного фактора V путем расщепления его в точках протеолиза R306 и R506 и преобразования его, таким образом, в неактивную форму. Мутация FVLeiden блокирует этот эффект. У женщин с гетерозиготной мутацией FVLeiden или гетерозиготной мутацией FII G20210A риски тромботических событий существенно ниже. Независимо от генетического полиморфизма, положительный семейный анамнез венозных тромбозов увеличивает риск тромбоэмболических событий во время беременности. Обсуждается связь между генетическим полиморфизмом и нетромботическими осложнениями, развивающимися во время беременности. Имеющаяся на сегодняшний день информация свидетельствует о том, что мутации FVLeiden и FII G20210A могут быть связаны с рисками спонтанного аборта и повторных потерь плода.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России
Россия

д. м. н., доцент, заведующий кафедрой трансфузиологии,

191015, г. Санкт-Петербург

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России
Россия

ассистент кафедры трансфузиологии,

191015, г. Санкт-Петербург

Список литературы

1. Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem; Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Staatsdruckerei. Frankfurt. 1856.

2. Lippi G, Franchini M, Targher G. Arterial thrombus formation in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2011;8:502—12. doi: 10.1038/nrcardio.2011.91

3. Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2014;11:140—56. doi: 10.1038/nrcardio.2013.211

4. Гематология: национальное руководство. Под ред. Руковицина ОА. ГЭОТАР-Медиа. Москва; 2015.

5. Руководство по гематологии. 2-е изд. Под ред. Воробьева АИ. Медицина. Москва; 1985. Т. 2.

6. Nygaard KK, Brown GE. Essential thrombophilia: report of five cases. Arch Intern Med. 1937; 59:82—106.

7. Roemisch J, Gray E, Hoffmann JN, Wiedermann CJ. Antithrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13:657—70.

8. Dahlback B, Villoutreix BO. The anticoagulant protein C pathway. FEBS Lett. 2005;79:3310—6.

9. Nesheim M, Wang W, Boffa M, Nagashima J, Bajzar L. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost. 1997;78:386—91.

10. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:1004—8.

11. Bertina R, Koeleman B, Koster T, Rosendaal FR, Driven RJ, de Ronde H et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369:64—7.

12. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698—703.

13. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood. 1993;82:1989—93.

14. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993;342:1503—6.

15. Svensson P, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994;330:517—22.

16. Van Cott EM, Khor B, Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol. 2016;91:46—9. doi: 10.1002/ajh.24222

17. Vos HL. Inherited defects of coagulation factor V: the thrombotic side. J Thromb Haemost. 2006;4:35—40.

18. Asselta R, Tenchini ML, Duga S. Inherited defects of coagulation factor V: the hemorrhagic side. J Thromb Haemost. 2006;4:26—34.

19. Segers K, Dahlback B, Nicolaes GA. Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb Haemost. 2007;98:530—42.

20. Cripe LD, Moore KD, Kane WH. Structure of the gene for human coagulation factor V. Biochemistry 1992;31:3777—85.

21. Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM et al. Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:4846—50.

22. Tracy PB, Eide LL, Bowie EJ, Mann KG et al. Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets. Blood. 1982;60:59—63.

23. Suehiro Y, Veljkovic DK, Fuller N, Motomura Y, Masse JM, Cramer EM et al. Endocytosis and storage of plasma factor V by human megakaryocytes. Thromb Haemost. 2005;94:585—92.

24. Greengard J, Sun X., Xu X, Fernandez JA, Griffin JH, Evatt B. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet. 1994;343:1361—2.

25. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. Lancet. 1994;343:1536—8.

26. De Visser MC, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood. 1999; 93:1271—6.

27. Zivelin A, Mor-Cohen R, Kovalsky V, Kornbrot N, Conard J, Peyvandi F et al. Prothrombin 20210G>A is an ancestral prothrombotic mutation that occurred in whites approximately 24,000 years ago. Blood. 2006;107:4666—8.

28. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet. 1995;346:1133—4.

29. Rees DC. The population genetics of factor V Leiden (Arg506Gln). Br J Haematol. 1996;95:579—86.

30. Колосков АВ, Филиппова ОИ, Лыщев АА, Батурина ОА, Васильева МЮ, Гуляихина ДЕ и др. Частота встречаемости полиморфизмов гена фактора V (A506G), (G20210A) и гена MTHFR (C677Т и A1298С) у здоровых доноров крови Санкт-Петербурга. Российский биомедицинский журнал. 2015;16:682—9.

31. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015;9:2—52.

32. Ekim M, Ekim H, Yılmaz YK. The prevalence of Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in healthy Turkish population. Hippokratia. 2015;19:309—13.

33. Emmerich J, Rosendaal F, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism — Pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001;86:809—16.

34. Khor B, Van Cott EM. Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin Lab Med 2009;29:339—66. doi: 10.1016/j.cll.2009.03.002

35. Колосков АВ, Филиппова ОИ. Активность фактора V у женщин в Санкт-Петербурге. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3:207—8.

36. Castoldi E, Brugge J, Nicolaes G, Girelli D, Tans G, Rosing J. Impaired APC cofactor activity of factor V plays a major role in the APC resistance associated with the factor V Leiden (R506Q) and R2 (H1299R) mutations. Blood. 2004;103:4173—9.

37. Steen M, Norstrom E, Tholander A, Bolton-Maggs PH, Mumford A, McVey JH et al. Functional characterization of factor V-Ile359Thr: A novel mutation associated with thrombosis. Blood. 2004;103:3381—7.

38. Franco R., Elion J, Tavella M, Santos SE, Zago MA. The prevalence of factor V Arg306–>Thr (factor V Cambridge) and factor V Arg306– >Gly mutations in different human populations. Thromb Haemost. 1999;81:312—3.

39. Norstrom E, Thorelli E, Dahlback B. Functional characterization of recombinant FV Hong Kong and FV Cambridge. Blood. 2002;100:524—30.

40. Butenas S, van’t Veer C, Mann KG. «Normal» thrombin generation. Blood. 1999;94:2169—78.

42. Haynes LM, Bouchard BA, Tracy PB, Mann KG. Prothrombin activation by platelet-associated prothrombinase proceeds through the prethrombin-2 pathway via a concerted mechanism. JBC. 2012;287:38647—55. doi: 10.1074/jbc.M112.407791

43. Tans G, Janssen-Claessen T, Hemker HC, Zwaal RF, Rosing J. Meizothrombin formation during factor Xa-catalyzed prothrombin activation. Formation in a purified system and in plasma. JBC. 1991;266:21864—73.

44. Degen SJ, Davie EW. Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin. Biochemistry. 1987;26:6165—77.

45. Pozzi N, Chen Z, Gohara DW, Niu W, Heyduk T, Di Cera E. Crystal structure of prothrombin reveals conformational flexibility and mechanism of activation. JBC. 2013;288:22734—44. doi: 10.1074/jbc.M113.466946

46. Pozzi N, Chen Z, Pelc LA, Shropshire DB, Di Cera E. The linker connecting the two kringles plays a key role in prothrombin activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:7630—5. doi: 10.1073/pnas.1403779111

47. Miranda-Vilela AL. Role of polymorphisms in factor V (FV Leiden), prothrombin, plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine-synthase (CBS) genes as risk factors for thrombophilias. Mini Rev. Med Chem. 2012;12:997—1006.

48. Buchanan GS, Rodgersm GM, Branch DW. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003;17:397—411.

49. Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJGM, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010;121:1706—12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347

50. Bates S, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:e691S-e736S. doi: 10.1378/chest.11-2300

51. Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, Rosendaal FR, Doggen CJ. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med. 2009;169:610—5. doi: 10.1001/archinternmed.2008.589

52. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006;368:601—11. doi: 10.1016/S0140-6726(06)69204-0

53. Pritchard AM, Hendrix PW, Paidas MJ. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol. 2016;59:487—97. doi: 10.1097/GRF.0000000000000226

54. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2005;132:171—96. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x

55. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindgvist PG, Dizon-Townson D, Said J et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010;7:e1000292. doi: 10.1371/journal.pmed.1000292

56. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003;361:901—8. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12771-7

57. Roqueґ H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004;91:290—5. doi: 10.1160/TH-09-0596

58. Pickering W, Marriott K, Regan L. G20210A prothrombin gene mutation: prevalence in a recurrent miscarriage population. Clin Appl Thromb Hemost. 2001;7:25—8.

59. Pihusch R, Buchholz T, Lohse P, Rubsamen H, Rorenhofen N, Hasbargen U et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester. Am J Reprod Immunol. 2001;46:124—31.

60. Колосков АВ, Батурина ОА, Лыщев АА, Филиппова ОИ, Столица АА, Целикова ЕВ и др. Тромботические и геморрагические риски у беременных женщин. Российский биомедицинский журнал. 2013;14:880—90.

Читайте также: