Несовершенный остеогенез

Обновлено: 25.04.2024

Несовершенный остеогенез (НО) представляет собой редкое генетическое заболевание соединительной ткани, вызванное в подавляющем большинстве случаев мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, ответственных за синтез коллагена 1 типа, которое приводит к развитию множественных переломов костей и прогрессирующим деформациям скелета из-за дефицита коллагена I типа. Известно 15 типов НО, из которых наиболее тяжелым течением отличается II тип НО в виду 100% смертности больных в неонатальном или перинатальном периодах. Структура смертности при других типах НО мало изучена в виду гетерогенности клинической симптоматики и тяжести поражения соединительной ткани. В статье приводится описание клинического случая НО III типа, осложненного генерализованным остеопорозом с множественными переломами тел позвонков и трубчатых костей и выраженным кифосколиозом, обусловившим летальный исход.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

АКТУАЛЬНОСТЬ

Несовершенный остеогенез (НО) - это наследственное заболевание соединительной ткани, в подавляющем большинстве случаев вызванное мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, ответственных за синтез коллагена 1 типа 4. Включая классические I-IV типы НО по D.Sillence [5], в настоящее время известно 15 типов заболевания [6]. Клинически НО характеризуется повышенной хрупкостью скелета со склонностью к низкотравматичным переломам, также у пациентов с несовершенным остеогенезом отмечается гипермобильность суставов, сине-голубые склеры, нарушение формирования зубов и преждевременная потерю слуха [7]. Согласно статистическим данным в США и Канаде, заболеваемость НО составляет 1:10000-20000 случаев [8, 9].

Наиболее распространен I тип НО, который отличается мягким течением с прекращением переломов костей после полового созревания в виду завершения оссификации. При взрослении минеральная плотность кости (МПК) у таких пациентов становится сопоставимой с МПК здорового населения, а средняя продолжительность жизни незначительно ниже из-за риска фатальных переломов костей в детском возрасте [10]. II тип НО представляет собой летальную перинатальную форму заболевания, для которой характерны переломы основания черепа, позвонков и длинных трубчатых костей, а также очень маленький объем грудной клетки. Такие больные умирают в течение первого года жизни из-за легочной недостаточности или кровоизлияния в мозг [11].

III тип НО отличается наиболее тяжелым течением среди нелетальных форм заболевания, так как прогрессирующее течение сопровождается развитием множественных переломов и выраженных деформаций скелета. Средняя продолжительность жизни пациентов с III типом НО в целом значительно ниже общепопуляционной и составляет около 30 лет [11]. При IV типе НО тяжесть клинической симптоматики может различаться: от более легкой (как при I типе), до тяжелой (напоминает III тип). Продолжительность жизни при легком течении обычно не отличается от общепопуляционной, а при тяжелом – несколько ниже общепопуляционной [10].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Впервые пациент И. обратился в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2014 года в возрасте 36 лет с жалобами на периодические боли в спине, частые атравматичные переломы (до 10 в год), частичную потерю слуха.

При осмотре обращал на себя внимание внешний вид пациента: диспропорциональная низкорослость с резким укорочением и деформацией верхних и нижних конечностей во всех отделах, выраженный кифосколиоз с отклонением влево в грудном и вправо в поясничном отделах, бочкообразная грудная клетка, укорочение шейного отдела позвоночника, макроцефалия, опаловый цвет эмали зубов. Рост 110 см, вес 55 кг, ИМТ 45 кг/м 2 , абдоминальный тип ожирения. Из-за выраженной деформации и укорочения конечностей пациент передвигался исключительно с помощью кресла-каталки с автоматизированным управлением, а для выполнения повседневных действий ему была необходима помощь ухаживающего лица.

При сборе анамнеза стало известно, что НО заподозрен при рождении, с младенчества пациент развивался диспропорционально с постепенным формированием кифосколиоза и укорочением конечностей относительно туловища, в связи с чем самостоятельно никогда не ходил. С детства отмечал частичную потерю слуха, которая прогрессировала по мере взросления - в 28 лет развилась двусторонняя сенсоневральная тугоухость, в связи с чем был установлен слуховой аппарат. Проблемы с зубами также появились в детстве: опаловый цвет эмали, крошение зубов. С раннего детского возраста переломы костей происходили регулярно, с частотой 10-12 раз в год, при минимальном физическом воздействии. При этом, субъективно пациент ощущал «щелчок» в месте перелома, сопровождавшийся болевым синдромом, возникновением отечности и гематомы.

Пациент неоднократно проходил обследование состояния костно-мышечной системы в различных медицинских учреждениях, однако от рекомендованного лечения бисфосфонатами (БФ) отказывался на протяжении нескольких лет по личным убеждениям.

При госпитализации в ФГБУ ЭНЦ в 2014 году выявлено выраженное снижение МПК в поясничных позвонках (в L1-L4 -4,2SD, максимально в L4 до -6,9SD по Z-критерию). Для оценки количества и тяжести переломов, состояния позвоночника и грудной клетки проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) скелета. По результатам исследования выявлены множественные переломы тел позвонков с резко выраженным S-образным право-левосторонним сколиозом, укорочение длинных трубчатых костей, деформация костей таза и бедренных костей, вальгусная деформация коленных суставов (рис. 1). Признаки остеомаляции, вероятнее всего, обусловлены дефицитом витамина D при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена (табл. 1). Костных мозолей на трубчатых костях, как подтверждения переломов, не выявлено, что объясняется высокой порозностью скелета и трудностями лучевой диагностики.

Рис. 1. Мультиспиральная компьютерная томография пациента И

Таблица 1. Показатели фосфорно-кальциевого обмена пациента И.

Показатель

Значение

Референсный интервал

Кальций общий, ммоль/л

Кальций ионизированный, ммоль/л

С-концевой телопептид коллагена 1 типа, нг/мл

Учитывая деформацию грудной клетки, вынужденную иммобилизацию пациента, а также хронический бронхит в анамнезе, проведено обследование сердечно-сосудистой системы. Согласно эхокардиографическому исследованию, фракция выброса левого желудочка 57%, миокард желудочков не утолщен, камеры сердца не расширены, зон асинергии миокарда нет, признаки нарушения диастолической функции желудочков и начальной легочной гипертензии. При осмотре кардиологом артериальное давление ввиду выраженного укорочения конечностей измерить не представлялось возможным, однако отсутствие гипертрофии левого желудочка позволило сделать вывод о целевых цифрах артериального давления. Синусовый ритм на ЭКГ и умеренная легочная гипертензия согласно результатам ЭхоКГ указывали на отсутствие значимой кардиологической патологии.

Прогрессирующая деформация скелета, переломы костей, начиная с детского возраста, выраженный кифосколиоз, бочкообразная грудная клетка, нарушение оссификации и роста костей в длину, а также формирования зубов, потеря слуха во взрослом возрасте - характерны для НО III типа. Диагноз НО III типа был подтвержден генетически в декабре 2014 года, когда была найдена гетерозиготная мутация c.2260G>Т в гене COL1A2. Другая выявленная гетерозиготная мутация c.2096G>C в гене LEPRE1 (ген ассоциирован с НО VIII типа) вероятнее всего доброкачественная.

Для повышения МПК, снижения выраженности болевого синдрома в позвоночнике и возможного уменьшения риска новых переломов пациенту рекомендовано лечение золедроновой кислотой 5,0 мг в сочетании с препаратами кальция после восполнения тяжелого дефицита витамина D.

При повторной госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» через 2 года (в ноябре 2016 г) отмечено ухудшение состояния пациента по сравнению с 2014 годом: появился приступообразный малопродуктивный кашель с мокротой; при осмотре выявлена пупочная грыжа диаметром 8 см. При беседе с пациентом выяснилось, что рекомендованное лечение золедроновой кислотой 5,0 мг и препаратами кальция не получал, принимал только колекальциферол в профилактической дозе. По результатам МСКТ отмечено прогрессирование деформации позвоночного столба, признаки множественных переломов ребер, ателектаз в S3 левого легкого, признаки инфильтративных изменений в S9-10 левого легкого и в нижней доле правого легкого, конфигурация сердца не изменена. На ЭКГ выявлена синусовая тахикардия с ЧСС 102 уд/мин, признаки нарушения кровоснабжения миокарда в передне-перегородочной области и в проекции верхушки левого желудочка. Малопродуктивный приступообразный кашель трактован как проявление хронического фарингита, назначена соответствующая терапия. По поводу пупочной грыжи пациент ранее проконсультирован хирургом, рекомендовано хирургическое лечение в плановом порядке.

Атравматичные переломы костей продолжали возникать ежемесячно, кроме того, усилился болевой синдром в спине, поэтому пациенту вновь предложено антирезорбтивное лечение. От инфузии золедроновой кислоты 5,0 мг пациент категорически отказался, поэтому в качестве альтернативного варианта выполнена инъекция деносумаба 60 мг подкожно. Пациент выписан, рекомендован прием карбоната кальция 1000 мг/сут, колекальциферола 10000 МЕ в неделю, повторная инъекция деносумаба 60 мг через 6 месяцев. Кроме того, учитывая изменение конфигурации и объема левого легкого, а также признаки правожелудочковой сердечной недостаточности, пациенту рекомендована консультация пульмонолога.

Однако, в данном клиническом случае антирезорбтивное лечение начато поздно, уже после развития выраженного кифосколиоза и формирования бочкообразной грудной клетки, что несомненно послужило причиной возникновения функциональной деградации внутренних органов и дальнейшего ухудшения их состояния, и привело к развитию сердечно-легочной недостаточности, от которой пациент умер спустя 6 месяцев после выписки из стационара.

ОБСУЖДЕНИЕ

Причины смерти пациентов с III типом НО и продолжительность их жизни были описаны McAllion и Peterson при анализе 38 летальных исходов. Согласно данному исследованию, наиболее часто смерть наступала в детском или подростковом возрасте вследствие респираторных, сердечно-сосудистых или посттравматических осложнений. При этом средняя продолжительность жизни пациентов с III типом НО составляла 6,2 года (от 1 года до 28 лет) [12].

В Англии проведен анализ структуры смертности при НО на основании наблюдений 743 пациентов в период с 1980 по 1993 гг. В группе пациентов с I и IV типом НО значимого снижения продолжительности жизни не выявлено, однако случаи смерти в молодом возрасте происходили чаще, чем в здоровой популяции. При НО III типа отмечалась очень высокая смертность в детском возрасте, при этом риск смерти в постпубертатном периоде также значительно превышал общепопуляционный [13].

Другое крупное популяционное исследование, в котором изучалась продолжительность жизни и причины смерти в когорте пациентов с НО, основывалось на данных Национального регистра Дании с 1977 по 2013 годы. В исследование было включено 687 пациентов с различными типами НО, а контрольную группу составили 3435 человек из числа здорового населения. Средняя продолжительность жизни в когорте пациентов с НО составила 72,4 года у мужчин (против 81,5 лет в группе контроля) и 77,4 лет у женщин (против 84,5 лет в контрольной группе). В целом статистический анализ показал, что летальность в группе НО (без учета причины смерти) была в 3 раза выше, чем в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту. Пациенты с НО имели более высокий риск смерти от респираторных заболеваний, болезней желудочно-кишечного тракта и травм вследствие переломов по сравнению со здоровой популяцией. Исследование данных регистра, однако, не позволило провести анализ отдельно по каждому типу НО, поэтому результаты работы являются усредненными за счет включения как мягких форм НО, так и очень тяжелых (НО II и III типа) [14].

Несмотря на различный дизайн приведенных исследований, очевидно, что продолжительность жизни у пациентов с НО III типа значительно ниже, чем при нелетальных формах заболевания и в сравнении со здоровой популяцией, что связано с развитием сердечно-легочной недостаточности в молодом возрасте и посттравматических осложнений множественных переломов.

В мировой практике так же, как и в отечественной медицине [7,15], последние десятилетия практикуется лечение пациентов с НО бисфосфонатами, начиная с детского возраста. За счет снижения резорбции костной ткани, БФ способствуют увеличению МПК, однако никак не влияют на коллагеновые волокна. Dwan K, et al. представил анализ исследований и публикаций, посвященных лечению НО [1]. По результатам данного исследования, БФ при НО действительно способствуют увеличению МПК, однако не получено убедительных данных о снижении риска переломов в данной когорте пациентов. Кроме того, согласно проведенному анализу, уменьшения клинической симптоматики (снижение болевого синдрома, увеличение длины костей, увеличение подвижности) также не наблюдается. Таким образом, вопросы эффективности и безопасности длительной терапии БФ требуют дальнейшего изучения [1].

Проводятся попытки лечения остеопороза вследствие НО препаратами с отличным от БФ механизмом действия [16]. Терипаратид стимулирует костеобразование и способствует быстрому увеличению МПК, однако его влияние на риск переломов в когорте пациентов с несовершенным остеогенезом не изучено 18. Кроме того, его использование у детей вызывает опасение в связи с риском неопластического процесса. Деносумаб, моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (RANKL) [21], показал свою эффективность при лечении нескольких детей с НО VI типа, тогда как в силу особенностей патогенеза лечение БФ не приводило к увеличению МПК [22, 23]. Однако в настоящее время нет данных об безопасности использования деносумаба в детском возрасте.

В идеале, терапия остеопороза при НО должна быть направлена на повышение качества кости путем улучшения структурной целостности коллагена. С этой целью проводятся исследования с использованием различных лабораторных моделей in vivo по трансплантации костного мозга и мезенхимальных стволовых клеток при данном заболевании 24. В первом клиническом испытании проводилось лечение детей с НО при помощью пересадки мезенхимальных стволовых клеток, полученных из аллогенного костного мозга, от братьев и сестер - спустя 6 месяцев наблюдалось увеличение скорости роста, повышение МПК, снижение частоты переломов [25, 26]. Таким образом, современные достижения медицины открывают новые возможности лечения наследственных заболеваний скелета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Смертность пациентов с НО выше общепопуляционной и зависит от тяжести поражения соединительной ткани. Наибольшее число летальных исходов связано с респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые прежде всего являются следствием переломов и костных деформаций грудной клетки, а также посттравматических осложнений. Лекарственная терапия остеопороза позволяет повысить МПК, однако нет убедительных данных о влиянии на снижение риска переломов при НО. Медикаментозное воздействие на ремоделирование кости с помощью клеточной терапии может оказаться перспективным направлением в лечении НО.

Необходимо отметить важность комплексного подхода к ведению пациентов с НО с привлечением врачей различных специальностей: эндокринологов, кардиологов, пульмонологов и хирургов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Законные представители пациента добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации пациента в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (лат. osteogenesis imperfecta; иначе «несовершенное костеобразование», болезнь «хрустального человека») — группа генетически обусловленных болезней, характеризующихся повышенной ломкостью костей в результате патологии коллагена I типа – страдает либо количество (недостаточная его выработка), либо качество (нарушается структура). Так как коллаген —важнейшая структурная единица кости, это заболевание приводит к тому, что кости становятся ломкими, вследствие чего возникают патологические переломы.

Таким образом, дети с данной патологией имеют частые переломы, возникающие вследствие незначительной травмы, деформации костей скелета, низкий рост и в зависимости от типа заболевания могут встречаться такие симптомы как:

Тяжесть различна, зависит от типа болезни, варьирует от легкой до внутриутробной летальной и наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, но чаще (приблизительно в 60% случаев) возникают спонтанные мутации.

В преобладающем большинстве случаев (в 90%) болезнь обусловлена мутацией в двух генах коллагена первого типа – α 1 цепи (COL1A1) и α 2 (COL1A2), изучены более 1,500 доминантных мутаций приводящие к данной патологии. Остальные 10% случаев заболевания обусловлены редкими мутациями.

В настоящее время используется классификация, которая была утверждена в 2010 году Международным комитетом номенклатуры конституциональных нарушений скелета (INCCDS 2010)

Название синдрома	Тип (номерация поставлена по тяжести заболевания)	подтипы	Краткое описание
Классический недеформирующий тип с голубыми склерами	I	2	значительная деформация длинных костей нетипична, при рождении нормальная масса тела, множественные переломы встречаются редко.
Деформирующий тип с нормальной склерой	IV	2	деформации скелета, маленький рост, переломы чаще, чем при типе 1.
НО с кальцификацией межкостной мембраны	V	1	Низкий рост, патологические переломы но также затруднение ротации кистей рук
Прогрессирующий деформирующий тип с нормальными склерами	III	12	в 2/3 случаев у новорожденных имеются переломы или появляются в течение первого года жизни.
Перинатально летальный тип	II	6	дети рождаются мёртвыми или умирают в неонатальном периоде, имеют пониженную массу тела, короткие искривлённые конечности и множественные переломы

Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярно-генетических основ несовершенного остеогенеза, отмечаются значительные трудности в сопоставлении результатов молекулярно-генетического анализа с клинической картиной несовершенного остеогенеза.

В нашем отделении возможно проведение полного скринигового поиска с использованием следующих обследований:
Лабораторное обследование (показатели кальций-фосфорного обмена, показатели остеогенеза)
Рентгенография костей склелета
Остеоденситометрия (поясничных позвонков, Total body), для определения плотности костной ткани.
Молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования нового поколения (NGS)

Так как НО является генетическим заболеванием, возможные формы терапии ограничиваются исключительно симптоматическими методами лечения.

Для устранения дальнейшей потери костной массы проводится терапия препаратами группы Бисфосфонатов. (В нашем отделении проводится терапия Памидронат медак). Данные препараты вводятся внутривенно, в течение 3-х последующих дней, каждые 3 или 4 месяца в зависимости от возраста ребенка. Побочные эффекты памидроновой кислоты обычно слабо выражены и преходящие. Наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы и субфебрильная температура (повышение температуры тела на 1-2°С), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Клинически выраженная гипокальциемия отмечается очень редко.

Также, в комплексной терапии дети должны получать препараты кальций и витамин Д (активные метаболиты) в возрастных дозировках.

Таким образом, учитывая прогрессирующие деструктивные изменения костной ткани, приводящие к тяжелым деформациям и патологическим переломам, которые являются основным фактором инвалидизации и определяют качество жизни больных, необходимо своевременная диагностика данной патологии и назначение терапии.

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез – это генетически обусловленная патология с характерными нарушениями образования костной ткани. Болезнь проявляется высокой хрупкостью костной системы, нарушением роста, ослабленным тонусом мышц и недостаточностью связочного аппарата. Оперативное вмешательство при хрустальной болезни направлено на укрепление костей и/или коррекцию костных деформаций. В центре хирургии GMS Hospital подобные операции выполняют опытные врачи с многолетней практикой.

Кратко о болезни

Несовершенный остеогенез (НО) – это группа генетически обусловленных заболеваний, для которых характерна повышенная ломкость костей вследствие нарушения выработки коллагена.

Группа – означает, что это несколько различных заболеваний, объединенных общими чертами. Сегодня известно не менее 15 генов, изменения которых приводят к разным типам болезни.
Генетически обусловленных – значит, что причиной болезни стала мутация в генах, возникшая спонтанно или переданная через одного или обоих родителей. При этом исключается влияние других факторов, таких как вредные привычки родителей или болезни матери во время беременности, так что никакой их ответственности за возникновение мутации быть не может. В настоящее время ученые пока не могут предложить безопасного способа внедриться в геном живого человека, что, впрочем, не означает, что больному с НО никак нельзя помочь или что он не сможет вести нормальный образ жизни.
Повышенная ломкость костей – означает, что, в зависимости от типа болезни, у людей с НО есть риски получить от 10 до 100 переломов в течение всей жизни.
Нарушение выработки коллагена – значит, что болезнь развивается из-за недостаточности и нарушения структуры белка — строительного материала костей. Никакого отношения к обмену кальция в организме НО не имеет, поэтому бессмысленно лечить его кальцием, равно как и препаратами коллагена, который переваривается в желудке, не успевая дойти до костей.

Несовершенный остеогенез — одна из самых часто встречающихся редких болезней, поражающая одного из 12–15 тысяч новорожденных. Множество больных страдает легкой формой патологии, при которой они о ней даже не подозревают. В зависимости от типа НО, правильности и своевременности назначения лечения, качество жизни может разительно отличаться, от нормального состояния здоровья до тяжелой инвалидности.

Помимо ломкости костей, при НО в разных сочетаниях встречаются и другие признаки: низкорослость, деформация костей, снижение слуха, поражение внутренних органов из-за деформаций скелета или особенностей соединительной ткани (могут страдать легкие, сердечно-сосудистая система, глаза, зубы и пр.). Болезнь не оказывает влияния на продолжительность жизни и репродуктивную функцию.

Диагноз НО ставится клинически на основании симптомов, определяемых при осмотре и расспросе, а подтверждает его генетическое исследование. Косвенно постановке диагноза способствуют обнаруженные на рентгенограммах характерные признаки НО и отсутствие изменений в лабораторных анализах крови.

Среди пациентов с НО часто встречаются люди с высоким уровнем интеллекта, творческим даром и сильным характером — это известные актеры, музыканты, писатели и философы, врачи и историки.

Почему мы рекомендуем лечить несовершенный остеогенез в ЦВП

1. Уникальный опыт

Руководитель ЦВП генетик-эндокринолог Наталия Белова занимается лечением детей с НО больше 30 лет, ортопед-травматолог Владимир Котов – больше 25 лет, педиатр Федор Катасонов – больше 5 лет. Наталия Белова первой начала заниматься исследованием этой патологии в СССР, писала о ней статьи для энциклопедии, составляла рекомендации по лечению НО и протокол лечения детей с НО для Минздрава. В настоящее время она является главным внештатным сотрудником МЗ РФ по этому заболеванию. По инициативе Наталии Беловой была создана пациентская организация больных НО. Через доктора Белову прошли тысячи детей с диагнозом «несовершенный остеогенез». За пятилетнюю историю ЦВП здесь наблюдались более 350 пациентов с НО, получали систематическое лечение около 200 детей из России, Казахстана, Украины, Беларуси, Молдавии, Киргизии и Таджикистана. ЦВП — крупнейший в Европе центр по лечению врожденной хрупкости костей.

2. Комплексное лечение

Несовершенный остеогенез оказывает влияние на все сферы жизни человека. Залог успешного лечения – исключительно в мультидисциплинарном подходе, при котором объединяются усилия многих специалистов. При исключении хотя бы одного направления лечения шансы на успех значительно снижаются.

Педиатры центра занимаются медикаментозным лечением, назначая больным препараты из группы бисфосфонатов, укрепляющих костную ткань. В обязанности этих специалистов входят координирование всех направлений лечения и непрерывное педиатрическое наблюдение.
Ортопеды-травматологи обеспечивают адекватное лечение переломов и своевременную хирургическую коррекцию. В центре выполняются практически все виды операций, необходимые при НО, за исключением операций на позвоночнике.
Реабилитологи занимаются физической активизацией больных. Известно, что повышение качества жизни и сокращение количества переломов возможно лишь при условии определенной физической активности. Специалисты подбирают особые упражнения и обучают родителей, как заниматься с детьми дома.

Задачи психолога заключаются в том, чтобы помочь пациенту принять свой диагноз без внутреннего конфликта, снять тревожность (страх переломов зачастую может быть единственным препятствием, замедляющим лечение), мотивировать на физическую активность и решить многие другие психологические проблемы.
Специалисты по подбору технических средств помогают выбрать необходимые вспомогательные средства (костыли, ходунки, кресла), наиболее подходящие по уровню физической активности и размерам, а также получить материальную компенсацию от государства для их приобретения.
Сопутствующие проблемы со здоровьем решают квалифицированные врачи: окулисты, ЛОРы, неврологи и др. Необходимые пациентам исследования, даже не входящие в стандарт лечения НО, проводятся в GMS Hospital или клиниках-партнерах.

Такой всеобъемлющий подход делает ЦВП уникальным. Критериями отбора специалистов для работы в центре Наталия Белова считает их высокий профессионализм, личную вовлеченность в процесс, способность к коллегиальной работе, а также особую врачебную культуру, направленную в первую очередь именно на служение интересам пациента и оказание ему помощи. Команде ЦВП пять лет назад посчастливилось найти частную клинику GMS, которая взяла на себя ответственность за продвижение этого социально важного, хотя на тот момент и сомнительного с финансовой точки зрения направления. Сегодня же в результате этого плодотворного сотрудничества в клинике могут одновременно проходить лечение как минимум вдвое больше маленьких пациентов с НО.

с ведущими российскими и зарубежными медицинскими учреждениями

и передовые методики диагностики и лечения

3. Правильное целеполагание

Целью нашего лечения является не снижение количества переломов или повышение показателей костной плотности (это происходит само собой в процессе работы), а улучшение качества жизни пациента. Мы работаем для того, чтобы вырастить каждого хрупкого ребенка полноценным членом общества, минимально ограниченного своим заболеванием. Мы стремимся к тому, чтобы наши пациенты получили хорошее образование, создали семью и стали счастливыми людьми.

4. Современный подход

Центр врожденной патологии GMS Hospital является единственной организацией на территории бывшего СССР, где обеспечивается самый актуальный подход к лечению НО. Многие врачи и организации, пытающиеся лечить НО, все еще руководствуются составленными Наталией Беловой более 20 лет назад рекомендациями, которые в наши дни уже потеряли свою актуальность.

Современная диагностика стала возможна в результате сотрудничества с лабораторией «Геномед», единственной в России выполняющей полноценное исследование на НО. Генетическое исследование позволяет уточнить тип заболевания и подобрать точные и действенные именно для каждого конкретного случая рекомендации. Кроме того, информация о генной мутации у родителей дает им возможность дальнейшего планирования семьи. В случае возникновения риска рождения ребенка с патологией клиенты могут прибегнуть к новейшим репродуктивным технологиям в клинике GMSЭКО.
Современное медикаментозное лечение включает назначение препаратов из группы бисфосфонатов (памидронат, золендронат), причем схема лечения (дозы, кратность введения, продолжительность лечения) постоянно корректируется с учетом новейших разработок. В ближайшее время ЦВП первым в нашей стране планирует начать пробное лечение препаратом деносумаб, более эффективным при некоторых редких типах НО. Врачи центра не применяют устаревшие и вредные методы лечения на основе препаратов кальция, коллагена, остеогенона, соматотропина и пр., как это делают в других медучреждениях.

Современное хирургическое лечение подразумевает использование исключительно внутрикостных конструкций для фиксации костей после коррекции деформаций или переломов. Накостные конструкции (пластины, болты), приемлемые для здоровых людей, но разрушающие кости наших пациентов, у нас в стране применяют в медучреждениях, работающих по старинке, хотя во всем мире от них уже давно отказались. Кроме того, ЦВП стал первым центром в России, где начали устанавливать телескопические стержни, удлиняющиеся по мере роста ребёнка. Этот мировой «золотой стандарт» хирургии при НО долгое время был недоступен в нашей стране, так что раньше пациентов с таким назначением мы отправляли лечиться за границу.
Современный подход к физической терапии заключается в интенсивных нагрузках и формировании активного образа жизни. К сожалению, уровень реабилитологии в нашей стране довольно низок, а под словами «лечебная физкультура» подразумеваются бессмысленные занятия, толком не нагружающие ни одну группу мышц. За физическую терапию в ЦВП отвечает доктор Андреас Штромбергер, обучавшийся и многие годы практиковавший в Германии. Цель реабилитации не в развитии мышц, а в развитии навыков. В ЦВП дети учатся ползать, ходить и бегать, максимально расширяя свои бытовые возможности. Реабилитационный зал GMS Hospital оснащен спортивными снарядами, тренажерами и новым эффективным средством реабилитации — вибрационной платформой Galileo.
Современный подход к госпитализации означает максимально комфортное пребывание в стационаре GMS Hospital. Пациент находится в палате с одним из близких взрослых (мама, папа, бабушка, сестра). Оборудованные на уровне европейских клиник палаты рассчитаны на одну или две семьи. Вежливые высококвалифицированные медсестры, многие из которых обучались за границей, имеют большой опыт работы с НО, при котором, например, из-за особенностей сосудов бывает непросто поставить венозный катетер. В палатах есть телевизоры и кондиционеры, питание разносят горничные. Круглосуточно в стационаре свободный доступ для посетителей, а сами пациенты вольны гулять по городу, когда у них в плане нет процедур.

5. Непрерывное обучение

Международные конференции по несовершенному остеогенезу, которые проходят раз в три года, – главное профильное мероприятие, на которое собираются все ведущие специалисты по хрупким костям: генетики, хирурги, педиатры, реабилитологи, представители пациентских организаций и пр. Именно здесь можно узнать о новейших технологиях и тенденциях развития исследований по НО. Специалисты ЦВП – единственные постоянные участники конференции из России. В последней конференции в Осло в 2017 году, ставшей для нас четвертой, приняли участие Наталия Белова, Федор Катасонов, хирург-ортопед Алексей Рыкунов и генетик лаборатории «Геномед» Федор Коновалов, совместно с которым сотрудники ЦВП подготовили три стендовых доклада. Помимо постоянного обучения, участие в конференциях позволяет врачам ЦВП поддерживать отношения с мировым врачебным сообществом, благодаря чему, в частности, наших пациентов раньше удавалось отправлять на лечение за границу.

6. Небезразличие

Мы остаемся на связи с нашими пациентами всегда – и после того, как они возвращаются домой между госпитализациями или перерастают детский возраст. Мы знаем, как сложно получить адекватную медпомощь по месту жительства, когда любую проблему списывают на редкий диагноз и не хотят ею заниматься или предлагают неадекватные методы лечения и охранительный образ жизни. Мы также понимаем необходимость нормального обучения, способствуем поступлению наших пациентов в школы и детские сады и боремся с их дискриминацией, иногда даже с привлечением журналистов и юристов. Мы не оставляем без внимания ни один аспект жизни детей, будь то сложные обстоятельства в семье или трудности с получением образования, и делаем все от нас зависящее, чтобы помочь.

7. Доступность

Лечение в Центре врожденной патологии для пациентов бесплатно (им нужно оплатить только дорогу). Это стало возможным благодаря вкладу благотворительных фондов по программе, организованной Наталией Беловой. Фонды (в первую очередь Русфонд) оплачивают курсовое лечение и операции, в том числе за границей, а также мы по возможности ищем средства на специальную технику (ходунки, кресла) и даже на юридическую помощь. Дорогостоящее генетическое исследование тоже проводится за счет благотворителей.

Есть ли перспективы?

Мы, врачи Центра врожденной патологии GMS Hospital, очень хотели бы, чтобы несовершенный остеогенез эффективно лечили с использованием современных технологий по всей стране. Уже сейчас очевидно, что в ближайшей перспективе у нас будет пациентов больше, чем мы можем качественно вести, поэтому придется вновь расширять штат. Мы бы хотели обучать специалистов из других городов и отправлять к ним часть пациентов. Но, к сожалению, сегодня наш центр является в этом направлении безальтернативным. В других учреждениях, которые пытаются заниматься этим заболеванием, отмечается сильный дефицит тех или иных ресурсов, и направлять туда больных означает действовать им во вред. Мы постоянно принимаем пациентов, ранее получавших помощь в госучреждениях, и сталкиваемся с тем, что приходится исправлять чужие ошибки и жалеть о потерянном времени и упущенных возможностях.

Если вам известны врачи, заинтересованные в том, чтобы перенимать наш опыт, учиться по зарубежной литературе, небезразличные к глобальному результату своего лечения, готовые внедрять новые методы терапии, хирургии, реабилитации, смело давайте им наши координаты. Мы хотим, чтобы таких центров, как наш, было больше. К нам летают пациенты с Дальнего Востока и из Якутии. Было бы куда лучше, если бы они, вместо того чтобы тратить деньги, время и силы на перелет через всю страну, могли обратиться в центр, например, в Новосибирске или Екатеринбурге.

Если вам известны люди или организации, готовые оплачивать нашим пациентам дорогу, технические средства или проживание в Москве, пока они проходят курс реабилитации в нашем центре (фонды оплачивают лечение, но не курсы реабилитации после переломов или операций), поделитесь с ними информацией о нас. Мы подскажем им, как оказать помощь адресно: у нас есть списки детей, которым их благотворительность нужна больше остальных.

Если вы знаете детей с хрупкими костями, чьи родители, возможно, даже не подозревают о том, что эту болезнь можно успешно лечить, расскажите им про нас. Мы с радостью пригласим их на консилиум и при необходимости примем в нашу программу лечения.

Мы хотим, чтобы осведомленность о несовершенном остеогенезе росла, чтобы врачи перестали бояться этого диагноза, а родители поняли, что болезнь не должна быть препятствием для долгой и счастливой жизни.

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез является наследственным нарушением коллагена, вызывающим диффузную ненормальную хрупкость костей и иногда сопровождающимся нейросенсорной тугоухостью, голубыми склерами, несовершенным дентиногенезом и гипермобильностью суставов. Диагноз обычно ставится на основе клинических данных. Лечения включает применение гормона роста для некоторых типов и бисфосфонатов.

Выделяют 4 основных типа несовершенного остеогенеза:

У 90% людей, которые имеют один из этих основных типов, обнаруживают мутации в генах, кодирующих про-альфа-цепи проколлагена 1-го типа (структурный компонент костей, связок и сухожилий), COL1A1 или COL1A2. Другие типы встречаются редко и вызываются мутациями иных генов.

Симптомы и признаки несовершенного остеогенеза

Потеря слуха присутствует у 50–65% пациентов с незавершенным остеогенезом и может возникать при любом из 4 типов.

Тип I самый легкий. Симптомы и признаки у некоторых пациентов ограничены синими склерами (из-за дефицита в соединительной ткани коллагена, позволяющего нижележащим сосудам просвечивать через нее) и костно-мышечной болью из-за гипермобильности суставов. В детстве возможны повторяющиеся переломы.

Тип II (неонатальный летальный тип или врожденный несовершенный остеогенез) является наиболее тяжелой, летальной формой. Множественные врожденные переломы приводят к формированию укороченных конечностей. Склеры синие. Череп мягкий и при пальпации ощущается как мешок с костями. Поскольку череп мягкий, травмы во время родов могут привести к внутричерепным кровоизлияниям и мертворождению или новорожденный может внезапно умереть в течение первых нескольких дней или недель жизни.

Тип III является наиболее тяжелой формой несмертельного несовершенного остеогенеза. Пациенты с типом III имеют низкий рост, искривление позвоночника, а также множественные рецидивирующие переломы. Макроцефалия с треугольным лицом и деформации грудной клетки являются общими симптомами. Оттенок склер варьируется.

Тип IV – промежуточная степень тяжести. Выживаемость высока. Кости легко ломаются в детстве до подросткового возраста. Склеры, как правило, нормального цвета. Рост умеренно низкий. Точный диагноз очень важен, поскольку этим пациентам лечение помогает.

Диагностика несовершенного остеогенеза

В некоторых случаях, анализ проколлагена I типа или генетическое исследование

Диагноз незавершенного остеогенеза обычно основывается на клинических данных, но стандартные критерии отсутствуют.

При неопределенном клиническом диагнозе можно провести анализ проколлагена 1-го типа из культуры фибробластов (из биоптатов кожи) или анализ последовательности для генов COL1A1 и COL1A2.

Тяжелые формы несовершенного остеогенеза могут быть обнаружены внутриутробно при помощи УЗИ 2-го уровня.

Лечение несовершенного остеогенеза

Гормон роста помогает детям с проблемным ростом (типы I и IV).

Лечение бисфосфонатами направлено на повышение плотности костной ткани, уменьшение боли в костях и риска переломов ( 1 Справочные материалы по лечению Несовершенный остеогенез является наследственным нарушением коллагена, вызывающим диффузную ненормальную хрупкость костей и иногда сопровождающимся нейросенсорной тугоухостью, голубыми склерами. Прочитайте дополнительные сведения

Ортопедическая хирургия, физиотерапия и трудотерапия помогают предотвратить переломы и улучшить функцию.

Кохлеарная имплантация показана в отдельных случаях при потере слуха.

Справочные материалы по лечению

1. Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, Basel D: Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev CD005088, 2016. 10.1002/14651858.CD005088.pub4

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Osteogenesis Imperfecta (OI) Foundation: Организация, предоставляющая поддержку, образование и научную информацию о НО

Несовершенный остеогенез: особенности диагностики

Несовершенный остеогенез — редкое генетически опосредованное заболевание соединительной ткани, характеризуемое частыми переломами, возникающими как у детей, так и у взрослых вследствие повышенной хрупкости костей. В настоящее время известно, что генетической основой заболевания являются мутации в 20 генах, из них COL1A1 и COL1A2 ответственны за 90% случаев развития патологии. Однако, диагностика несовершенного остеогенеза основана главным образом на клинических и рентгенологических данных. Вспомогательное значение могут иметь некоторые лабораторные показатели крови и мочи, низкая специфичность которых ограничивает их широкое использование. Нерешенной проблемой остается и своевременная дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза. В настоящее время стандарт ведения больных с несовершенным остеогенезом подразумевает мультидисциплинарный подход с привлечением таких специалистов, как педиатр, эндокринолог, хирург-ортопед, специалисты по реабилитации, стоматолог, генетик, социальный работник/психолог, что позволяет выполнить необходимое обследование пациента, выставить точный диагноз и вовремя начать адекватную терапию.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Ключевые слова

Об авторах

Игнатович Ольга Николаевна, врач-аспирант, отделение нефроурологических, метаболических болезней и заместительной почечной терапии

Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Список литературы

1. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004;363(9418):1377–1385. doi: 10.1016/S0140- 6736(04)16051-0.

2. Zambrano Marina B, Félix Têmis M, de Mello Elza D. Difference between between methods for estimation of basal metabolic rate and body composition in pediatric patients with osteogenesis imperfecta. Ann Nutr Metab. 2018;72(1):21–29. doi: 10.1159/000481918.

3. Rizkallah J, Schwartz S, Rauch F, et al. Evaluation of the severity of malocclusions in children affected by osteogenesis imperfecta with the peer assessment rating and discrepancy indexes. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2013;143(3):336–341 doi: 10.1016/j. ajodo.2012.10.016.

6. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. In: Nelson WE, Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, editors. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia, USA: W.B. Saunders Company; 2007. pp. 2887–2890.

10. Bauer DC. Biochemical markers of bone turnover: the Study of Osteoporotic Fracture. In: Eastell R, Baumann M, Hoyle N, Wieczorek L, editors. Bone markers — biochemical and clinical perspectives. London, UK: Martin Dunitz; 2001. pp. 219–223.

11. Dobnig H, Piswanger-Solkner JC, Obermayer-Pietsch B, et al. Hip and nonvertebral fracture prediction in nursing home patients: role of bone ultrasound and bone marker measurements. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1678–1686. doi: 10.1210/jc.2006- 2079.

12. Tromp AM, Ooms ME, Popp-Snijders C, et al. Predictors of fractures in elderly women. Osteoporos Int. 2000;11(2):134–140. doi: 10.1007/PL00004174.

13. Martin E, Shapiro JR. Osteogenesis imperfecta:epidemiology and pathophysiology. Curr Osteoporos Rep. 2007;5(3):91–97.

14. Monti E, Mottes M, Fraschini P, et al. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:367–381. doi: 10.2147/TCRM.S5932.

15. Basel D, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta: recent findings shed new light on this once well-understood condition. Genet Med. 2009;11(6):375–385. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181a1ff7b.

16. Byers PH, Tsipouras P, Bonadio JF, et al. Perinatal lethal Osteogenesis Imperfecta (OI Type II): a biochemically heterogeneous disorder usually due to new mutations in the genes for type I collagen. Am J Hum Genet. 1988;42(2):237–248.

17. Van Dijk FS, Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 2014;164A(6):1470–1481. doi: 10.1002/ajmg.a.36545.

18. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979;16(2):101–116.

19. Homan EP, Rauch F, Grafe I, et al. Mutations in SERPINF1 cause osteogenesis imperfecta type VI. J Bone Miner Res. 2011;26(12):2798–2803. doi: 10.1002/jbmr.487.

20. Rauch F, Moffatt P, Cheung M, et al. Osteogenesis imperfecta type V: marked phenotypic variability despite the presence of theIFITM5c.–14C>T mutation in all patients. J Med Genet. 2012;50(1):21–24. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101307.

21. Chang PC, Lin SY, Hsu KH. The craniofacial characteristics of osteogenesis imperfecta patients. Eur J Ort. 2006;29(3):232–237. doi: 10.1093/ejo/cjl035.

22. Rizkallah J, Schwartz S, Rauch F, et al. Evaluation of the severity of malocclusions in children affected by osteogenesis imperfecta with the peer assessment rating and discrepancy indexes. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2013;143(3):336–341. doi: 10.1016/j. ajodo.2012.10.016.

23. Thomas IH, DiMeglio LA. Advances in the classification and treatment of osteogenesis imperfecta. Curr Osteoporos Rep. 2016;14(1):1–9. doi: 10.1007/s11914-016-0299-y.

25. Lindahl K, Langdahl B, Ljunggren O, Kindmark A. Therapy of endocrine disease: treatment of osteogenesis imperfecta in adults. Eur J Endocrinol. 2014;171(2):R79–R90. doi: 10.1530/eje-14- 0017.

27. Cho TJ, Lee KE, Lee SK. A single recurrent mutation in the 5’-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V. Am J Hum Genet. 2012;91(2):343–348. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.06.005.

28. Semler O, Garbes L, Keupp K, et al. A mutation in the 5’-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomaldominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus. Am J Hum Genet. 2012;91(2):349–357. doi: 10.1016/j. ajhg.2012.06.011.

30. Pyott SM, Schwarze U, Christiansen HE, et al. Mutations in PPIB (cyclophilin B) delay type I procollagen chain association and result in perinatal lethal to moderate osteogenesis imperfecta phenotypes. Hum Mol Genet. 2011;20(8):1595–1609. doi: 10.1093/hmg/ ddr037.

31. Alanay Y, Avaygan H, Camacho N, et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010;86(4):551–559. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.02.022.

32. Marini JC, Reich A, Smith SM. Osteogenesis imperfecta due to mutations in non-collagenous genes: lessons in the biology of bone formation. Curr Opin Pediatr. 2014;26(4):500–507. doi: 10.1097/ MOP.0000000000000117.

33. Kadler KE, Holmes DF, Trotter JA, Chapman JA. Collagen fibril formation. Biochem J. 1996;316(Pt 1):1–11. doi: 10.1042/ bj3160001.

34. Byers PH. Osteogenesis imperfecta: perspectives and opportunities. Curr Opin Pediatr. 2000;12(6):603–609. doi: 10.1097/00008480-200012000-00016.

35. Rowe DW, Shapiro JR. Osteogenesis imperfecta. In: Avioli LV, Krane SM, editors. Metabolic bone disease and clinically related disorders. 3rd ed. San Diego: Academic Press; 1998. pp. 651–695.

36. Gioia R, Panaroni C, Besio R, et al. Impaired osteoblastogenesis in a murine model of dominant osteogenesis imperfecta: a new target for osteogenesis imperfecta pharmacological therapy. Stem Cells. 2012;30(7):1465–1476. doi: 10.1002/stem.1107.

38. Andriotis OG, Chang SW, Vanleene M, et al. Structure–mechanics relationships of collagen fibrils in the osteogenesis imperfecta mouse model. J R Soc Interface. 2015;12(111):20150701. doi: 10.1098/rsif.2015.0701.

39. Lindahl K, Åström E, Rubin C-J, et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype–phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2015;23(8):1042–1050. doi: 10.1038/ejhg.2015.81.

40. Bailey A. Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev. 2001;122(7):735–755. doi: 10.1016/s0047- 6374(01)00225-1.

41. Huang RP, Ambrose CG, Sullivan E, Haynes RJ. Functional significance of bone density measurements in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:1324– 1330. doi: 10.2106/JBJS.E.00333.

42. Bachrach LK. Consensus and controversy regarding osteoporosis in the pediatric population. Endocr Pract. 2007;13(5):513–520. doi: 10.4158/EP.13.5.513.

43. Viora E, Sciarrone A, Bastonero S, et al. Increased nuchal translucency in the first trimester as a sign of osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet. 2002;109(4):336–337. doi: 10.1002/ajmg.1033.

44. Marini JC, Cabral WA, Barnes AM. Null mutations in LEPRE1 and CRTAP cause severe recessive osteogenesis imperfecta. Cell Tissue Res. 2010;339(1):59–70. doi: 10.1007/s00441-009-0872-0.

45. van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012;20(1):11–19. doi: 10.1038/ejhg.2011.141.

47. Seibel MJ. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry and variability. Clin Biochem Rev. 2005;26(4):97–122.

48. Eastell R, Walsh JS. Bone: microarchitecture of bone predicts fractures in older women. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):255– 256. doi: 10.1038/nrendo.2018.27.

51. Garnero P, Vergnaud P, Hoyle N. Evaluation of a fully automated serum assay for total N-terminal propeptide of type I collagen in postmenopausal osteoporosis. Clin Chem. 2008;54(1):188–196. doi: 10.1373/clinchem.2007.094953.

53. Gajewska J, Ambroszkiewicz J, Laskowska-Klita T. Osteoprotegerin and C-telopeptide of type I collagen in polish healthy children and adolescents. Adv Med Sci. 2006;51:269–272.

54. Halleen JM, Alatalo SL, Suominen H, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption. J Bone Miner Res. 2000;15:1337–1345. doi: 10.1359/ jbmr.2000.15.7.1337.

55. Kaija H. Tartrate-resistant acid phosphatase: three-dimensional structure and structure-based functional studies. Studies on the enzyme using recombinant protein produced by baculovirus expression vector system in insect cells. Oulu, Finland: University of Oulu; 2002. pp. 27–30. doi: 10.1359/jbmr.1999.14.3.424.

56. Capeller B, Caffier H, Sutterlin MW, Dietl J. Evaluation of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b serum marker of bone metastases in human breast cancer. Anticancer Res. 2003;23(2A):1011–1015.

57. Delmas PD, Eastell R, Garnero P, et al. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2000;11 Suppl 6:S2–17.

58. Baumgrass R, Williamson MK, Price PA. Identification of peptide fragments generated by digestion of bovine and human osteocalcin with the lysosomal proteinases cathepsin B, D, L, H, and S. J Bone Miner Res. 1997;12:447–455. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.3.447.

59. Pedersen BJ, Schlemmer A, Hassager C, Christiansen C. Changes in the carboxyl-terminal propeptide of type I procollagen and other markers of bone formation upon five days of bed rest. Bone. 1995;17(1):91–95. doi: 10.1016/8756-3282(95)00149-8.

60. Garnero P, Fledelius C, Gineyts E, et al. Decreased betaisomerization of the C-terminal telopeptide of type I collagen alpha 1 chain in Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res. 1997;12(9):1407–1415. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.9.1407.

61. Garnero P, Bauer DC, Mareau E, et al. Effects of PTH and alendronate on type I collagen isomerization in postmenopausal women with osteoporosis: the PaTH study. J Bone Miner Res. 2008;23(9):1442–1448.doi: 10.1359/jbmr.080413.

62. Freisinger P, Stanescu V, Jacob B, et al. Achondrogenesis type IB (Fraccaro): study of collagen in the tissue and in chondrocytes cultured in agarose. Am J Med Genet. 1994;49(4):439–446. doi: 10.1002/ajmg.1320490418.

63. Waller S, Kurzawinski T, Spitz L, et al. Neonatal severe hyperparathyroidism: genotype/phenotype correlation and the use of pamidronate as rescue therapy. Eur J Pediatr. 2004;163(10):589– 594. doi: 10.1007/s00431-004-1491-0.

64. Whyte MP. Hypophosphatasia: an overview for 2017. Bone. 2017;102:15–25. doi: 10.1016/j.bone.2017.02.011.

66. Millán JL, Narisawa S, Lemire I, et al. Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2008;23(6):777– 787. doi: 10.1359/jbmr.071213.

67. Paterson CR, McAllion SJ. Classical osteogenesis imperfecta and allegations of nonaccidental injury. Clin Orthop Relat Res. 2006;452:260–264. doi: 10.1097/01.blo.0000229344.79963.31.

68. Jerry R. Dwek, the radiographic approach to child abuse. Clin Orthop Relat Res. 2011;469(3):776–789. doi: 10.1007/s11999- 010-1414-5.

69. van Dijk FS, Pals G, van Rijn RR, et al. Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet. 2010;53(1):1– 5. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.10.007.

72. Colombi M, Dordoni C, Cinquina V, et al. A classical EhlersDanlos syndrome family with incomplete presentation diagnosed by molecular testing. Eur J Med Genet. 2018;61(1):17–20. doi: 10.1016/j.ejmg.2017.10.005.

73. Cole DE, Carpenter TO. Bone fragility, craniosynostosis, ocular proptosis, hydrocephalus, and distinctive facial features: a newly recognized type of osteogenesis imperfecta. J Pediatr. 1987;110(1):76–80. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80292-5.

74. Frontali M, Stomeo C, Dallapiccola B. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome: report of three affected sibs and an overview. Am J Med Genet. 1985;22(1):35–47. doi: 10.1002/ajmg.1320220104.

75. Lee DH, Wenkert D, Whyte MP, et al. Congenital blindness and osteoporosis-pseudoglioma syndrome. J AAPOS. 2003;7(1):75–77. doi: 10.1067/mpa.2003.S109185310300051X.

76. Teebi AS, Al-Awadi SA, Marafie MJ, et al. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome with congenital heart disease: a new association. J Med Genet. 1988;25(1):32–36. doi: 10.1136/jmg.25.1.32.

77. Hussain MM, Strickland DK, Bakillah A. The mammalian lowdensity lipoprotein receptor family. Annu Rev Nutr. 1999;19:141– 172. doi: 10.1146/annurev.nutr.19.1.141.

78. Allen CM, Claman L, Feldman R. The acro-osteolysis (Hadju-Cheney) syndrome. Review of the literature and report of a case. J Periodontol. 1984;55(4):224–229. doi: 10.1902/ jop.1984.55.4.224.

79. Armstrong L, Jimenez C, Hunter AG. A boy with developmental delay, malformations, and evidence of a connective tissue disorder: possibly a new type of cutis laxa. Am J Med Genet. 2003;119A:57– 62. doi: 10.1002/ajmg.a.10175.

80. Paul R, Kapoor S, Puri R, Bijarnia S. Gerodermia osteodysplastica. Indian J Pediatr. 2004;71(12):e77–79.

82. Wilson C, Vellodi A. Autosomal recessive osteopetrosis: diagnosis, management, and outcome. Arch Dis Child. 2000;83(5):449–452. doi: 10.1136/adc.83.5.449.

84. Krassas GE. Idiopathic juvenile osteoporosis. Ann N Y Acad Sci. 2000;900:409–412. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06253.x.

85. Kim JW, Simmer JP. Hereditary dentin defects. J Dent Res. 2007;86(5):392–399. doi: 10.1177/154405910708600502.

86. Walter JD. The use of overdentures in patients with dentinogenesis imperfecta. J Paediatr Dent. 1988;4(1):17–25.

87. Butler WT. Dentin matrix problems. Eur J Oral Sci. 1998;106:204– 210. doi: 10.1111/j.1600-0722.1998.tb02177.x.

88. Robinson C, Collins MT, Boyce AM. Fibrous dysplasia/McCuneAlbright Syndrome: clinical and translational perspectives. Curr Osteoporos Rep. 2016;14(5):178–186. doi: 10.1007/s11914- 016-0317-0.

89. Prie D, Huart V, Bakouh N, et al. Nephrolithiasis and osteoporosis associated with hypophosphatemia caused by mutations in the type 2a sodium-phosphate cotransporter. N Engl J Med. 2002;347(13):983–991 doi: 10.1056/NEJMoa020028.

90. Baum M. Renal fanconi syndrome secondary to deferasirox: where there is smoke there is fire. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32(7):525–526. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181ec0c4d.

91. Klusmann M, Van’t Hoff W, Monsell F, Offiah AC. Progressive destructive bone changes in patients with cystinosis. Skeletal Radiol. 2014;43(3):387–391. doi: 10.1007/s00256-013-1735-z.

93. Reyes-Múgica M, Arnsmeier SL, Backeljauw PF, et al. Phosphaturic mesenchymal tumor-induced rickets. Pediatr Dev Pathol. 2000;3(1):61–69. doi: 10.1007/s100240050008.

94. Florenzano P, Gafni RI, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Bone Rep. 2017;7:90–97. doi: 10.1016/j.bonr.2017.09.002.

Читайте также: