Опухолевые антигены
Обновлено: 26.04.2024
Исследование аберрантной экспрессии рековерина и других раково-сетчаточных антигенов в злокачественных опухолях НИР
- Руководитель НИР: Филиппов П.П.
- Участники НИР: Бажин А.В., Ворожейкина И.П., Ганчарова О.С., Головастова М.О., Килина О.В., Савченко М.С., Скорикова Е.Е., Хишов А.С.
- Подразделение: Отдел сигнальных систем клетки
- Срок исполнения: 1 января 2009 г. - 31 декабря 2011 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 09-04-00395-а
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Структура и функционирование клетки. Межклеточные взаимодействия. Молекулярные механизмы клеточной дифференцировки, иммунитета и онкогенеза. Взаимодействие вирус-клетка.
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Рубрики ГРНТИ:
- 31.27.31 Биохимия опухолей
- 76.03.35 Медицинская гистология
Задача 1. Завершен поиск внутриклеточной мишени для рековерина в опухолевых клетках. Специфического связывания белков-мишеней для рековерина не было выявлено ни методом аффинного связывания потенциальных мишеней с иммобилизованным рековерином (см. отчет за 2009 год), ни методом иммунопреципитации с поликлональными моноспецифическими антителами против рековерина. Сделан вывод, что в изученных типах опухолевых клеток отсутствуют белки, функционально связанные с рековерином, и, следовательно, рековерин в этих клетках, в отличие от фоторецепторных клеток, не вовлечен в какие-либо сигнальные пути. Поскольку нами в исследование были взяты опухолевые клетки разных типов, сделанный вывод, скорее всего, справедлив и для любых других опухолевых клеток. Задача 2. Ранее мы обнаружили аберрантную экспрессию раково-сетчаточных антигенов в опухолях легких (рековерин) и в кожной меланоме (рековерин и другие раково-сетчаточные антигены). На данном этапе выявлена аберрантная экспрессия рековерина и некоторых других раково-сетчаточных антигенов в аденокарциномах поджелудочной железы, эндометрия, молочной железы и прямой кишки и в кожной Т-клеточной лимфоме. Задача 3. Ранее частота сывороточных аутоантител против рековерина была определена нами для пациентов с опухолями легких и кожной меланомой. На данном этапе проекта завершен анализ образцов сыворотки крови, взятых от пациентов с целым рядом других онкологических заболеваний. Аутоантитела против некоторых других раково-сетчаточных антигенов таких, как родопсин, трансдуцин и аррестин, найдены у некоторых пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.
Источник финансирования НИР
Этапы НИР
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, . ). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".
Определение уровня опухолевых маркеров (онкомаркеров)
Основным направлением деятельности Клинико-диагностической лаборатории является исследование содержания онкомаркеров в сыворотке крови.
Опухолевые маркеры – специфические вещества (разной химической природы), являющиеся продуктами жизнедеятельности злокачественных клеток или клеток, ассоциированных со злокачественным ростом, и обнаруживающиеся в крови и/или моче онкологических пациентов. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно, или количественно.
Определение опухолевых маркеров позволяет диагностировать онкологическое заболевание на ранних стадиях его формирования, позволяет осуществлять мониторинг течения заболевания, диагностика рецидивов и метастазирования опухоли.
Стоит отметить, что каждой локализации опухолевого процесса может соответствовать повышение в крови уровня одного или нескольких маркеров.
В нашем центре исследуется широкий спектр онкомаркеров:
РЭА – раково-эмбриональный антиген
- мониторинг течения и лечения рака прямой кишки;
- мониторинг опухолей желудочно-кишечного тракта, опухолей легких, опухолей молочной железы;
- ранняя диагностика рецидивов и метастазов рака;
- мониторинг в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).
Альфа–фетопротеин (АФП, AFP)
- для диагностики и мониторинга лечения гепатоцеллюлярного рака;
- для диагностики герминогенных опухолей;
- для диагностики метастазов любой опухоли в печень;
- для скрининга в группе высокого риска (цирроз печени, гепатит).
ХГЧ – хорионический гонадотропин
- для диагностики и мониторинга лечения трофобластических и герминогенных опухолей (применяется в сочетании с тестом определения АФП).
СА-19-9 - карбогидратный антиген 19-9
- для диагностики и мониторинга лечения рака поджелудочной железы;
- для раннего выявления метастазирования опухоли поджелудочной железы;
- для мониторинга рака толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков.
СА-72-4 – карбогидратный антиген 72-4
- для мониторинга бронхогенного немелкоклеточного рака легкого;
- для мониторинга лечения и контроля течения рака желудка;
- для диагностики рецидивов рака желудка;
- для мониторинга лечения и контроля течения муцинозного рака яичников (в комбинации с лабораторными тестами определения РЭА и СА 125).
СА-125 – карбогидратный антиген 125
- для диагностики рецидивов рака яичника;
- для мониторинга лечения и контроля течения рака яичника;
- для диагностики новообразований родовых путей, брюшины, плевры.
СА-15-3 – карбогидратный антиген 15-3
- для мониторинга лечения и диагностики рецидивов рака молочной железы и легких.
НСЕ (NSE) - нейронспецифическая енолаза
- для диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого, нейроэндокринных опухолей;
для диагностики и мониторинга лечения нейробластомы ( в сочетании с РЭА).
SCC – антиген плоскоклеточной карциномы
- для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки.
CYFRA-21-1 – цитокератиновый фрагмент 21-1
- диагностика, мониторинг течения и терапии немелкоклеточного и плоскоклеточного рака легкого;
- наиболее эффективный из всех известных маркеров для мониторинга течения мышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря.
ПСА (PSA) – простатспецифический антиген
- для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы;
- в качестве диспансерного теста у всех мужчин старше 50 лет.
Для определения уровней онкомаркеров используются следующие автоматические иммуноферментные анализаторы:
Иммуноферментный анализатор Cobas e 411
производства Roche Diagnostics GmbH, ШвейцарияОпухолевые антигены
Многие опухолевые клетки синтезируют антигены, которые могут высвобождаться в системный кровоток или экспонироваться на поверхность клетки. Любая молекула, распознаваемая иммунной системой, рассматривается как антиген. Были определены антигены для большинства видов рака человека, включая лимфому Беркитта Лимфома Беркитта Лимфома Беркитта является агрессивной В-клеточной лимфомой, возникающей у детей и взрослых. Выделяют эндемическую (африканскую), спорадическую (неафриканскую) и связанную с иммунодефицитом формы. Прочитайте дополнительные сведения , остеосаркому Остеосаркома (остеогенная саркома) Первичные опухоли костей встречаются значительно реже, чем метастатические опухоли костей, особенно у взрослых. К первичным опухолям костей относятся множественная миелома, остеосаркома, адамантинома. Прочитайте дополнительные сведения , рак простаты Рак простаты Рак простаты обычно представлен аденокарциномой. Как правило, симптомы отсутствуют, пока рост опухоли не вызывает гематурию и/или обструкцию и боль. Диагноз обычно заподозривают по результатам. Прочитайте дополнительные сведения , карциному легких Легочная карцинома Рак легких является основной причиной смерти от рака во всем мире. В 85% случаев причиной заболевания становится курение. К симптомам рака легкого относится кашель, дискомфорт или боль в грудной. Прочитайте дополнительные сведения . Ключевая роль иммунной системы заключается в обнаружении этих антигенов и последующей таргетной эрадикации. Однако несмотря на их инородную структуру, иммунный ответ на опухолевые антигены варьирует и зачастую недостаточно выражен, чтобы препятствовать росту опухоли (см. также Ответ организма на развитие опухоли Ответ организма на развитие опухоли Иммунный ответ на чужеродные антигены включает: Гуморальные механизмы (напр, антитела) Клеточные механизмы (См. также Опухолевые антигены [Tumor Antigens]). В большинстве случаев гуморальный. Прочитайте дополнительные сведения ).
Опухоль-ассоциированные антигены (ОАА) лишь относительно специфичны для опухолевые клеток.
Опухоль-специфические антигены (ОСА) являются уникальными у опухолевых клеток.
ОСА и ОАА обычно представляют собой фрагменты внутриклеточных молекул, экспрессирующиеся на поверхность клетки в составе главного комплекса гистосовместимости.
К предположительным механизмам формирования опухолевых антигенов относят:
Внедрение новой генетической информации с вирусными частицами (например, белки папилломавируса человека Е6 и Е7 при раке шейки матки)
Изменение канцерогенами онкогенов или генов, подавляющих опухоли, что приводит к образованию неоантигенов (новые последовательности белков или накопление белков, которые в норме не экспрессируются или экспрессируются в очень малых количествах, такие как ras или p53) путем непосредственого образования новых последовательностей белков или индуцирования их накопления
Развитие миссенс-мутаций в различных генах, не имеющих непосредственной связи с опухолевыми супрессорами или онкогенами и вызывающих появление опухоль-специфических неоантигенов на поверхности клетки
Развитие аномально высокого уровня протеинов, которые в норме присутствуют в гораздо меньших количествах (например, простат-специфический антиген, меланома-ассоциированные антигены) или экспрессируются только в период эмбрионального развития (раковый эмбриональный антиген)
Экспонирование антигенов, в норме скрытых в клеточной мембране, в связи с нарушением гомеостаза мембраны в опухолевых клетках
Высвобождение антигенов, в норме заключенных внутри клетки или ее органелл, при гибели опухолевой клетки
Справочные материалы
3. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al: Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. New Engl J Med 37:2189–2199, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406498
4. Van Allen EM, Miao D, Schilling B, et al: Genomic correlates of response to CTLA-4 blocker in metastatic melanoma. Science 350:207–211, 2015. doi: 10.1126/science.aad0095
Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.
Материалы конгрессов и конференций
В последнее время наблюдается прорыв в понимании молекулярно-генетических механизмов, ответственных за активацию иммунитета, которые меняют взгляд на иммунотерапию рака от сценария «призрачных сновидений» до подобающей клинической реальности. Сейчас убедительно показано, что Т-клетки и NK-клетки, а также подходы, основанные на антителах, могут обеспечить сильные противоопухолевые эффекты, и появляются доказательства излечения пациентов с ранее неизлечимым раком. Это становится возможным благодаря оптимизации иммунотерапевтических подходов, коррекции иммуноактивирующих сигналов, удалению ингибирующих факторов и устранению развития нового иммунорезистентного фенотипа опухоли.
Перед исследователями, работающими над проблемой создания современных противоопухолевых вакцин, стоит особая задача – не просто приготовить вакцину, а создать вакцину, которая бы обеспечила развитие специфического иммунитета даже в случае, если против данного нативного антигена (вакцины) иммунного ответа не возникает.
Традиционно опухолеассоциированные антигены (ОАА) относят к числу не иммуногенных или слабо иммуногенных антигенов и связывают это с тем, что организм не способен обеспечить эффективную иммунную реакцию против растущей опухоли. Однако инфильтрация опухоли и ее метастазов CD8 + и CD4 + Т-клетками, NK и NKТ-клетками, дендритными клетками (ДК) в большинстве случаев свидетельствует об иммуногенности опухоли. Высокое содержание опухоль-инфильтрирующих ДК может указывать на дальнейшую стимуляцию иммунного ответа, и ассоциировано с лучшим прогнозом у онкологических больных. Вместе с тем форма, в которой опухолевый антиген распознается иммунной системой, дискутируется до настоящего времени.
Это связано с тем, что вопрос о функции Т-клеточных антиген распознающих рецепторов (ТКР) и их генов неотделим от функциональной роли антигенов МНС (major histocompatibility complex). ТКР распознает и связывает антиген только в контексте собственных МНС-антигенов. ТКР воспринимает антиген как чужой у цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) в контексте антигенов МНС класса I, а у Т-хелперов – класса II. Наличие α/β-гетеродимера ТКР, экспрессия его генов и образование соответствующих мРНК имеют место также у NК и NKT-клеток.
Поскольку в геноме организма закодированы несколько разновидностей антигенов МНС каждого класса, и все они представлены на поверхности, это дает клетке возможность презентировать большое количество разных антигенов. Все же в сумме эти молекулы способны распознавать не все белки и полипептиды. Истинная величина их неизвестна. Если антигены МНС индивида не связывают данный полипептид, тимусзависимая реакция на него невозможна, даже если имеются подходящие ТКР. Это может иметь серьезные последствия для организма: например, неспособность представлять какой-либо бактериальный или вирусный антиген влечет за собой слабый иммунный ответ на него, а значит, неустойчивость к данной инфекции. Таким же образом способность организма отвечать на ОАА зависит, в конечном счете, от собственного набора генов МНС I класса.
Принципиально новые аспекты в индукции противоопухолевого иммунного ответа возникают в связи с изучением роли высоко профессиональных ДК в презентации ОАА. Сейчас установлено, что многие опухоли избегают прямого действия ЦТЛ не только в результате дефектов в специфичности их ТКР, но в большей степени вследствие неэффективной кросс-презентации опухолевых антигенов «специализированными» антигенпрезентирующими клетками.
Вместе с тем любой путь в индукции эффективного противоопухолевого иммунного ответа является неполным. G.J.D. van Mierlo с соавт. (2005) показали, что антиген из региона 1А аденовируса человека 5-го типа, экспрессированный на опухолевых клетках, вызывает противоопухолевый ответ ЦТЛ только в случае если он презентируется неактивированным CD11с + ДК. Даже представление этих клеток «наивным» ЦТЛ в дренированных лимфатических узлах не способствовало продуктивному иммунному ответу.
Прогресс в использовании цельных опухолевых клеток связан с развитием молекулярно-генетических технологий и трансфекцией в опухолевые клетки генов, кодирующих цитокины или другие активные молекулы. В результате в опухолевом микроокружении или локально в месте введения вакцины наблюдается изменение иммунологического микроокружения, усиление презентации ОАА, кросс-презентация опухолевых антигенов ДК, активация опухоль-специфических лимфоцитов и их специфическая терминальная дифференцировка.
Вместе с тем активация ЦТЛ-опосредованного противоопухолевого иммунного ответа к ОАА, экспрессированных на аутологичных опухолевых клетках, может быть блокирована опухолью с помощью механизмов связанных с толерантностью к собственным антигенам, не зависимо от стадии заболевания. R. Mortarini с соавт. (2003) показали, что развитие метастазов в лимфатических узлах является пусковым моментом в развитии CD8 + Т-клеточно-опосредованного иммунитета к собственным меланоцитарным дифференцировочным антигенам. Увеличение предшественников CD8 + Т-клеток к эпитопам Melan-A/Mart-1, gp100 и тирозиназе, накопление функционально активных Т-клеток памяти, взаимодействующих с Melan-A/Mart-1 антигенами в вовлеченных в опухолевый процесс лимфатических узлах, в большей степени выявлялось у пациентов с III и IV стадией заболевания по сравнению с пациентами I и II стадии. Вместе с тем CD8 + Т-клетки из опухоль-вовлеченных лимфатических узлов у большинства пациентов демонстрировали иммунофенотип «предшественников» (CCR7 + CD45RA + CD27 + CD28 + перфорин - ). Только в 7 из 23 случаев анализа антиген-специфических CD8 + Т-клеток выявлен «претерминальный» дифференцировочный фенотип (CCR7 - CD45RA - CD27 + CD28 - перфорин + ). В условиях ex vivo эти клетки дифференцировались в зрелые секретирующие перфорин и гранзим Б ЦТЛ. Небольшое содержание в опухоли терминально-дифференцированных CD8 + клеток свидетельствует о необходимости разработки иммунотерапевтических подходов, направленных не только на стимуляцию, но и на дифференцировку ЦТЛ.
При разработке вакцин часто используют антигенные пептиды уже известных ОАА. Эти молекулы синтезируют с помощью современных технологий, они доступны и относительно не дорогие. Важным в разработке пептидных вакцин является идентификация эпитопов ОАА человека, выполняющих ключевую роль в процессинге антигена и распознавания его Т-клетками. Этот подход позволил отобрать большое количество ОАА, в том числе антигены, рестриктированные молекулами МНС класса I и II, например, тирозиназу и gp100 для меланомы, и «революционизировал» поствакцинальный мониторинг противоопухолевых иммунных реакций (технологии на основе тетрамер и ELISPOT). Однако определение HLA гаплотипа пациентов и широкая специфичность быстро мутирующих опухолевых клеток часто ограничивает клиническую эффективность узко специфических пептидных вакцин. Вместе с тем открытие новых иммуногенных пептидов способствуют дальнейшему изучению биологии злокачественных опухолей и выбору ключевых антигенов для будущих противоопухолевых вакцин.
Оптимальной моделью в разработке противоопухолевых вакцин может оказаться детерминированная идиотипическая экспрессия антигенов трансформированными В-клетками. Исследования на экспериментальных животных показали, что иммунизация идиотипическими белками–продуктами гибридизированных опухолевых клеток может индуцировать защитный иммунный ответ, направленный против перевиваемой опухоли. Исследования на приматах демонстрируют эффективную иммунизацию с высоко иммуногенным белковым носителем, таким как гемоцианин моллюска фиссуреллии (Keyhole limpet haemocyanin - KLH), действие которого сходно с эмульсией в адъюванте Фрейнда. Эти вакцины были положены в основу клинического исследования 41 пациента с В-клеточными лимфомами различных идиотипических характеристик. У 20 вакцинированных пациентов обнаружены идиотип-специфические антитела и/или наблюдался пролиферативный Т-клеточный ответ. У больных с поствакцинальным идиотипическим иммунным ответом наблюдались лучшие клинические результаты в первую ремиссию.
Индукция иммунного ответа, направленного против слабых ОАА, может быть увеличена с помощью иммунологического адъюванта, вызывающего неспецифическую активацию иммунной системы. Но многие адъюванты не разрешены для использования у людей, так как обладают токсическими эффектами. Использование же других методов, увеличивающих иммуногенность вакцины, становится обязательным. Иммунизация идиотипическим белком-KLH в смеси с растворимым ГМ-КСФ пациентов с В-клеточными лимфомами способствовала образованию опухоль-специфических CD4 + и CD8 + Т-клеток у 19 из 20 пациентов, и у 8 из 11 больных с минимальной остаточной болезнью впоследствии развилась молекулярно-генетическая ремиссия (Bendandi M. et al., 1999).
В настоящее время ведущая роль в индукции адоптивного и врожденного противоопухолевого иммунного ответа отводится ДК как «высокопрофессиональной антиген-презентирующей системе» и системе «естественных адъювантов». На их основе разрабатываются вакцины, проводятся экспериментальные и клинические исследования во всех онкологических центрах мира.
ДК являются чрезвычайно интересной мишенью для терапевтических манипуляций иммунной системой, способной изменить соотношение «опухоль – организм хозяина» в пользу хозяина и увеличить силу иммунного ответа, направленного на опухоль. Однако сложность системы ДК требует исключительной ответственности и осторожности при манипуляции с этими клетками, а расширяющееся использование вакцин на основе ДК у больных злокачественными опухолями – стандартизации методов получения, активации, способа вакцинации, клинической и иммунологической оценки.
Успехи противоопухолевой вакцинотерапии по всей вероятности будут обусловлены дальнейшим прогрессом молекулярной биологии и изучением поствакцинального иммунитета, так как многие так называемые ОАА экспрессированы в опухолях и нормальных тканях, и это вызывает беспокойство. Аутоиммунная деструкция меланоцитов является косметическим дефектом и не сопровождается значительными клиническими проявлениями, но аутоиммунная реакция в кишечнике или легких может представлять угрозу для жизни.
Результаты исследований с агонистом CTLA-4 антител у пациентов с меланомой установили, что аутоиммунная реакция как осложнение противоопухолевой вакцинотерапии может развиваться значительно чаще ожидаемой. Поэтому тщательный мониторинг на предмет этого осложнения является неотъемлемой частью токсикологического мониторинга во всех планируемых клинических исследованиях.
Таким образом, исследования последних лет убедительно демонстрируют тот факт, что разработка современных подходов вакцинотерапии злокачественных опухолей является актуальным направлением в онкологии и основана на изучении молекулярно-генетических механизмов противоопухолевого иммунитета. Прогресс в этой области может быть связан с дальнейшим изучением биохимических особенностей МНС молекул и разработкой биоинформационных алгоритмов, которые позволят с высокой долей вероятности прогнозировать разнообразие клонов ЦТЛ, обладающих высокой аффинностью к опухолеассоциированным белкам и индивидуальным МНС молекулам I и II класса.
Появление злокачественной опухоли являются ассоциируется с нарушением механизмов пролиферации, дифференцировки, способности к апоптозу. Этих изменений недостаточно для того, чтобы иммунная система распознала и уничтожила мутировавшие клетки. Причина этого явления - слабая иммуногенность опухолево-ассоциированных антигенов (ТАА) .Противоопухолевая вакцинация является наиболее эффективным специфическим методом как профилактики рецидива заболевания , так и терапевтическим инструментом лечения в онкологии. Одним из главных условий эффективности противоопухолевой иммунотерапии является повышение иммуногенности опухолевых клеток. Иммунизация моно - или олиго-ТАА-производными пептидами не обеспечивает общее подавление развития опухоли и даже создает благоприятные условия для селективного роста отдельных клонов опухолевых клеток, не имеющих общих АГ с вакцинальными клетками. Ксеногенные АГ обладают высокой иммуногенностью и эффективны в разрушении иммунной толерантности к человеческим аналогам, представленным на опухолевых клетках. В нашей работе мы использовали тестикулярные АГ барана в качестве источника ксеногенных ТАА. Яички овец содержат большой набор ТАА. Экспериментальные мыши были иммунизированы липосомальной тестикулярной вакциной, полученной из яичек барана. Через месяц после вакцинации мышам подкожно имплантировали опухолевые клетки карциномы LLC. Обнаружено, что продолжительность жизни мышей опытной группы была в 2 раза выше по сравнению с сингенным контролем, при этом, у 20% из них опухоль не развилась вообще. В спленоцитах мышей , у которых не было опухолей , определяли Т-регуляторные клетки и Т-клетки памяти. Мы обнаружили достоверное снижение как наивных Т-регуляторных ( CD4+CD25+) , так и активированных (CD4+CD25+FoxP3+), а также Т-памяти( CD4+CD44+), в том числе популяцию центральных Т- памяти (CD4+CD44+CD62L+) в селезенке предварительно иммунизированных мышей по сравнению с лимфоцитами мышей, полученных из интактной селезенки. Исследование содержания ИФН-гамма и ИЛ-10 в супернатантах мышиных спленоцитов , полученных от вакцинированных мышей без опухолей показало достоверное снижение количества ИЛ-10, но не ИФН-гамма. На основании полученных результатов мы полагаем, что иммунизация ксеногенными опухолевыми АГ может привести к формированию эффективного противоопухолевого ответа, направленного на опухолеассоциированные АГ, имеющиеся на собственной опухоли.
Ключевые слова
Об авторах
Аспирант, лаборатория клеточных биотехнологий
Младший научный сотрудник
Научный сотрудник, к.м.н.
Старший научный сотрудник, к.м.н.
Заведующая лабораторией клеточных биотехнологий, д.м.н.
Список литературы
1. Bode P.K., Thielken A., Brandt S. et al. Cancer testis antigen expression in testicular germ cell tumorigenesis. Pathol., 2014, Vol. 27 no. 6, pp. 899-905. doi: 10.1038/modpathol.2013.183.
2. Ghafouri-Fard S., Shamsi R., Seifi-Alan M. et al. Cancer-testis genes as candidates for immunotherapy in breast cancer. Immunotherapy, 2014; Vol. 6 no. 2, pp. 165-197. doi: 10.2217/imt.13.165.
3. Geldmacher A., Freier A., Losch F.O. et al. Therapeutic vaccination for cancer immunotherapy: antigen selection and clinical responses.Vaccin., 2011, Vol. 7, pp. 115-119. doi: 10.4161/hv.7.0.14573.
4. Gordeeva O. Cancer-testis antigens: Unique cancer stem cell biomarkers and targets for cancer therapy. Semin Cancer Biol., 2018, Vol. 53, pp. 75‐89. doi:10.1016/j.semcancer.2018.08.006
5. Gianchecchi E., Fierabracci A. Inhibitory Receptors and Pathways of Lymphocytes: The role of PD-1 in Treg development and their involvement in autoimmunity onset and cancer progression. Front Immunol., 2018, Vol. 9, pp. 2374. doi:10.3389/fimmu.2018.02374
6. Kim J.H., Kim B.S., Lee S.K. Regulatory T cells in tumor microenvironment and approach for anticancer immunotherapy. Immune Netw., 2020, Vol. 20 no. 1, pp. e4. doi:10.4110/in.2020.20.e4
7. Khodadoust M.S., Alizadeh A.A. Tumor antigen discovery through translation of the cancer genome. Immunol Res., 2014, Vol. 58 no. 2-3, pp. 292-299. doi: 10.1007/s12026-014-8505-4.
8. Mocellin S. New strategies to improve the efficacy of colorectal cancer vaccines: from bench to bedside. Curr Opin Investig Drugs, 2006, Vol. 7 no. 12, pp. 1052-1061.
9. Ohue Y., Nishikawa H. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? Cancer Sci., 2019, Vol.110 no. 7, pp. 2080-2089. doi: 10.1111/cas.14069.
10. Seledtsov V.I., Goncharov A.G., Seledtsova G.V. Clinically feasible approaches to potentiating cancer cell-based immunotherapies. Hum Vaccin Immunother., 2015, Vol.11 no. 4, pp. 851‐869. doi:10.1080/21645515.2015.1009814
11. Seledtsova G.V., Shishkov A.A., Kaschenko E.A. et al. Xenogeneic cell-based vaccine therapy for colorectal cancer: Safety, association of clinical effects with vaccine-induced immune responses. Biomed Pharmacother., 2016, Vol 83, pp. 851‐869. doi:10.1016/j.biopha.2016.08.050
12. Seledtsova G.V., Shishkov A.A., Kaschenko E.A. et al. Xenogeneic cell-based vaccine therapy for stage III melanoma: safety, immune-mediated responses and survival benefits. Eur J Dermatol., 2016, Vol.26 no. 2, pp. 138‐143. doi:10.1684/ejd.2016.2733
13. Stockis J., Roychoudhuri R., Halim T.Y.F . Regulation of regulatory T cells in cancer. Immunology, 2019, Vol.157 no. 4, pp. 219-231. doi: 10.1111/imm.13064.
14. Strioga M.M., Darinskas A., Pasukoniene V. et al. Xenogeneic therapeutic cancer vaccines as breakers of immune tolerance for clinical application: to use or not to use? V.Vaccine, 2014, Vol. 32 no. 32, pp. 4015-4024. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.006.
15. Togashi Y., Shitara K., Nishikawa H. Regulatory T cells in cancer immunosuppression - implications for anticancer therapy. Nat Rev Clin Oncol., 2019, Vol.16 no. 6, pp. 356-371. doi: 10.1038/s41571-019-0175-7.
Читайте также: