Патофизиология макроглобулинемии Вальденстрема - патогенез

Обновлено: 04.05.2024

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра патофизиологии
ГЕМОБЛАСТОЗЫ,
ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ
презентация к лекции
Доцент Андриуца Наталья Сергеевна

2. Гемобластозы

Клоновые опухолевые
заболевания
системы
крови,
проявляющиеся
гиперплазией и блоком созревания
клеточных элементов, нарушением их
выхода из органов кроветворения в
периферическую кровь и появлением
гетеротопных очагов кроветворения

Этиологические факторы
Химические канцерогены
Физические канцерогены
Вирусные канцерогены
Генетическая предрасположенность

4. Основные стадии патогенеза гемобластозов

СТАДИИ
ХАРАКТЕРИСТИКА
ИНИЦИАЦИЯ
Канцерогенный фактор действует на стволовые клетки,
вызывая их опухолевую трансформацию
ПРОМОЦИЯ
Активация и гиперпролиферация (моноклоновая стадия)
ИНФИЛЬТРАЦИЯ
Расселение опухолевых клеток в гемопоэтической ткани с
угнетением нормального гемопоэза
ПРОГРЕССИЯ
Поликлоновое течение. «Озлокачествление» заболевания
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
Образование очагов патологического кроветворения вне
костного мозга, за счет способности клеток гемобластоза к
инвазии, интра- и экстравазации, миграции по сосудистой
системе , имплантации и пролиферации в различных тканях и
органах

5. Патогенез гемобластозов

Активация онкогена: инактивация антионкогена,
транслокация онкогена в зону энхансера…
Встраивание онкогена в точку разрыва хромосомы
Образование аномальных протеинкиназ
Изменение синтеза сигнальных молекул и/или рецепторов
Стимуляция выработки цитокинов, стимулирующих
пролиферацию ранних клеток – предшественниц и
угнетающих их дифференцировку
Угнетение других ростков крови, развитие анемии и
тромбоцитопении

6. Патогенез гемобластозов

Злокачественная трансформация одной стволовой клетки или
клетки-предшественницы (моноклональное происхождение)
Стимуляция пролиферации с одновременной блокадой
дифференцировки и созревания клеток
Бесконечное размножение с утратой созревания
(иммортализация клетки)
Образование клона незрелых клеток
Опухолевая прогрессия:изменение активности генов →
появление новых свойств у клона (поликлоновость)
Угнетение других ростков крови, генерализация бластных
клеток из места кроветворения, устойчивость к химиотерапии

7. Проявления структурного атипизма

Клеточный:
Увеличение объема клеток
Увеличение объема ядер
Увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения
Изменение формы клеток и их органелл
Тканевой:
• Наличие двух типов клеток:
нормальных и опухолевых в костном мозге и в крови

8. Проявления атипизма роста

Типы кроветворения:
• Нормальный
• Опухолевый
Кроветворная ткань
• Увеличение бластных и незрелых ФЭК
• Инвазия опухолевых клеток в нормальную
кроветворную ткань
Метастазирование
Рецидивирование
Периферическая кровь:
• Увеличение общего числа ФЭК за счет опухолевых
или нормальных клеток (не всегда!)

9. Виды гемобластозов

ЛЕЙКОЗЫ
ЛИМФОМЫ
Диффузные системные
опухоли из
гемопоэтических клеток
костного мозга
Солидные опухоли из
лимфоидных
кроветворных клеток
Метастазирование

10. Виды лимфом

Болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз)
Неходжкинские лимфомы:
• В-клеточная злокачественная лимфома
o Лимфоцитарная лимфома
o Анапластическая крупноклеточная лимфома
Парапротеинемические гемобластозы
o Миеломная болезнь
o Макроглобулинемия Вальденстрема
o Болезни тяжелых цепей
• Т-клеточная лимфома
o Лимфобластные
o Лимфоцитарные
o Периферические (грибовидный микоз, болезнь Сезари)

11. Виды лейкозов

По характеру течения:
- Острые
- Хронические
По степени дифференцировки клеток крови:
- Недифференцируемые
- «Бластные»:
o
o
o
o
o
o
Миелобластные
Эритромиелобластные
Миеломонобластные
Лимфобластные
Плазмобластные
Мегакариобластные
- «Цитарные»:
o
o
o
o
Эритремия
Хронический миелолейкоз
Сублейкемический миелоз
Хронический лимфолейкоз

12. Острый гемобластоз

Опухоль, исходящая из гемопоэтической клетки, с утратой
ими способности к дифференцировке на уровне клеток IV
класса БЛАСТОВ, составляющих морфологический
субстрат опухоли
Гематологическая
картина
острого
гемобластоза
характеризуется
появлением
большого
числа
опухолевых бластных клеток в крови (до нескольких
десятков процентов) и лейкемическим зиянием (hiatus
leikaemicus), проявляющихся наличием бластных клеток
в крови и/или гемопоэтической ткани при практически
полном отсутствии их промежуточных форм

14. Хронический гемобластоз

Опухоль, исходящая из гемопоэтической
клетки,
с
задержкой
способности
кроветворных клеток к дифференцировке
Клетки
сохраняют
способность
к
дифференцировке до стадии созревающих или
(реже!) до зрелых клеток.

15. Виды лейкозов (2)

По количеству лейкоцитов в периферической крови:
- Лейкемические – более 50-80×109/л, много бластов
- Сублейкемические – 9,0 - 50-80×109/л, бластов 3-5%
- Алейкемические – 4,0 - 9,0×109/л, бласты в крови не обнаруживаются
- Лейкопенические – менее 4,0×109/л, бласты обнаруживаются

16. Патогенез основных клинических синдромов гемобластозов

СИНДРОМ
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ
АНЕМИЧЕСКИЙ
Угнетение нормального эритропоэза;
Укорочение жизни эритроцитов вследствие
качественного дефекта клеток, образующихся
вне костного мозга;
Разрушение циркулирующих эритроцитов и их
клеток предшественниц антиэритроцитарными
антителами
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ
Тромбоцитопатия (-пения) из-за угнетения
мегакариоцитарного ростка;
Дефекты плазменного звена гемостаза;
Лейкозная инфильтрация сосудистой стенки

17. Патогенез основных клинических синдромов гемобластозов

СИНДРОМ
ИНФЕКЦИОННЫЙ
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ
Угнетение грануломоноцито- и лимфопоэза;
Структурный и функциональный дефект клеток
специфического иммунитета
ИНТОКСИКАЦИОННЫЙ Отравление продуктами клеточного распада в
результате гибели нормальных и опухолевых
клеток (дисиония, ферментемия, накопление
аномальных белков и продуктов распада)
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЙ
Увеличение размеров органов вследствие
формирования в них опухолевых пролифератов

18. Возможность дифференцировать лейкозы по - гистологическому, - цитохимическому, - хромосомному и - иммунному фенотипу клеток

Диагностика лейкозов
Возможность дифференцировать лейкозы по
- гистологическому,
- цитохимическому,
- хромосомному и
- иммунному фенотипу клеток
имеет важное значение для определения его
терапии и прогноза!

19. Лейкемоидные реакции

(гр. leukos – белый, «белая» клетка, haima – кровь,
aidas – подобный)
Состояния, характеризующиеся значительным
увеличением абсолютного и относительного
числа незрелых форм нормальных лейкоцитов и,
как правило (но не всегда!), повышением общего
количества лейкоцитов в крови.
Лейкемоидные реакции
никогда не трансформируются в тот
на который похожи гематологически
лейкоз,

Лейкемоидные реакции
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
активация пролиферации клеток гемопоэтической ткани
увеличение числа нормальных бластных клеток
в гемопоэтической ткани
элиминация бластных и незрелых форменных элементов
крови в сосудистое русло
увеличение абсолютного и относительного числа
незрелых форменных элементов крови
ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ

Лейкемоидные реакции
ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕЙКЕМОИДНЫХ РЕАКЦИЙ
ОРГАНЫ ГЕМОПОЭЗА
очаговая гиперплазия
гемопоэтической ткани
костного мозга
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ
сдвиг
лейкоцитарной
формулы
влево
очаговая гиперплазия
фолликулов и зародышевых
центров лимфоузлов
увеличение числа
незрелых ФЭК
появление бластных
нормальных ФЭК
(не всегда)
токсогенная зернистость
гиалоплазмы ФЭК
(часто)
признаки
дегенерации ФЭК
(часто)

22. Отличие лейкемоидных реакций от лейкозов (1)

Критерии
Причины
Механизмы
развития
Лейкемоидные
реакции
Лейкозы
Микробы
Канцерогенные агенты
БАВ, активирующие/
подавляющие лейкопоэз
Избыточное «потребление»
ФЭК
Лекарства
Малые дозы радиации
Активация/торможение
нормального гемопоэза,
элиминации ФЭК в
сосудистое русло
Трансформация
гемопоэтической
клетки в опухолевую
Гемопоэтическая ткань:
Проявления
Очаговая гиперплазия/
гипоплазия нормальной
гемопоэтической ткани
Генерализованная
гиперплазия опухолевых
клеток лейкопоэтической
ткани

23. Отличие лейкемоидных реакций от лейкозов (2)

Проявления
Бластные и
незрелые формы
лейко-, эритрои/или
тромбоцитопения
ФЭК с токсогенной
зернистостью и
признаками
дегенерации
Лейкемоидные
реакции
Лейкозы
Периферическая кровь:
Большое число
Большое число
опухолевых бластов при
неопухолевых незрелых
суб-и лейкемической
ФЭК, нередко –бластов
формах, малое- при
лейкопенической форме
Снижение числа
Нередко–на финальных
нормальных ФЭК
стадиях. Но! –есть
опухолевые бласты
(цитопенические формы)
Как правило,
большое число
Отсутствуют или в
небольшом количестве

24. Отличие лейкемоидных реакций от лейкозов (3)

Проявления
Лейкемоидные
реакции
Лейкозы
Периферическая кровь:
Hiatus leukaemicus
Отсутствует
Как правило,
отсутствует
Характерна для хронического
миелоцитарного лейкоза
Анемия
Отсутствует
Имеется (как правило)
Тромбоцитопения
Отсутствует
Имеется (как правило)
Эозинофильнобазофильная
ассоциация
Характерен для острого
миелобластного лейкоза

25. Диагностика лейкемоидных реакций и лейкозов

Решающее значение для дифференцировки
лейкемоидных реакций и лейкозов имеет
исследование
костного
мозга
(трепанобиопсия):
обнаружение
или
исключение
признаков
опухолевой
трансформации кроветворных клеток.

Патофизиология макроглобулинемии Вальденстрема - патогенез

Подавляющее большинство клинических и лабораторных симптомов макроглобулинемии Вальденстрема вызваны наличием большого количества макроглобулинов в сыворотке больного.

Одним из первых последствий наличия IgM явлвется повышение вязкости сыворотки. Синдром гипервязкости появляется в случае коэффициента сывороточной вязкости между 6 и 8, но порог чувствительности значительно отличается от одного больного к другому. Вообще существует взаимосвязь между количеством полимеров 26 и 30S и присутствием или отсутствием гипервязкости.

Наличие повышенного количества IgM вызывает ряд расстройств, подобных тем, которые наблюдаются у больных с множественной миеломой: прилипание к гематиям, с образованием столбиков, прилипание к лейкоцитам с сокращением фагоцитоза и бактерицидной способности. IgM интерферирует с факторами нормального гемостаза путем сокращения функциональной способности тромбоцитов, а также и путем аггрегации с сывороточными коагулироующими факторами (фибриноген, протромбин, факторы V и VIII), явления, ведущие к возникновению синдрома кровоточивости.

Депонирование IgM в капиллярных стенках вызывает повышение их пермеабильности с появлением пурпуры.

Снижение защитной способности организма происходит по поводу ингибиции синтеза антител, благодаря снижению функциональности гранулоцитов и возможно и благодаря количественному изменению лимфоцитов Т, причем ответ на фитогемагглютинин оказывается пониженным у больных с макроглобулинемией Вальденстрема. Имеются и некоторые исследования, которые показывают, что IgM при этой болезни может иметь и антителовые свойства (Mackenzie и Fudenberg).

Наличие криоглобулинов с агглютининами при болезни Вальденстрема на холоде может вызвать процесс гемолиза. Большое количество криоглобулинов способствует возникновению синдрома Рейно.

Пролиферация и инфильтрации лимфоидных клеток на уровне костного мозга могут приводить к ингибиции нормального гематопоэза с возникновением анемий, лейкопений и тромбопений. Паренхиматозные инфильтрации могут вызывать органические недостаточности, усугубляемые и циркуляторными расстройствами, происходящими по поводу отложения макроглобулинов в стенках сосудов.

Сочетание макроглобулинемии с другими неоплазиями. Моноклональный рост IgM часто встречается при первичных неоплазмах или же появляется у больных, леченных в прошлом по поводу неоплазмы. В серии Mackenzie и Fudenberg, из 40 больных с моноклональной макроглобулинемией, 22 входили в эту категорию. Среди них, более половины представляли неоплазии лимфоидной серии. У остальных были найдены неоплазмы с различными локализациями: в легких, почках, желчном пузыре, вульве, шейке матки, ободочной кишке и пр.

Часто признаки лимфомы или карциномы появляются спустя месяцы или годы после возникновения плазматической протеиновой аномалии.

Michaux и Heremans делят моноклональные макроглобулинемии на первичные и вторичные. В первичные они включают собственно макроглобулинемию Вальденстрема, а также и злокачественные лимфомы с моноклональным ростом IgM. Во вторичные входят неоплазмы нелимфоидной природы, ассоциированные с наличием плазматических моноклональных IgM.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Вопрос 51. Парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома, первичная макроглобулинемия, болезнь тяжелых цепей). Классификация, этиология, патогенез, проявления.

Множественная миелома. Субстрат опухоли состоит из плазматических клеток. Опухоль продуцирует несколько разновидностей парапротеинов, в зависимости от этого множественную миелому подразделяют на несколько иммунохимических вариантов.

Макроглобулинемия Вальдстрема. Субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазматическими клетками и их созревающими формами. Клетки опухоли синтезируют иммуноглобулины М.

Болезнь тяжелых цепей (БТЦ). Опухоль состоит из лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости со значительной примесью эозинофилов и ретикулярных клеток стромы костного мозга. Клетки опухоли образуют фрагменты H-цепей различных классов иммуноглобулинов. В зависимости от этого различают 4 разновидности БТЦ: α, β, μ, δ – по названию Н-цепей соответствующего класса иммуноглобулинов.

Доброкачественные парапротеинемии. В этих случаях парапротеин обнаруживается в крови практически здоровых людей.

Главной особенностью данных лейкозов является сохранение способности В-клеток к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретируюших клеток. При этом секретируемые ими иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональные парапротеины), что объясняется их происхождением из одного клона опухолевых клеток. Парапротеины соответствуют разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют собой структурно аномальные молекулы иммуноглобулинов (изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).

При множественной миеломе имеет место диссеминированная злокачественная пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток. Множественная миелома составляет около 1% всех злокачественных новообразований, частота встречаемости колеблется в разных этнических группах от 1 до 10 на 100 000 населения. Плазматические клетки наиболее часто пролиферируют диффузно по костному мозгу, но иногда формируют солитарную опухоль, называемую плазмоцитомой. Из-за остеолитических повреждений, обусловленных продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующих факторов, развивается гиперкальциемия и связанные с ней поражения нервной, сердечнососудистой системы, почек, желудочно-кишечного тракта, формируются тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Одновременно подавляется формирование нормальных плазматических клеток, что приводит к нарушению образования других иммуноглобулинов, развивается синдром возвратных инфекций.

В случае выявления парапротеинов при электрофорезе сыворотки крови обязательным является электрофоретическое исследование мочи. В 20% случаев опухоль продуцирует только легкие цепи иммуноглобулинов, которые из-за низкой молекулярной массы быстро фильтруются в почках и могут не обнаруживаться в сыворотке, но выявляются в моче (протеинурия Бенс–Джонса). В связи с этим для подтверждения диагноза методом электрофореза определяют белок Бенс–Джонса в моче.

Картина крови и костного мозга.

Красная кровь. В начале болезни изменения красной крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается и прогрессирует нормохромная анемия. Иногда этот симптом является начальным и основным в клинической картине болезни.

Тромбоциты. Их содержание в периферической крови снижается только на поздних стадиях болезни.

Общее количество лейкоцитов. Лейкопения с ядерным сдвигом влево, значительно реже лейкоцитоз до 10 - 30,0х10 9 /л.

Лейкоцитарная формула. Иногда наблюдается омоложение белой крови в сочетании с одновременным присутствием плазматических клеток.

Костный мозг. Световая микроскопия костного мозга является обязательным (но не основным) исследованием при подозрении на множественную миелому. В костном мозге определяются опухолевые миеломные клетки в количестве более 15% от всех клеток пунктата. Эти клетки повторяют морфологические признаки клеток плазматического ряда и напоминают проплазмоциты. Диагноз множественной миеломы достоверен при значительном количестве миеломных клеток, появлении атипичных многоядерных плазмоцитов, обнаружении плазмобластов и многоклеточных колоний.

При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия до 10-12-30 г/л.

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется тем, что опухолевые В-лимфоциты продуцируют макромолекулярные моноклональные парапротеины класса IgM. Из-за накопления высокомолекулярных белков характерны повышение вязкости крови, нарушение микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. Картина крови характеризуется анемией, в патогенезе которой играют роль опухолевое подавление эритропоэза, кровопотери, нередко развивается лейкопения с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитопения присоединяется по мере прогрессирования заболевания. СОЭ всегда резко увеличена, в сыворотке гиперпротеинемия, а на электрофореграмме — М-градиент за счет IgM. В моче белок Бенс–Джонса встречается примерно в 80% случаев, но количество его значительно меньше, чем при множественной миеломе. В отличие от миеломной болезни при макроглобулинемии Вальденстрема обычно обнаруживаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, но лимфоидная инфильтрация прогрессирует, как правило, относительно медленно.

Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с разнообразной клинической и морфологической картиной и секрецией фрагментов тяжелых цепей различных классов иммуноглобулинов. Это обычно -цепи, но могут быть также - или μ-цепи. Выделяют две формы течения болезни: абдоминальную и легочную. Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого эпителия и развитию синдрома мальабсорбции. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией. Протеинурия отсутствует. Диагностика основана на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов.

Хронические T/N К-клеточные лейкозы являются редкими вариантами патологии. К общим их проявлениям относятся генерализованная лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, лимфоидная инфильтрация костного мозга, анемия, тромбоцитопения, нейтропения в сочетании с выраженным лимфоцитозом в крови.

Для Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза характерным является присутствие в костном мозге и крови пролимфоцитов (более 20%) и лимфоцитов (около 40%), относящихся к популяции CD4 + клеток. Особенностью Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов является преобладание среди лимфоцитов CD8 + клеток, имеющих обильную бледно-голубую цитоплазму с азурофильными гранулами. Агрессивный NK-клеточный лейкоз характеризуется системной пролиферацией лимфобластоидных CD56 + клеток.

Макроглобулинемия

(первичная макроглобулинемия; макроглобулинемия Вальденстрема)

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM. Проявления могут включать гипервязкость крови, кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную лимфаденопатию и гепатоспленомегалию. Диагностика основана на исследовании костного мозга и выявлении М-протеина. Лечение включает в себя плазмообменные вмешательства (при гипервязкости крови), а также системную терапию (алкилирующие препараты, кортикостероиды, нуклеозидные аналоги, ибрутиниб или моноклональные антитела).

Макроглобулинемия, редкое злокачественное В-клеточное заболевание, клинически больше напоминает лимфоматозную патологию, чем множественную миелому Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения Макроглобулинемия является 2-м после множественной миеломы злокачественным заболеванием, ассоциированным с моноклональной гаммапатией. Избыточное количество IgM (моноклональный иммуноглобулиновый белок, который может состоять как из тяжелых, так и из легких цепей или только из одного типа цепей) также может накапливаться и при других заболеваниях, вызывающих клинические проявления, аналогичные макроглобулинемии. К примеру, у 5% пациентов с неходжкинскими лимфомами Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развивающихся по причине злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в лимфоретикулярной ткани в лимфоузлах. Прочитайте дополнительные сведения К клиническим проявлениям макроглобулинемии относятся кровотечение, рецидивирующие инфекции, генерализованную аденопатию и гепатоспленомегалию. Реже у пациентов развивается повышенная вязкость крови из-за большого количества высокомолекулярных моноклональных белков IgM, циркулирующих в плазме, но у большинства пациентов не возникают проблемы, связанные с высоким уровнем IgM. Некоторые из данных белков относятся к антителам, направленным против аутологичных IgG (ревматоидный фактор) или I-антигенов (холодовые агглютинины). Около 10% антител являются криоглобулинами. У 5% пациентов развивается амилоидоз Амилоидоз Амилоидозом называют группу различных состояний, характеризующихся отложением во внеклеточном пространстве нерастворимых фибрилл, состоящих из неагрегированных белков. Эти белки могут накапливаться. Прочитайте дополнительные сведения

Клинические проявления

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов возникают анемия или клинические проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови: утомляемость, слабость, кожные отложения; кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, признаки периферической нейропатии и другие неврологические нарушения. Повышение объема плазмы крови может способствовать развитию сердечной недостаточности Сердечная недостаточность (СН) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведения , рецидивирующие бактериальные инфекции.

При клиническом обследовании можно выявить наличие лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и пурпуры (которая, в редких случаях, может оказываться первым проявлением болезни). Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок». На поздних стадиях на сетчатке можно обнаружить кровоизлияния, экссудаты, микроаневризмы, отек соска зрительного нерва.

Здравый смысл и предостережения

Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок».

Диагностика

Общий анализ крови (ОАК) + количество тромбоцитов, эритроцитарные индексы, мазок периферической крови

Электрофорез сывороточного белка с последующим иммунофиксацией сыворотки и мочи, количественный уровень иммуноглобулина и уровень свободных легких цепей в сыворотке

Анализ плазмы крови на вязкость

Исследование костного мозга, включая тесты на наличие специфических мутаций, таких как MYD88 и CXCR4

В некоторых случаях может потребоваться биопсия лимфатических узлов

Макроглобулинемию необходимо подозревать у пациентов с признаками гипервязкости крови или другими типичными симптомами, в частности при наличии анемии. Тем не менее, диагноз часто устанавливается случайно, если при иммунофиксационном электрофорезе выявляется М-протеин, соответствующий IgM. В рамках лабораторного обследования проводят стандартные тесты, используемые для диагностики плазмоклеточных заболеваний (см. Множественная миелома Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения

Могут наблюдаться нормоцитарная нормохромная анемия с формированием «монетных столбиков» эритроцитов и резкое повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В некоторых случаях наблюдается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения. Могут присутствовать криоглобулины, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины. При наличии холодовых агглютининов прямая проба Кумбса, как правило, положительна. Могут наблюдаться различные нарушения процесса коагуляции и функции тромбоцитов. При наличии холодовых агглютининов, криоглобулинемии или выраженной гипервязкости крови стандартные анализы могут давать ложные результаты. У половины пациентов снижен уровень нормальных иммуноглобулинов.

Электрофорез с иммунофиксацией концентрированной мочи часто выявляет наличие моноклональных легких цепей (чаще всего каппа [ κ ]), однако массивная протеинурия Бенс-Джонса нехарактерна. При исследовании костного мозга можно обнаружить повышение (до различной степени) содержания плазматических клеток, лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и тучных клеток. Периодически в лимфоидных клетках могут встречаться Шифф-положительные включения. При нормальной миелограмме выполняется биопсия лимфоузла, в ходе которой часто выявляются признаки, которые можно интерпретировать как наличие диффузной, хорошо дифференцированной или лимфоплазмоцитарной лимфомы. При подозрении на наличие гипервязкости крови выполняется анализ плазмы и при наличии данного заболевания вязкость обычно составляет > 4,0 (норма 1,4–1,8 миллипаскаль на секунду).

Лечение

Замещение плазмы (только при наличии гипервязкости или до использования ритуксимаба у пациентов с высоким уровнем IgM)

Кортикостероиды, алкилирующие препараты, нуклеозидные аналоги, моноклональные антитела (особенно ритуксимаб)

Химиотерапия, а именно алкилирующий агент бендамустин в сочетании с ритуксимабом

Другие препараты, включая ингибиторы протеасом (бортезомиб или карфилзомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид, помалидомид или леналидомид), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) (например, ибрутиниб) в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом, ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3) (например, иделазибом) или ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, эверолимусом)

Кортикостероиды могут обеспечить снижение опухолевой нагрузки. В качестве паллиативной терапии может быть показано применение пероральных алкилирующих препаратов, но может наблюдаться токсическое воздействие на костный мозг. У большинства впервые выявленных пациентов наблюдается ответ на лечение нуклеозидными аналогами (флударабин и 2-хлородезоксиаденозин [кладрибин]), но оно сопровождается высоким риском развития миелодисплазии и миелолейкоза.

Применение ритуксимаба может способствовать уменьшению массы опухоли путем подавления нормального гемопоэза. Тем не менее, в течение первых нескольких месяцев лечения может повышаться уровень IgM, что требует проведения плазмообмена. Комбинация этого моноклонального антитела с бендамустином является высокоэффективной.

При данном виде рака также эффективно применение протеасомных ингибиторов бортезомиба или карфилзомиба и иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид, леналидомид и помалидомид.

Недавно было показано, что ибрутиниб, ингибитор БТК, и иделалисиб, ингибитор PI3K, являются высокоэффективными для лечения этих пациентов. Комбинация ибрутиниба с ритуксимабом особенно эффективна в качестве начальной терапии. Более новые аналоги ибрутиниба, такие как акалибрутиниб и занубрутиниб, показали многообещающий прогноз, снижая активность заболевания и, возможно, проявляя меньшую токсичность. Два других класса препаратов, ингибиторы PI3-киназы, такие как иделалисиб, и ингибиторы mTOR, включая эверолимус, были эффективно использованы для ранее леченных пациентов.

Справочные материалы по лечению

Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5 (3): E296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 96:258–269, 2020.

Основные положения

Макроглобулинемия является злокачественным плазмоклеточным заболеванием, при котором В-клетки продуцируют избыточное количество IgM.

В большинстве случаев заболевание вначале протекает бессимптомно, однако у многих пациентов возникают анемия или синдром гипервязкости крови (утомляемость, слабость, кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, периферическая нейропатия и другие неврологические нарушения).

Проводят электрофорез белков сыворотки крови и иммунофиксацию мочи, а также количественное определение уровня иммуноглобулинов.

Лечат гипервязкость крови с помощью плазмообмена, применение которого вызывает быстрое обратное развитие проявлений кровоточивости и неврологической симптоматики.

Могут быть эффективными кортикостероиды, флударабин, ритуксимаб, протеасомные ингибиторы (бортезомиб и карфилзомиб), иммуномодулирующие средства (талидомид, леналидомид и помалидомид), ибрутиниб, иделалисиб, эверолимус или комбинацию ибрутиниба и ритуксимаба; для паллиативного лечения можно назначить другие алкилирующие препараты.

Множественная миелома и родственные ей заболевания

В монографии изложена всесторонняя информация о диагностике и лечении множественной миеломы и родственных ей заболеваний, направленная на практическое применение современных знаний. В книге проанализированы новые данные по эпидемиологии, этиологии, патогенезу, классификации, факторам риска, характеру клинического течения, эволюции и прогнозу этих злокачественных заболеваний.
Представлены возможности современных методов лучевой визуализации и лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов. На основе доказательной медицины даны практические рекомендации по выбору терапии множественной миеломы, предложены актуальные алгоритмы и подробные схемы лекарственной терапии как первичных пациентов, так и резистентных/рецидивирующих больных. Тщательно рассмотрены критерии оценки ответа на лечение с учетом международных стандартов. Показаны возможности терапии других парапротеинемических гемобластозов: макроглобулинемии Вальденстрема, системного амилоидоза легких цепей, моноклональной гаммапатии, POEMS-синдрома и соли-тарной плазмоцитомы.
Издание предназначено для врачей-гематологов, онкологов, терапевтов, интернов, клинических ординаторов и аспирантов.

Характеристики

Отзывы · 0

Содержание

Предисловие
Список сокращений и условных обозначений
Глава 1. История изучения множественной миеломы
Глава 2. Общее представление о множественной
миеломе и родственных ей заболеваниях. Вопросы
классификации
Классификации множественной миеломы
Глава 3. Эпидемиология, этиология, молекулярная
биология и патофизиология множественной
миеломы
Факторы риска множественной миеломы
Молекулярная биология и патофизиология
множественной миеломы
Глава 4. Моноклональная гаммапатия и
асимптоматическая миелома
Моноклональная гаммапатия почечного значения
Прогностические факторы при моноклональной
гаммапатии неопределенного значения
Вялотекущая (асимптоматическая, тлеющая)
множественная миелома
Глава 5. Клиническая картина и диагностика
множественной миеломы
Глава 6. Лабораторная диагностика
парапротеинемий
Электрофорез
Виды электрофореза
Методы исследования иммуноглобулинов
Глава 7. Методы лучевой визуализации в
диагностике парапротеинемических гемобластозов
Значение, преимущества и недостатки методов
лучевой диагностики при парапротеинемических
гемобластозах
Глава 8. Общие подходы к лечению множественной
миеломы и критерии оценки эффективности
терапии
Оценка эффективности терапии множественной
миеломы
Рецидив и рефрактерность
Глава 9. Терапия первой линии, поддерживающее
и симптоматическое лечение при множественной
миеломе
Терапия первой линии пациентов, кандидатов на
высокодозную химиотерапию с трансплантацией
аутологичных стволовых кроветворных клеток
Терапия первой линии пациентов, не являющихся
кандидатами для трансплантации
Общие принципы лечения множественной миеломы
высокого риска
Принципы поддерживающей терапии при
множественной миеломе
Симптоматическая терапия
Глава 10. Лечение рецидивирующей и
рефрактерной множественной миеломы
Новые подходы и препараты в терапии
рецидивирующей множественной миеломы
Глава 11. Практические рекомендации по выбору
терапии множественной миеломы
Глава 12. Макроглобулинемия Вальденстрема
Эпидемиология
Этиология
Клиническая картина
Диагностика
Прогностические факторы
Лечение
Оценка ответа на лечение
Динамическое наблюдение за пациентами с
макроглобулинемией Вальденстрема
Глава 13. Системный амилоидоз легких цепей
Подходы к лечению AL-амилоидоза
Глава 14. POEMS-синдром и солитарная
плазмоцитома
POEMS-синдром
Подходы к терапии
Солитарная плазмоцитома
Солитарная плазмоцитома с минимальным
вовлечением костного мозга
Глава 15. Болезни тяжелых цепей
Приложение. Лекарственная терапия
Список литературы

Читайте также: