Плоскоклеточная папиллома гортани. Палилломатоз гортани.
Обновлено: 25.04.2024
Папилломатоз гортани – это патологический процесс, характеризующийся образованием множественных папиллом на слизистой оболочке гортани. Папиллома – это доброкачественная опухоль, развивающаяся из плоского или переходного эпителия (поверхностных слоев кожи), выступающая над окружающими тканями, имеющая сосочковую поверхность и чаще всего широкое основание. В большинстве случаев папилломатоз гортани встречается у мужчин и у детей в течение первых пяти лет жизни (ювенильной папилломатоз).
Симптомы папилломатоза гортани
Поскольку папилломы у взрослых располагаются чаще на голосовых складках, то единственным симптомом заболевания является охриплость, зачастую доходящая до афонии (полной потери голоса).
Формы
- редко рецидивирующий (вновь развивающийся): не чаще одного-двух раз в два года;
- часто рецидивирующий: 1-3 раза в год и чаще.
Причины
- Возбудитель заболевания — ДНК-содержащий вирус папилломы человека семейства папилломовирусов 6-го и 11-го типов.
- Заражение происходит чаще всего половым путем. В группе риска находятся люди, ведущие беспорядочную половую жизнь, часто меняющие партнеров и др.
- Вирус может длительно находиться в организме и при этом никак себя не проявлять. Его активация (и развитие самого заболевания) может произойти в результате снижения иммунных сил организма (например, на фоне простудных заболеваний, приема медикаментов, подавляющих иммунитет, на почве стрессов, нехватки витаминов, курения, злоупотребления алкоголем и др.).
- Не исключается и роль гормонального фактора (заболевание характерно для лиц мужского пола).
- Индивидуальная предрасположенность (есть люди, у которых папилломатоз гортани встречается часто (то есть наблюдаются частые рецидивы заболевания), а многие никогда не сталкиваются с подобным заболеванием).
LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!
Врач ЛОР (отоларинголог) поможет при лечении заболевания
Диагностика
- Анализ жалоб и анамнеза заболевания (охриплость, как давно появилась указанная жалоба, с чем пациент связывает ее появление, имеются ли вредные привычки).
- Ларингоскопия (метод визуального исследования гортани) и микроларингоскопия (ларингоскопия с применением операционного микроскопа).
- Эндофиброларингоскопия (исследование полости гортани гибким эндоскопом). С помощью эндоскопа также возможен прицельный забор биопсии (кусочка ткани опухоли) для дальнейшего гистологического исследования с целью постановки более точного диагноза и выявления возможных признаков перехода процесса в злокачественный.
- Рентген или компьютерная томография (для определения распространенности процесса).
- Для уточняющей диагностики применяют фотодинамическое эндоскопическое и аутофлюоресцентное исследования. Данные методы позволяют определить более точные границы разрастания (или скрытые очаги папилломы), что крайне важно при планировании хирургического лечения. Основной задачей хирурга является полное удаление папилломы для предотвращения ее повторного разрастания.
- Возможна также консультация хирурга, онколога, аллерголога-иммунолога.
Лечение папилломатоза гортани
Хирургический метод лечения.
Задача хирургического лечения — полное удаление структур папилломы с целью предотвращения повторного ее разрастания и, как следствие, повторного хирургического вмешательства.
Для удаления папиллом используют эндоскопические техники, при которых инструмент вводится непосредственно в гортань, а затем производится удаление опухолевых элементов.
- криодеструкция – разрушение папиллом низкими температурами;
- электрокоагуляция – удаление папиллом с помощью электрического тока;
- ультразвуковая дезинтеграция – удаление папиллом ультразвуком высокой мощности;
- аргоноплазменная (воздействие высокочастотным током) и СО2-лазерная коагуляция (воздействие лазерным излучением).
- иммунокоррекция (препараты интерферона, индукторы интерферона) направлена на восстановление нормального уровня иммунитета, при котором вирус папилломы человека не размножается и не проявляется клинически;
- противовирусная терапия;
- инъекции в папилломы и смазывания их различными препаратами: гормональными, цитостатическими (вещества, препятствующие дальнейшему разрастанию и вызывающие гибель патологических клеток), антибиотиками;
- лекарственные средства, влияющие на уровень метаболитов эстрогена (женского полового гормона), так как гортань — это гормон-зависимый орган;
- лечение послеоперационного ларингита (воспаления гортани) — антибиотикотерапия, местная и общая противовоспалительная терапия.
Осложнения и последствия
- Склонность папилломатоза к частому рецидивированию (повторным эпизодам) и, как следствие, многократные хирургические вмешательства приводят к деформации гортани и ухудшению голосовых функций, инвалидизации.
- Перерождение папилломы гортани в рак гортани.
Профилактика папилломатоза гортани
- При затянувшейся осиплости необходимо обратиться к отоларингологу. На ранних стадиях развития папилломы лучше поддаются лечению.
- Для профилактики рецидивов показаны профилактические осмотры раз в три месяца.
- Профилактика заражения вирусом папилломы человека — исключение сомнительных и незащищенных половых контактов.
- Соблюдение щадящего голосового режима (избегать повышенных голосовых нагрузок).
- Своевременное и полноценное лечение воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, уха и желудочно-кишечного тракта.
- Устранение профессиональных вредностей (избегать переохлаждений; при работе с инфекционными агентами, в условиях загрязненного воздуха использовать индивидуальные средства защиты).
- Профилактика инфекций дыхательных путей и укрепление защитных сил организма:
- закаливание в осенне-зимний период;
- избегать переохлаждений;
- прием поливитаминных комплексов в осенне-зимний период;
- ношение защитных повязок в период массовой заболеваемости, например, гриппом;
- не злоупотреблять алкоголем;
- отказ от курения.
- сбалансированное и рациональное питание (употребление в пищу продуктов с высоким содержанием клетчатки (овощи, фрукты, зелень)).
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ
Необходима консультация с врачом
Певцова Анастасия Владимировна, врач-методист, акушер-гинеколог, медицинский редактор.
Подоляк Анжелика Алексеевна, редактор.
Что делать при папилломатозе гортани?
- Выбрать подходящего врача ЛОР (отоларинголог)
- Сдать анализы
- Получить от врача схему лечения
- Выполнить все рекомендации
Папилломатоз гортани
Папилломатоз гортани - доброкачественная опухоль, развивающаяся из плоского или переходного эпителия и выступающая над его поверхностью в виде сосочка. Папилломатоз - патологический процесс, характеризующийся образованием множественных папиллом на каком-либо участке слизистой оболочки. Папилломы гортани встречаются почти столь же часто, как и полипы гортани. Они представляют собой результат пролиферативного процесса, развивающегося в эпителии и соединительно-тканных элементах слизистой оболочки. В подавляющем большинстве случаев это множественные образования, которые могут возникать не только в гортани, но и одновременно на мягкого нёбе, небных миндалинах, губе, коже, слизистой оболочке трахеи. Папилломы рецидивируют очень часто, из-за чего это заболевание получило название папилломатоза.
В структуре доброкачественных опухолей папилломы составляют 15,9-57,5%, по данным разных авторов. Заболевание может начинаться как в детском, так и в зрелом возрасте. Чаще встречается ювенильный папилломатоз (87%), симптомы которого появляются в первые пять лет жизни. Папилломы возникают чаще всего в раннем детстве и редко у взрослых. Описаны случаи врожденных папиллом. В большинстве случаев папилломы имеют вирусную этиологию. Полагают также, что папилломатоз является своеобразным диатезом, проявляющимся только у некоторых лиц в индивидуальной предрасположенностью к нему. Нельзя исключать в возникновении этого заболевания и роли андрогенных гормонов, чем, вероятно, можно объяснить возникновение его только у мальчиков. Ряд авторов в патогенезе папилломатоза видят неравномерное возрастное развитие различных тканей, составляющих морфологическую основу папилломы. Структурно папилломы представляют собой образования, состоящие из двух слоев - сосочкового из соединительной ткани и эпителиального. При множественных папилломах детей преобладают соединительно-тканные обильно васкуляризованные элементы, в то время как в более «старых» папилломах у юношей и взрослых преобладают элементы покровного эпителия, а соединительно-тканный слой васкуляризирован слабее. Такие папилломы, в отличие от первых розового или красного цвета, имеют беловато-серый цвет.
Классификация:
По времени возникновения заболевания различают:
- ювенильный (возникший в детском возрасте) и рецидивирующий респираторный.
По распространённости процесса:
- ограниченная (папилломы локализуются с одной стороны или располагаются в передней комиссуре с закрытием голосовой щели не более чем на 1/3)
- распространённая (папилломы локализуются с одной или двух сторон и распространяются за пределы внутреннего кольца гортани или располагаются и области передней комиссуры с закрытием голосовой щели на 2/3);
- редко рецидивирующий (не чаще одного раза в 2 года) и часто рецидивирующий (1-3 раза в год и более).
Причины. Возбудитель заболевания - ДНК-содержащий вирус папилломы человека 6-го и 10-го типов. К настоящему времени определено около 100 типов этого вируса.
Заболевание характеризуется бурным течением, склонностью к рецидивам часто сопровождается стенозированием просвета гортани. У взрослых папиллома развивается в 20-30 лет или в пожилом возрасте. Частое развитие рецидивов вынуждает к выполнению неоднократных хирургических вмешательств, в связи с чем в большинстве случаев развиваются рубцовые деформации гортани, иногда приводящие к сужению её просвета и ухудшению голосовой функции. У детей возможно развитие бронхопневмонии, причём распространение папиллом в трахеи у них диагностируют в 17-26%, в бронхи и лёгкие - в 5% случаев. Последнее считают неблагоприятным прогностическим признаком в отношении малигнизации. Сопровождается понижением общего и местного иммунитета, нарушением его гуморального звена, изменениями гормонально-метаболического статуса.
Клиника: охриплость голоса, достигающая полной афонии и нарушения дыхании. Тяжесть заболевания обусловлена частыми рецидивами, которые могут привести к стенозу гортани, возможностью распространении папиллом в трахею и бронхи с последующим развитием лёгочной недостаточности и малигнизации. У детей одновременно нарастают и явления нарушения дыхания, одышка при физических нагрузках и другие явления гипоксической гипоксии. Явления нарушения дыхания нарастают, появляются спазмы гортани, стридор и синдром удушья, при котором, если не предпринять экстренных мер, может наступить смерть ребенка.
Диагностика - ларингоскопия, биопсия, эндофиброларинготрахеобронхоскопию с целью выявления папилломатоза трахеи и/или бронхов, рентгенологическое исследование гортани и глотки, КТ лёгких, анализ крови на вирус папилломы человека.
Лечение - медикаментозное и хирургическое лечение (эндоларингеальное удаление папиллом) с использованием лазера или ультразвука.
Прогноз - обычно благоприятен, даже при неоднократном хирургическом лечении с возникновением послеоперационных рецидивов, поскольку с возмужанием пациента рецидивы становятся реже и не столь интенсивными, а затем и вовсе прекращаются. У взрослых может наблюдаться перерождение папилломы в рак или саркому, и тогда прогноз зависит не от первичного заболевания, а от его осложнения. Прогноз зависит от распространённости и частоты рецидивирования процесса. Полностью восстановить голосовую функцию, как правило, не удаётся. Прогноз заболевания хуже после трахеостомии и лучевой терапии. Папилломатоз гортани считают предраковым заболеванием, малигнизации происходит в 15-20% случаев, однако возможна спонтанная ремиссия.
Плоскоклеточная папиллома гортани. Палилломатоз гортани.
г. Томск, ул. Тверская, д. 70
634061, Томская область
8 (3822) 43-03-24
Пн-Пт 8:00-20:00, Сб 9:00-17:00
08 Сен 2021
д.м.н. Староха А.В., Голосной Н.Р. «Проблема папилломатоза гортани», 2015
Проблема папилломатоза гортани (далее по тексту ПГ) в наше время является одной из неразрешенных и наиболее сложных. Папилломы гортани составляют 15,9 — 57,5% от всех доброкачественных образований гортани, с приблизительно одинаковой частотой поражая мужчин и женщин [1].
С папилломатозом респираторного тракта связаны, прежде всего, типы 6 и 11, подтверждается также наличие ВПЧ 8, 16 и 18 типов. Тип 11 встречается чаще и связан с наиболее агрессивным вариантом течения заболевания. Рецидивирование папиллом связывают с наличием латентной инфекции в морфологически здоровой ткани рядом с папилломами, что подтверждено обнаружением ДНК-вируса в неизменённом эпителии (Steinberg et al., 1983), именно благодаря этому только лишь хирургическое лечение не дает результата в избавлении от заболевания, в связи с этим мы считаем, что наиболее перспективным методом лечения ПГ, является адекватная адъювантная противорецидивная терапия в сочетании с наиболее щадящим удалением папиллом гортани, в случае их клинической значимости: развития комплекса симптомов, связанных со снижением голосовой функции и прогрессирующим затруднением дыхания.
На данный момент известно, что вирус папилломы человека (далее по тексту ВПЧ) встречается во всех тканях, имеющих покровный эпителий. Специфической клеткой мишенью для ВПЧ является койлоцит. Термин «койлоцитарная дисплазия» введён H.S. Stegner в 1981 г. Предполагается, что изменения этих клеток являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушения метаболизма, в итоге, приводящие к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток.
Патогенетический механизм заболевания запускается после того, как группы ВПЧ инфицируют клетки базального слоя эпителия. При этом синтезируются продукты ранних генов, которые влияют на регуляцию пролиферации клеток. Над пролиферирующим парабазальным слоем клетки начинают созревать и дифференцироваться, по мере оттеснения их к поверхности экспрессируются поздние гены ВПЧ и синтезируются структурные белки. Вирус интенсивно размножается лишь в поверхностных чешуйчатых клетках, находясь в эписомальном состоянии. Данная форма поражения клеток в виде продуктивной инфекции свойственна доброкачественным процессам (папилломатозу, кератозу). Но существует и другой механизм поражения — в виде интегративной инфекции, при которой вирус внедряет в ДНК-клетки свой геном. Именно поэтому при отсутствии высокотехнологичных методов диагностики не удается обнаружить ВПЧ в злокачественных образованиях [2].
Не исключена возможность гибридизации ВПЧ с возбудителями других вирусных инфекций, таких как аденовирусы и вирусы SV-40 (вакуолизирующий вирус из рода полиамавирусов) [3,4]. Нельзя исключить потенциальную этиологическую роль в развитии опухоли ассоциации ВПЧ с вирусом простого герпеса (ВПГ2), с цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом Эпштейна-Бар (ВЭБ) [5].
Хотя наличие специфического вируса считается основной причиной развития ПГ, одного присутствия вируса для развития болезни недостаточно. Развитию заболевания, способствуют такие факторы, как сопутствующие местные вирусные и бактериальные инфекции, воздействие ультрафиолетового и ионизирующего излучения, химически активных веществ — канцерогенов, а также нарушение гормонального статуса и иммунодефицитные состояния [6, 7]. При этом полагают, что латентные формы ВПЧ ответственны за частые рецидивы папиллом после лечения. Кроме того, инфекция ВПЧ может вовлекать в процесс другие системы организма, а также, вероятно, изменять развитие злокачественных процессов в других органах [8].
Большинство авторов, связывающих патогенез ПГ с нарушением иммуногенеза, констатируют в основном нарушения в Т-звене иммунитета и отмечают прямую корреляцию между степенью иммунодефицита и частотой рецидивирования, а снижение частоты рецидивов к периоду полового созревания связывают с нормализацией функции иммунной системы под влиянием гормональных факторов. Например, бородавки рук исчезают в постпубертатный период или при беременности, которая также влияет на частоту и тяжесть течения ПГ [9, 6, 10].
Риск малигнизации ПГ увеличивается у пациентов с иммуносупрессией после химиотерапии, а также у пациентов с вызванной иммуносупрессией после пересадки органов [4, 11]. Малигнизация папиллом гортани у взрослых на фоне курения наблюдается чаще и в более короткие сроки, чем у некурящих. Курение является кофактором канцерогенеза, угнетающим иммунную систему организма и способствующим персистенции вируса [2]. Среди неблагоприятных факторов отмечают работу в условиях профессиональных вредностей, перегрузки голосового аппарата [9, 12].
Значение типов ВПЧ как фактора риска для развития карцином гортани из папиллом до конца не оценено. Известно, что ВПЧ-16, -18 чаще всего выделяют из карцином и реже из папиллом гортани. Однако нередки случаи озлокачествления папиллом, вызванных ВПЧ-6, -11, -30 [5].
Механизмы онкогенеза до конца еще не ясны, но роль ВПЧ в происхождении некоторых онкозаболеваний не вызывает сомнений. ВПЧ лидирует среди других вирусов как главный этиологический фактор рака человека, утверждает Н. Zur Hausen [13] и полагает, что почти 10% всех заболеваний раком обусловлены папилломавирусной инфекцией. А более 20% случаев рака гортани, полости рта и носа, возможно, связаны с типами ВПЧ высокой онкогенности [14, 13].
Хирургическое лечение папилломатоза гортани
Одним из основных и наиболее распространенных методов лечения папилломатоза гортани на данным момент по-прежнему является – хирургический. Существует большое количество различных методов. В сущности каждый из которых по прежнему является паплиативным.
Cамо по себе хирургическое лечение распространенных форм заболевания под наркозом снижает защитные силы организма, нередко сокращает межрецидивные периоды [16]. Применение микроэндоскопического удаления папиллом гортани и развитие методов анестезии было переломным моментом в хирургии папилломатоза гортани, позволившим лечить пациентов с распространенными формами папилломатоза без трахеостомии. Методы щадящей хирургии папилломатоза гортани совершенствовались: З.М. Ашуров, В.Г. Зенгер [17] использовали низкочастотную ультразвуковую деструкцию папиллом, Г.Ф. Иванченко, Ф.С. Каримова [18] — криохирургию, М. С. Плужников М. А. Рябова С. А. Карпищенко Е. Б. Катинас — в условиях прямой микроларингоскопии с искусственной вентиляцией легких через трахеопункцию проводят вапоризация мелких папиллом Nd:YAG-лазером [15]. При этом возможно использование для удаления папиллом и других типов лазера, таких как: аргоновый лазер, лазер на парах меди, лазеры на красителях, полупроводниковые, гольдмиевый (Ho:YAG и др.) [19].
Одним из перспективных направлений лечения является фотодинамическая терапия (ФДТ). В основе этого метода воздействие света определенной длины волны на опухолевую ткань после предварительного введения фотосенсибилизирующего препарата. Впервые возможности лечения папиллом кожи методом ФДТ в экспериментах на лабораторных животных исследовали M. Shikowitz и соавт. в 1988 г. [20]. Результаты первого крупного клинического исследования были представлены A. Abramson, M. Shikowitz и соавт. в 1992 г. [21]. 33 пациентам со среднетяжелым и тяжелым РРП была проведена фотодинамическая терапия с фотофрином. Статистический анализ показал значительное снижение частоты рецидивирования папиллом (в среднем в 2 раза) после лечения. Несмотря на макроскопическую ремиссию, по данным ПЦР, ВПЧ продолжал персистировать в тканях.
В нашей клинике применяется метод эндоларингиальной микрохирургии, в котором механическим путем (при помощи набора микроинструментов) производится удаление всех обозримых папиллом гортани, что способствует сохранению целостности структур гортани, при этом не затрагивает нижележащие слои. Мы считаем, что наиболее перспективным методом лечения РРП является адекватная адъювантная противорецидивная терапия.
Адъювантная противорецидивная терапия
К медикаментозным способам лечения ПГ относится применение разных лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков, эффект которых объясняется во многом воздействием на бактериальную флору, сопровождающую и усугубляющую течение заболевания. В клинической практике использовались кортикостероиды, эстрогены, электролиты, кислоты, препараты висмута, арсениты, лизоцим и другие средства без существенного терапевтического эффекта [23].
В качестве терапии РРП широко применяются препараты интерферона. ИФН — группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты — вирусную инфекцию, антигенное или мутагенное воздействие. Известно более 20 ИФН [22]. Все известные нам интерфероны являются плейотропными субстанциями, биологические эффекты которых отличаются в зависимости от типа ИФН (см. таблицу 1).
Препараты интерферона обладают широким кругом положительных эффектов: антивирусной активностью, которая имеет этиотропный характер, так как связана с подавлением трансляции вирусного генома в клетках; Иммуномодулирующим или точнее иммунокорригирующим эффектом; противоопухолевым эффектом, связанным с подавлением ИФН деления клеток, особенно быстро размножающихся (опухолевых). Однако, на фоне этого гораздо более значимыми, преимущественно для пациента, выступают отрицательные эффекты применения данной группы препаратов. В первую очередь ИФН применяются длительными курсами до одного года. При этом используют преимущественно парентеральный способ введения. Кроме того, зачастую вводимый больному экзогенный ИФН в ряде случаев распознается как чужеродный антиген и вызывает образование нейтрализующих антител; в частности, при использовании интерферона-2, что обуславливает развитие следующих реакций, названных в совокупности как – «грипподобный синдром»: лихорадка, озноб, недомогание, тошнота, рвота, тахикардия, миалгия и головная боль. При длительном введении ИФН могут наблюдаться, также, такие симптомы, как головная боль, сухость во рту, выпадение волос, сенсорная нейропатия.
Существует также перспективная группа препаратов: индукторы эндогенного интерферона, с точки зрения человеческого организма и метаболических процессов. Наиболее клинически изученными являются препараты — циклоферон и амиксин. Циклоферон — вызывает очень быструю продукцию интерферов В-лимфоцитами, в то время как амиксин медленнее индуцирует синтез интерферона Т-лимфоцитами. Однако по эффективности и скорости действия индукторы ИФН значительно уступают самим ИФН [15].
Учитывая все вышеописанные симптомы, необходимо индивидуальный подбор дозировки препарата и тщательная, прежде всего психологическая подготовка пациента к курсу лечения. К тому же, стоит отметить и опосредованное действие препаратов ИФН и эндогенного ИФН на ВПЧ и зараженную им клетку [27].
На данный момент существует подгруппа данных препаратов: ациклические фосфанаты нуклеозидов [23], которые благодаря действию на тимидинкиназу [24] блокируют синтез молекулы — ДНК вируса, препятствуя его дальнейшему распространению (следует также отметить, что блокируемый фермент принимает участие и в синтезе собственной молекулы-ДНК организма). Представителями группы препаратов являются: ацикловир, валацикловир, фамцикловир. Встречается информация о применении ацикловира при РРП [25], однако, на данный момент эффективность данного препарата доказана экспериментально и клинически только при герпесвирусной инфекции. Также удается найти данные о применении цидофовора (ациклический фосфонатный аналог цитидина) – в инъекционном введении в ткань папилломы или зону пораженной слизистой [26].
Из полученных сведений, можно сделать вывод, что противовирусные препараты, хоть и являются перспективной и патогенетически обоснованной группой препаратов для лечения ВПЧ – инфекции (благодаря действию на репликацию генетической информации вируса), на данный момент клинического подтверждения их действия при РРП не найдено.
В послеоперационном периоде широко используются цитостатики — противоопухолевые препараты проспидин, блеомицин, подофиллин. Отечественный препарат проспидин, применяющийся и в химиотерапии злокачественных образований с 70-х годов, показал высокую эффективность при раке гортани (72%, по данным некоторых авторов) и РРП. Производство проспидина было прекращено и возобновлено в самое последнее время. М.Я. Козлов и соавт. [28] включили его лимфотропное введение в свою комплексную схему лечения РРП.
Но при подборе терапии необходимо все же заметить, что препараты обладают выраженным токсическим действием, и учесть что большая группа пациентов с РРП, это группа с «ювенильным» папилломатозом, проявившимся в возрасте до 5 лет.
Аналоги витамина А (ретиноиды)
Ретиноиды (витамин A и его естественные и синтетические производные) обладают мощными антипролиферативными эффектами и рассматриваются как физиологические блокаторы онкогенеза. В настоящее время наиболее распространены и разрешены к применению ароматические ретиноиды — этретинат (тигазон) и ацетритин (неотигазон). Механизм их действия заключается в торможении пролиферации клеток эпителия, нормализации процессов ороговения и стабилизации мембранных структур клеток, включая липосомы. Достаточно противоречивые результаты касаются использования этой группы препаратов в терапии РРП.
Четырехвалентная вакцина против ВПЧ, утвержденная в 2006 году, защищает от двух неонкогенных и двух онкогенных штаммов, которые составляют примерно 70% раковых заболеваний, вызываемых ВПЧ. В декабре 2014 года утверждена новая девятивалентная вакцина (Гардасил 9, Merck), защищающая от пяти дополнительных онкогенных штаммов, или от более 90% штаммов ВПЧ, вызывающих рак [24].
Папилломатоз верхних дыхательных путей
Лечением папилломатоза в ФГБУ НМИЦО ФМБА России занимаются специалисты научно-клинического отдела заболеваний гортани под руководством к.м.н. Нажмудинова Ибрагима Исмаиловича, одного из лучших хирургов-оториноларингологов России.
Возвратный папилломатоз верхних дыхательных путей – это одновременно самое частое доброкачественное заболевание гортани у детей и вторая по частоте причина детской охриплости. Лечение данного заболевания зачастую представляет большую проблему из-за его тенденции к частым рецидивам и распространению по верхним дыхательным путям. Хотя наиболее часто вовлекаемым анатомическим образованием является гортань, возвратный папилломатоз может поражать все верхние дыхательные пути и пищевод. Течение заболевания папилломатоз вариабельно – у некоторых пациентов наблюдаются длительные ремиссии, у других – агрессивный рост, требующий множественных хирургических вмешательств в течение многих лет.
ЭТИОЛОГИЯ
Связь между ВПЧ-инфекцией в шейке матки у матери и возвратным папилломатозом у ребенка в настоящее время установлена. Вирусная ДНК была обнаружена в области нормальной слизистой вокруг папилломатозных масс, что может являться одной из причин рецидива после хирургического вмешательства. Имеющийся ВПЧ может проявиться в течение всей жизни, начиная с рождения.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Ювенильный (детский) папилломатоз встречается у детей младше 5 лет. Следующий пик заболевания приходится на возраст от 20 до 40 лет. Папилломатоз детей встречается чаще и протекает более агрессивно, чем у взрослых.
В Соединенных Штатах около половины всех пациентов с папилломатозом взрослых перенесли менее чем 5 вмешательств в течение их жизни, в то время как у детей количество таких пациентов составляет менее 25% от общего числа. Процент агрессивных форм папилломатоза (более 40 вмешательств в течение жизни) у детей и у взрослых практически равен (17% у детей, 19% - у взрослых). В то время как взрослые набирали необходимое количество операций в течение намного более длительного периода времени.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ, СИМПТОМЫ ПАПИЛЛОМАТОЗА
Типичный папилломатоз верхних дыхательных путей выглядит как сочные, бородавчатые образования с экзофитным ростом. Наиболее часто папилломатоз появляется в местах, где цилиарный эпителий переходит в плоскоклеточный — преддверье носа, носоглоточная поверхность мягкого неба, гортанная поверхность надгортанника, верхний и нижний края желудочков гортани, нижняя поверхность голосовых складок, бифуркация трахеи.
При световой микроскопии обнаруживаются пальцеобразные выросты слоистого плоскоклеточного эпителия, растущего на высоковаскуляризированной соединительнотканной строме. Базальный слой может быть как нормальным, так и гиперпластическим, митотические фигуры, как правило, ограничены этим уровнем. Также имеются койлоциты, их меняющееся число может служить показателем клеточной дисплазии. Уровень атипии служит показателем озлокачествления. Кератинизация также возможна, однако выраженность этого процесса, как и наличие кератиновых «жемчужин» являются настораживающим признаком для исследователя на предмет плоскоклеточного рака.
ПУТИ ПЕРЕДАЧИ
Путь передачи ВПЧ инфекции на настоящий момент до конца не выяснен и отличатся у детей и взрослых. Ювенильный папилломатоз передается от матери к ребенку при рождении.
Детские дыхательные пути чаще всего заражаются ВПЧ при родах. Ретроспективные исследования подтвердили возможность вертикальной (от матери к ребенку) передачи ВПЧ. Ученые также предположили, что приобретенный генитальный папилломатоз имеет больше шансов заразить ребенка, чем длительно персистирующий папилломатоз в организме. Вышеупомянутое исследование подтверждаются данными о более частой встречаемости ювенильного папилломатоза от матерей с генитальным папилломатозом.
КЛИНИКА
Так как большинство симптомов папилломатоза гортани связаны с обструкцией дыхательных путей, нет ничего необычного, что у детей папилломатоз ложно принимается за астму, круп или хронический бронхит. Признаком папилломатоза у детей является триада из постепенно прогрессирующих осиплости, стридора и ухудшения дыхания. Хотя на осиплость у детей часто не обращают внимания или смиряются с ней, пока она не достигнет значительной степени, любой новорожденный или ребенок с симптомами изменения голоса должен подвергаться ларингоскопии для исключения любых новообразований и, в частности, папилломатоза гортани как наиболее часто встречающегося заболевания.
Наиболее часто папилломатоз детей начинает проявляться с изменения голоса, дисфонии, в той или и ной степени. Несмотря на это, в детском возрасте изменения голоса довольно часто не замечают.
Вторым симптомом, характеризующим развитие папилломатоза, зачастую является стридор. Он начинается как простой шум при вдохе и становится двухфазным при развитии заболевания.
Реже встречаются хронический кашель, постоянно рецидивирующая пневмония, ухудшение состояния, диспноэ, дисфагия и разные острые угрожающие жизни состояния. Продолжительность заболевания до установления заболевания варьируется.
Вследствие редкости и медленного развития заболевания некоторые случаи могут оставаться нераспознанными вплоть до развития обструкции дыхательных путей папилломатозными массами. В этих случаях возникает необходимость в проведении трахеотомии. Папилломатоз у трахеотомированных пациентов проявляется в более раннем возрасте и распространяется шире, вовлекая дистальные дыхательные пути.
Большинство авторов согласно с тем, что трахеотомия – это процедура, которую надо максимально избегать и проводить только в случае острой необходимости. В случае, когда трахеотомии избежать не удалось, декануляцию следует проводить как можно быстрее. Пациенты, нуждающиеся в длительной эндотрахеальной интубации также находятся в группе риска. Повреждение интубационной трубкой слизистой трахеи на большом протяжении может сыграть такую же роль в диссеминации или развитии папилломатоза, как и трахеостома.
Распространение папилломатоза за пределы гортани наблюдается у 30% детей и 16% взрослых. Наиболее частыми местами экстраларингеального распространения являются (по частоте встречаемости): ротовая полость, трахея, бронхи.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Техника удаления папиллом эволюционирует. Использование операционного микроскопа впервые позволило улучшить функциональные результаты путем улучшения обзорности. Использование лазерной техники позволяет удалять папилломы без кровотечения. В настоящее время большую перспективу имеет использование шейвера, исключающего возможность возгорания дыхательной смеси или случайного повреждения. Также шейвер (микродебридер) дешевле, уменьшает время операции и, согласно некоторым исследованиям, приводит к лучшим результатам по сравнению с лазером.
В настоящее время «золотым стандартом» в хирургии папиллом гортани является применение СО2 лазера. Операции проводятся под общей анестезией с использованием микроскопа. Преимуществом СО2 лазера является несомненное удобство применения, широкий выбор мощности, длительности импульса, формы пятна, отсутствие необходимости в длинном и не самом удобном инструменте для подведения лазерного волокна. К недостаткам можно отнести возможность травмирования полости рта, повреждения трахеостомической трубки и даже воспламенения газовой смеси внутри ее.
Клинический случай папилломатоза гортани
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Фотодинамическая терапия это новый и один из наиболее многообещающих методов в лечении папилломатоза и других заболеваний области поражений головы и шеи.
Основные преимущества ФДТ перед химио- и лучевой терапией - это 100% специфичность, отсутствие нежелательных системных эффектов и возможность повторного использования в той же анатомической области в случае рецидива заболевания. Все эти свойства основаны на способности опухолевых клеток аккумулировать фотосенсибилизатор лучше, чем нормальная ткань и свойстве фотосенсибилизаторов не накапливаться в клеточном ядре. Эти две опции дают нам возможность использовать ФДТ в области предраковых и злокачественных заболеваний.
При помощи и поддержке Департамента оториноларингологии и хирургии головы и шеи Phillips-University, Марбург, Германия мы разработали наш собственный метод в лечении папилломатоза гортани с применением 5-аминолевулиновой кислоты, который позволил нам добиться увеличения межрецидивного периода на срок более года у 70% больных.
Диагностика и лечение пациентов с папилломатозом гортани и различными формами хронического гиперпластического ларингита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — И. Д. Шляга, В. П. Ситников, Д. Д. Редько, Г. И. Вергейчик, Е. С. Ядченко
В статье представлены вопросы диагностики и лечения пациентов с рецидивирующим папилломатозомгортани, с единичными папилломами на фоне хронического гиперпластического ларингита (ХГЛ) и различ-ными формами ХГЛ с современных позиций.Предложены наиболее оптимальные схемы лечения рецидивирующего папилломатоза гортани.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — И. Д. Шляга, В. П. Ситников, Д. Д. Редько, Г. И. Вергейчик, Е. С. Ядченко
Вирус папилломы человека как фактор риска развития злокачественной патологии при предопухолевых заболеваниях головы и шеи
DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH PAPILLOMATOSIS OF LARYNX AND VARIOUS FORMS OF CHRONIC HYPERPLASTIC LARYNGITIS
In the article the questions of diagnostics and treatment of patients with recurrent papillomatosis of larynx, singular papillomas and various forms of chronic hyperplastic laryngitis from the present-day view-points have been presented. The most optimal schemes of treatment for recurrent papillomatosis of larynx were suggested.
Текст научной работы на тему «Диагностика и лечение пациентов с папилломатозом гортани и различными формами хронического гиперпластического ларингита»
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
но которым в ткани больных папилломатозом гортани вирус может либо отсутствовать, либо определяться в небольшом проценте случаев, а частота вирус-позитивных находок при хронической патологии миндалин составляет до 70 % [1, 3].
Превалирующими типами ВПЧ, выявляемыми в группах больных с патологией гортани, были 6 и 11. В группе больных РГ ВПЧ 16 и 18 типов обнаружены лишь в единичных случаях, в то время как у больных хроническими заболеваниями миндалин идентифицированы только эти типы вируса. В контрольной группе были выявлены 4 типа вируса папилломы: 6, 11, 31, 33.
Для выявления риска развития злокачественной патологии группа больных РГ была подразделена на две подгруппы: ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных. При сопоставлении частоты инфицирования в сформированных подгруппах с таковой в контрольной группе риск развития рака для вирус-позитивных больных составил OR = 3,81 (С195 % 1,01-16,8).
При сопоставлении частоты детекции и спектра инфицированности ВПЧ с таким клинически значимым параметром, как стадия заболевания было отмечено, что при равном уровне инфицированности больных со II и III стадией опухолевого процесса спектр выявленных у больных с III стадией типов ВПЧ был шире (ВПЧ 6, 11, 33, 16 и 18 типов) по сравнению с таковым у больных со II стадией (ВПЧ 6, 11 и 31 типов). При оценке уровня общей и безрецидивной выживаемости у вирус-позитивных и вирус-негативных больных РГ были получены следующие результаты: повышение сроков безрецидивной выживаемости у ВПЧ-позитивных больных, отсутствие рецидивирования у больных-носителей ВПЧ 16, 18, 31, 33 типов. В последние годы в литературе все чаще обсуждается подобный феномен, однако аргументированного объяснения ему пока не находят. В числе прочих высказывается предположение о возможности стимуляции Т-клеточного звена иммунитета, повышение которого влияет на сроки безрецидивной выживаемости ВПЧ-позитивных больных [4, 5, 6]. Возможно, подобное предположение справедливо и в отношении ВПЧ-позитивных больных карциномой миндалин. Корреляционный анализ, проведенный для выявления связи между
вирусом папилломы человека и клиникоморфологическими параметрами в группах больных предопухолевыми заболеваниями гортани, миндалин и РГ, положительных результатов не показал. С целью выявления факторов риска развития рака гортани нами был проведен первый этап регрессионного анализа с включением вирусо-генетических и клинико-морфологических параметров заболевания. В результате было показано, что такие факторы, как инфицирование эпителия гортани вирусом папилломы 6 типа и возраст пациента являются одними из определяющих в процессе инициации злокачественного процесса слизистой оболочки гортани.
1. High incident of malignant transformation of laryngeal papilloma in Taiwan / Li-A. Lee [et al.] // Laryngoscope. — 2007. — Vol. 118. — P. 50-55.
3. Dahistrand, H. M. Presence and influence of human papillomaviruses (HPV) in tonsillar cancer / H. M. Dahistrand, T. Dalianis // Adv Can Res. — 2005. — Vol. 93. — P. 59-89.
4. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favorable prognosis / P. M. Weinberger [et al.] // J Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 736-747.
6. Some etio-pathogenetic factors in laryngeal carcinogenesis / J. Sugar, I. Vereczkey, J. Toth // J Environ Pathol Toxicol Oncol. — 1996. — Vol. 15. — P. 195-199.
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПАПИЛЛОМАТОЗОМ ГОРТАНИ И РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКОГО ЛАРИНГИТА
И. Д. Шляга, В. П. Ситников, Д. Д. Редько, Г. И. Вергейчик,
Е. С. Ядченко, О. А. Сердюкова, Н. Н. Новикова
Гомельский государственный медицинский университет
В статье представлены вопросы диагностики и лечения пациентов с рецидивирующим папилломатозом гортани, с единичными папилломами на фоне хронического гиперпластического ларингита (ХГЛ) и различными формами ХГЛ с современных позиций.
Предложены наиболее оптимальные схемы лечения рецидивирующего папилломатоза гортани.
Ключевые слова: папилломатоз, ларингит, вирус папилломы человека (ВПЧ), единичная папиллома.
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH PAPILLOMATOSIS OF LARYNX AND VARIOUS FORMS OF CHRONIC HYPERPLASTIC LARYNGITIS
I. D. Shlyaga, V. P. Sitnikov, D. D. Redko, G. I. Vergeychik,
E. S. Yadchenko, О. А. Serdyukova, N. N. Novikova
Gomel State Medical University
In the article the questions of diagnostics and treatment of patients with recurrent papillomatosis of larynx, singular papillomas and various forms of chronic hyperplastic laryngitis from the present-day view-points have been presented.
The most optimal schemes of treatment for recurrent papillomatosis of larynx were suggested.
Key words: papillomatosis, laryngitis, human papillomavirus (HPV), singular papilloma.
Папилломатоз гортани на сегодняшний день представляет собой одну из серьезнейших проблем оториноларингологии. Папиллома гортани является доброкачественной опухолью и развивается из плоского или переходного эпителия. В этиопатогенезе заболевания основное значение имеет инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) (в основном, 6 и 11 типы), а рецидивирование папиллом связывают с наличием латентной инфекции в морфологически здоровой ткани рядом с папилломами, что подтверждено обнаружением ВПЧ в неизмененном эпителии [4]. Доказано, что вирус длительно может существовать латентно, не вызывая роста папиллом, а активизация процесса может быть спровоцирована угнетением иммунной системы вследствие различных причин: сопутствующие заболевания, инфекции, травмы, стрессы и пр.
По литературным данным, рецидивирующий папилломатоз и единичная папиллома среди доброкачественных опухолей составляют от 20 до 57,5 % [1]. Респираторный папилломатоз вызывается в основном (в 80-100 %) случаев папилломавирусом 11 (реже 6) типа [3]. Это — вирусы с онкогенной ДНК, стимулирующие пролиферацию эпителиальных клеток базального слоя слизистой оболочки дыхательных путей с образованием папилломатоз-ных разрастаний. Папилломатоз гортани встречается как у взрослых, так и у детей первых лет жизни.
Клинически пациенты отмечают охриплость различной степени, вплоть до афонии, может быть кашель, одышка. Прогрессирующий рост множественных папиллом гортани зачастую приводит к развитию стеноза гортани III-IV ст.
В плане диагностики выполняется фиброларингоскопия, видеоларингоскопия, прямая микроларингоскопия, гистологическое, иммунологиче-
ское и молекулярное исследование биоптата с применением методов ПЦР или гибридизация in situ, компьютерная томография.
Лечение папилломатоза гортани преимущественно комбинированное. Различают эндоларингеальные и экстраларингеальные способы удаления папилломатозных образований.
Внутригортанные способы удаления папиллом в настоящее время предпочтительнее (прямая микроларингоскопия и эндоларингеальная микрохирургия), однако сохраняется высокая частота рецидивирования процесса.
Наряду с проведением хирургического лечения проводится консервативная терапия, в частности, длительные курсы антивирусной и иммуномодулирующей терапии.
Цель работы: изучить структуру заболеваемости, частоту встречаемости, установить особенности течения, частоту осложнений, а также провести оценку эффективности лечения пациентов с папилломатозом гортани и хроническим гиперпластическим ларингитом (ХГЛ) в условиях стационара у жителей Гомельской области.
Материалы и методы
За последние 4 года в возрасте от 17 до 81 года (2006-2009 гг.) в клинике Гомельского государственного медицинского университета проведено лечение 255 пациентов с различными формами ХГЛ, единичными папилломами, выявленных на фоне ХГЛ и рецидивирующим папилломатозом гортани. Единичная папиллома гортани на фоне ХГЛ выявлена у 33 (13 %) пациентов, распространенный папилломатоз — у 13 (5 %) пациентов, различные формы ХГЛ — у 209 (82 %) больных. Из них мужчин было 201, женщин — 54.
Установлена связь заболеваемости ХГЛ с возрастом пациентов (таблица 1).
— Связь заболеваемости ХГЛ с возрастом пациентов
Возраст пациента, лет ХГЛ Единичная папиллома Распространенный папилломатоз Всего
51-60 66 10 4 80
Старше 70 13 2 — 15
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
Всем больным проводились стандартные методы исследования: общий анализ крови и мочи, уровень глюкозы крови, RW, ЭКГ, фиброларингоскопия, видеоларингостробоскопия и по показаниям — консультации врачей-специалистов (иммунологов, онкологов, бактериологов и пр.), компьютерная и (или) магнитно-резонансная томография, иммунологическое, микологическое и гистологическое исследования, молекулярногенетическое исследование соскобов с применением методов ПЦР или гибридизация in situ. 7 пациентам из группы больных с рецидивирующим папилломатозом гортани проведен анализ показателей системы антиинфекционной резистентности: обследование включало определение фенотипа циркулирующих в крови лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+56+, CD25+, HLA-DR) методом проточной цитоф-люориметрии. На данный момент нами отобрано 36 образцов из гортани пациентов с ХГЛ и папилломатозом. С проведением генотипирова-ния в большинстве случае выявлена ДНК ВПЧ 16 и 6 типов, у 3 пациентов — ДНК не определена.
папилломами на фоне ХГЛ проводилось лечение раствором полиоксидония в виде ежедневных инстилляций в гортань по 3 мг, а также внутривенных капельных инъекций.
Результаты и обсуждение
По нашим данным, часто рецидивирующий папилломатоз гортани у пациентов различных возрастных категорий встречается в 8 (61,5 %) случаях.
При анализе показателей популяций циркулирующих в крови лимфоцитов в 6 случаях выявлено значительное снижение количества CD25+ и HLA-лимфоцитов, тенденция к снижению CD16+56+ лимфоцитов, а также рост индекса CD4/CD8, что свидетельствует о функциональных нарушениях специфического звена противовирусной защиты в сочетании с резервом иммунной защиты за счет неспецифического звена.
Часто распространенные рецидивирующие формы заболевания с частотой рецидивирова-ния от 1 до 3 раз в год выявлены у 8 больных. Из них 7 пациентам проводились в течение последних 2 лет повторные хирургические вмешательства. В 3 случаях больные явились хроническими канюленосителями. Агрессивность течения рецидивирующего папилломатоза подтверждена малигнизацией процесса (сапеег in situ) у 3 пациентов.
Примерно одинаковая заболеваемость рецидивирующим папилломатозом выявлена у мужчин — 46 % (п = 6) и женщин — 54 % (п = 7). Среди больных с единичной папилломой на фоне ХГЛ преобладают мужчины — 70 % (n = 23).
— Распределение пациентов в зависимости от формы заболевания по годам
2006 2007 2008 2009
ХГЛ 60 46 49 54
Папиллома гортани 9 6 5 8
Распространенный папилломатоз 3 2 4 4
Всего 72 54 58 66
По результатам гистологического исследования при рецидивирующем респираторном па-пилломатозе (РРП) в 11 биоптатах обнаружена плоскоклеточная папиллома, ассоциированная с ВПЧ, в 3 — cancer in situ. При исследовании пациентов с единичными папилломами выявлено: плоскоклеточная папиллома с признаками вирусной этиологии — 24, папиллома с дискератозом — 2, ангиопапиллома и фибропапиллома — 7.
При гистологическом исследовании операционного материала вирусную природу папиллом верифицировали по морфологическим признакам: койлоцитоз (изменения ядер пораженных клеток) с явлениями дискератоза, паракератоза, дисплазии I-III степени.
1. Проблема лечения больных с рецидивирующим респираторным папилломатозом в настоящее время остается нерешенной. Особого внимания требуют больные с рецидивирующим респираторным папилломатозом, так как возникает опасность развития осложнений в виде стеноза III-IV стадии, и возможная малигнизация процесса.
2. Наиболее эффективным методом лечения пациентов с папилломатозом гортани является хирургический с назначением в послеоперационном периоде препаратов проспидина и поли-оксидония в виде инстилляций и ингаляций.
3. В плане выявления этиопатогенеза и эффективной диагностики заболевания целесооб-
Папиллома вирусная инфекция с позиции разных специальностей
разно привлечение врачей смежных специальностей: вирусологов, онкологов, иммунологов, бактериологов, патоморфологов, инфекционистов, акушер-гинекологов.
4. Выявление ДНК ПВЧ (16, 6 типов) среднего и высокого риска онкогенности является прогностически неблагоприятным фактором, в связи с чем для ранней диагностики и лечения заболевания необходимо молекулярно-генетическое исследование патологического субстрата гортани.
1. Комбинированная эндоларингеальная видеоэндоскопическая хирургия и фотодинамическая терапия больных с рецидивирующим папилломатозом гортани и трахеи / В. В.Соколов [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 2007. — № 6. — С. 4-8.
2. Балукова, О.В. Папилломавирусная инфекция в предопухолевых и опухолевых образованиях гортани / О. В. Балукова, Л. Н. Щербак // Вестн. РАМН. — 2004. — № 12. — С. 36-39.
3. Башмакова, М. А. Папилломавирусная инфекция / М. А. Баш-макова, А. М. Савичева. — М., 2002. — 21 с.
4. Курилин, И. А. Папилломатоз гортани / И. А. Курилин,
B. Н. Горбачевский. — Киев, 1972. — 80 с.
5. Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани / М. С. Плужников [и др.] // Российская оториноларингология. — 2004. — № 4. —
6. Папилломатоз нижних дыхательных путей у детей / Ю. С. Солдатский [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 2005. — № 5. — С. 20-25.
7. Рекомбинантный интерферон а2 - реаферон - в лечении ювенильного папилломатоза (опыт клинического применения) / Т. И. Гаращенко [и др.] // Вестн. оториноларингологии. — 1993. — № 1. — С. 20-23.
8. Bomholt, A. Juvenile laryngeal papillomatosis. An epidemiological study from the Copenhagen region / A.Bomholt // Acta Otolaryngol. — 1988. — Vol. 105, № 3-4. — Р. 367-371.
9. Snowden, T. R. The predictive value of serum interleukins in recurrent respiratory papillomatosis / T. R. Snowden, J. Thompson, E. Hor-witz // Laryngoscope. — 2001. — Vol. 111. — P. 404-408.
Читайте также: