Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Обновлено: 25.04.2024

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия — редкое заболевание ЦНС, развивающееся при иммунодефицитных состояниях.

Этиология • Паповавирус • Развивается на фоне состояний, сопровождающихся иммунодефицитом — СПИД, лимфома, лейкемия, карцинома, саркоидоз, туберкулёз, фармакологическая иммунодепрессия (после трансплантации органов).

Патогенез • В полушариях большого мозга, мозговом стволе и мозжечке обнаруживают множественные очаги демиелинизации с максимальной плотностью на границе между белым и серым веществом • В основном поражаются олигодендроглиоциты.

Клиническая картина • Преобладают нарушения высших мозговых функций и расстройства сознания с последующей грубой деменцией • Очаговая корковая симптоматика — гемипарезы, нарушения зрения, афазия, дизартрия, расстройства чувствительности, дисфагия • Менее часто возникают атаксия и эпилептические припадки.

Специальные исследования • КТ и МРТ обнаруживают неконтрастируемые очаги пониженной плотности в белом веществе мозга • Биопсия головного мозга для подтверждения диагноза.

Лечение • Эффективное лечение отсутствует • Назначают амантадин.
Течение и прогноз • Обычно трудно установить момент начала заболевания, особенно если оно развивается на фоне тяжёлого соматического недуга. Течение прогрессирующее, заканчивается летальным исходом • Может протекать остро, приводя к смерти в течение 1 мес.
Синоним. Прогрессирующая субкортикальная энцефалопатия.

МКБ-10 • A81.2 Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Код вставки на сайт

Лейкоэнцефалопатия прогрессирующая многоочаговая

МКБ-10 • A81.2 Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2): 29‑33

Захарова М.Н. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2):29‑33.
Zakharova MN. Progressive multifocal leukoencephalopathy (review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(9‑2):29‑33. (In Russ.).

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Статья посвящена проблеме прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая является в большинстве случаев фатальным прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием ЦНС. ПМЛ представляет собой оппортунистическую инфекцию, которая развивается в условиях иммуносупрессии, вызываемой как хроническими заболеваниями, так и агрессивной терапией. Рассматриваются возможные механизмы развития ПМЛ, диагностика заболевания и современные подходы к лечению.

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - это редкое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное реактивацией существующего в латентном состоянии папова вируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях [8].

Первое описание двух случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 г. J. Halervorden. Термин ПМЛ был введен в 1958 г. K. Astrom и соавт. [2], которые выделили ПМЛ в самостоятельное заболевание. Первые случаи ПМЛ были описаны ими при лимфопролиферативных заболеваниях - хроническом лимфолейкозе, ходжкинской лимфоме. Предположение о вирусной этиологии заболевания впервые было высказано в работах [23] после идентификации внутриядерных включений в олигодендроглиоцитах.

Вирусная этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham был выделен вирус, получивший название по имени этого исследователя - JC-вирус [21]. В 1984 г. было установлено, что JC-вирус является ДНК-содержащим вирусом семейства папова вирусов [10].

В развитии эпидемиологических исследований при ПМЛ можно выделить 4 этапа. До 80-х годов ПМЛ являлась редким заболеванием; заболеваемость составляла 1:1 000 000 человек. С 1958 по 1984 г. всего описано 230 случаев ПМЛ. До эпидемии СПИДа 80% случаев ПМЛ было связано с лимфопролиферативными заболеваниями, ходжкинской лимфомой, тяжелыми формами туберкулеза. С начала 90-х годов (1990-1996), в связи с ростом ВИЧ-инфекции, заболеваемость ПМЛ выросла в 5 раз и в настоящее время составляет 1:200 000 человек в популяции [22]. При этом среди ВИЧ-инфицированных встречаемость ПМЛ до применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) составляет 3,3:1000. С внедрением ВААРТ заболеваемость ПМЛ снизилась в 2,5 раза и составила 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных [9]. С 2005 г. все чаще стали регистрировать случаи ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных с аутоиммунными заболеваниями, после трансплантации органов, с рассеянным склерозом в результате применения новых методов агрессивной иммуносупрессии (глюкокортикостероиды, пуриновые аналоги - флударибин, кладрибин, азатиоприн, алкилирующие соединения - циклофосфамид, кармустин, декарбазин, моноклональные антитела). Заболеваемость ПМЛ у этих пациентов колеблется от 1:1000 до 1:10 000 [11, 15, 16].

Согласно современным эпидемиологическим данным, к основным состояниям, вызывающим ПМЛ, относятся: ВИЧ/СПИД в 80% случаев, лимфомиелопролиферативные заболевания и злокачественные опухоли в 13% случаев, трансплантация органов и тканей в 5% случаев и аутоиммунные воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, дерматомиозит, которые составляют 2% случаев.

До настоящего времени механизм заражения JC-вирусом неизвестен. Предполагают как воздушно-капельный, так и фекально-оральный пути заражения. Асимптомное инфицирование происходит в ранний период жизни, при этом персистенция вируса наблюдается в CD34 стволовых клетках костного мозга, лимфоидных органах и эпителиальных клетках почек, куда JC-вирус попадает из лимфоцитов периферической крови и миндалин.

В то же время у детей старше 11 лет в крови выявляются специфические антитела к JC-вирусу в 50% случаев, у лиц старше 30 лет - в 80%. У здоровых лиц JC-вирус не вызывает развития ПМЛ, хотя периодически он выделяется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 30% - в моче и у 39% - в ткани миндалин [4].

При иммунодефицитном состоянии происходит реактивация JC-вируса с попаданием его в кровь и далее в ЦНС.

В настоящее время доказано, что существуют различные изоформы JC-вируса в гемопоэтической и мочевыделительной системах. При ПМЛ в мозге идентифицирована изоформа JC-вируса, гомологичная вирусу, выделенному из костного мозга, но не из мочи и почечного эпителия.

Генетические исследования позволили идентифицировать ряд изменений регуляторного участка вирусного генома и точковые мутации VPI белка JC-вируса, выделенного из мозга больных ПМЛ в отличие от здоровых лиц [27, 29].

Геном JC-вируса содержит некодируемый контролирующий участок (noncoding control region NCCR). У пациентов ПМЛ этот участок реорганизуется в специфическую форму «Mad», которая идентифицирована только в их мозге и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Предполагают, что в условиях иммуносупрессии JC-вирус реактивируется на периферии, а затем происходит его генетическая перестройка из NCCR_Arch (классическая форма) в NCCR_Mad-генотип, что делает эту форму инвазивной для ЦНС. Именно NCCR_Mad JC-вирус способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), инфицировать олигодендроглиоцит и реактивироваться в этой клетке, вызывая в дальнейшем ее гибель.

Генетические модификации усиливают аффинность и специфичность JC-вируса к клеточным рецепторам, повышая его вирулентность и трансмиссивность.

Ключевым звеном в предотвращении реактивации вируса и развития ПМЛ является состояние Т-клеточного иммунитета, содержание CD4+ Т-клеток и цитотоксичных CD8+ Т-клеток [18].

Это подтверждается развитием ПМЛ только при иммунодефицитных состояниях, а также прямой связью между содержанием CD4+ и CD8+ Т-клеток и прогнозом у ВИЧ-инфицированных больных ПМЛ. Известно, что глубокая иммуносупрессия (не менее 6 мес) предшествует реактивации JC-вируса.

Основными факторами риска развития ПМЛ являются длительная иммуносупрессия и угнетение Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая, что большинство больных ПМЛ (85%) являются

ВИЧ-инфицированными, у этих больных основным предрасполагающим фактором является значительное снижение числа CD4+ Т-клеток (менее 200 клеток/мкл).

При других состояниях количество CD4+ Т-клеток может быть различно, при этом уровень их определяет темп развития ПМЛ. Так, при ПМЛ, вызванной применением ритуксимаба, установлено, что уровень CD4+ Т-клеток определяет интервал между последней дозой препарата и манифестацией клинических проявлений ПМЛ. При содержании CD4+ Т-клеток менее 500 клеток/мкл и выраженном снижении иммуноглобулинов IgG ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, развивается менее чем через 3 мес после последнего введения препарата. При уровне CD4+ Т-клеток более 500 клеток/мкл этот период несколько продолжительнее (в среднем 17 мес).

Уровень CD4+ Т-клеток и снижение индекса CD4+ Т-клеток/CD8+ Т-клеток влияет не только на темп развития ПМЛ, но и на выживаемость. Смертность от ПМЛ у больных с низким уровнем CD4 +Т-клеток (менее 500/мкл) на фоне лечения ритуксимабом составляет 100%, тогда как у остальных больных - 84%.

In vitro JC-вирус способен инфицировать олигодендроциты, астроциты, моноциты, В-лимфоциты, Т-лимфоциты, клетки предшественники гемопоэтических клеток в костном мозге. В настоящее время превалирует мнение о реактивации вируса на периферии и проникновении его через ГЭБ в ткани мозга.

В ЦНС основной мишенью для JC-вируса являются олигодендроциты, с которыми он связывается через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор на поверхности глиальных клеток. Эти же рецепторы экспрессируются астроцитами, В-клетками, почечным эпителием. JC-вирус вызывает лизис миелинобразующей клетки и, как следствие, массивную демиелинизацию мозговой ткани.

Основными патоморфологическими признаками ПМЛ являются множественные очаги демиелинизации, вызванные гибелью олигодендроцитов, наибольшее число их встречается в полушариях большого мозга, мозговом стволе и мозжечке. Воспалительные изменения в головном мозге практически отсутствуют.

Гистологически при ПМЛ выявляются следующие изменения: измененные олигодендроциты с увеличенными ядрами и внутриядерными вирусными включениями; пролиферация астроцитов с образованием гигантских причудливой формы клеток с гиперхроматическими ядрами; множественные очаги демиелинизации с образованием полостей в них; иногда наблюдаются также изменения в нервных клетках мозжечка с вирусными внутриядерными включениями.

Заболевание характеризуется подострым (несколько дней) или постепенным (несколько недель) развитием неврологической и психопатологической симптоматики. Характерно отсутствие общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов. Наиболее часто при дебюте заболевания появляются двигательные нарушения (гемипарезы, мозжечковая атаксия), нарушения зрения (гемианопсии), нарушения высших корковых функций (афазия), психические расстройства.

В конечной стадии заболевания наблюдаются глубокая деменция, кома и гибель больного. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение 6-12 мес.

Клиническая картина заболевания, появление и прогрессирование неврологической и психической симптоматики у иммунодефицитного больного заставляют заподозрить ПМЛ. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиника и МРТ-признаки сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии [17].

МРТ головного мозга является необходимым методом диагностики при подозрении на ПМЛ. МРТ-картина при подозрении на ПМЛ характеризуется мультифокальными очагами высокой интенсивности сигнала с нечеткими границами на Т2-взвешенных изображениях в подкорковом белом веществе. Чаще поражается белое вещество теменных и затылочных долей, однако очаги могут наблюдаться в любых отдела мозга, включая мозжечок и ствол [1].

В начале заболевания выявляется несколько очагов, по мере прогрессирования процесса отмечается нарастание количества сливных очагов. Очень редко наблюдается незначительный масс-эффект, и в этих случаях их трудно отличить от глиомы. Контрастное усиление отсутствует в результате малой выраженности воспаления. Однако у 5-15% больных отмечается контрастирование по периферии очагов. У 50% больных поражается также и серое вещество [6]. Задняя черепная ямка поражается у 48% больных. Спинной мозг вовлекается крайне редко. Поражение зрительных нервов при ПМЛ не наблюдается.

JC-вирус не вызывает общевоспалительной реакции, в связи с чем изменения в крови и ЦСЖ неспецифичны и не коррелируют с наличием в ЦСЖ JC-вируса. Состав ЦСЖ при ПМЛ у 71% больных не отличается от нормы. У 29% имеется легкое повышение белка (40-80 мг/мл), у 6% - небольшой плейоцитоз (до 16 клеток в 1 мл).

Диагностика ПМЛ в настоящее время основывается на клинических проявлениях заболевания, данных МРТ и результатах исследования ЦСЖ и мозга больных на наличие JC-вируса. Согласно современной классификации, вероятный диагноз может быть выставлен при наличии характерных клинических и нейровизуализационных проявлений при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ и мозговой ткани. Лабораторно подтвержденный диагноз устанавливается при наличии ДНК JC-вируса в ЦСЖ больного по данным ПЦР. Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае определения JC-вируса методом ПЦР в биопсийном материале мозга больного.

Дифференциальный диагноз ПМЛ должен проводиться со СПИД-деменцией или ВИЧ-энцефалопатией, с оппортунистическими инфекциями ЦНС (энцефалиты цитомегаловирусной, токсоплазменной и грибковой этиологии), а также лимфомой головного мозга. Наибольшие трудности вызывает дифференциальная диагностика с ВИЧ-энцефалопатией, которая может не отличаться ни по клиническим, ни по нейровизуализационным признакам от ПМЛ. В данных случаях только выявление JC-вируса в ЦСЖ и биоптатах головного мозга позволяет установить диагноз [18].

Развитие ПМЛ у больных с аутоиммунными заболеваниями и рассеянным склерозом, получавших терапию моноклональными антителами (ритуксимаб, натализумаб), делает необходимым учитывать возможность развития ПМЛ у этих больных.

Появление нехарактерных клинических симптомов (когнитивные нарушения, афазия, гемианопсия, психические расстройства), прогрессирующее течение ранее ремиттирующего заболевания, появление новых очагов на МРТ, не накапливающих контрастное вещество, являются основаниями предположить наличие ПМЛ у этих пациентов. Основным подтверждением является наличие JC-вируса в ЦСЖ. При отрицательном результате необходимо повторять исследование ЦСЖ каждые 4 нед. Биопсия головного мозга проводится в редких случаях при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ при повторных исследованиях.

Дифференциальный диагноз должен проводиться также с токсической лейкоэнцефалопатией, вызванной действием цитостатиков, и различными инфекциями ЦНС (herpes simplex, вирус CMV, varicella zoster, criptocoсcus, aspergillus). В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ не встречается общеинфекционных и менингеальных симптомов в связи с отсутствием воспалительной реакции как в ЦНС, так и на периферии.

Исследования последних лет показали, что использование специфических моноклональных антител при рассеянном склерозе, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях повышает риск развития ПМЛ среди пациентов, которые получают эти препараты. К моноклональным антителам относятся такие препараты, как ритуксимаб, натализумаб, инфликсимаб, этанерцепт и др. Ритуксимаб является препаратом моноклональных антител против CD20 предшественников В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. Разрешен к применению при клеточной неходжкинской лимфоме, резистентном ревматоидном артрите. В 2006 г. одобрен FDA для лечения системной краской волчанки. В настоящее время для контроля за действием ритуксимаба и выявления побочных эффектов препарата действует специальный проект (RADAR Research on Advers Drag Events and Report) при участии вирусологов, онкологов, неврологов и других специалистов [3]. Риск развития ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, составляет 1:8000 [16].

На сегодняшний день отмечено 270 случаев развития ПМЛ при применении ритуксимаба; смертность среди этих больных составляет 90%.

Натализумаб - препарат моноклональных антител к α-4 субъединице α-4β1 и α-4β7 интегринов, экспрессирующихся лейкоцитами и являющихся молекулами адгезии; используется в клинической практике с 1999 г. при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, болезни Крона. В связи с развитием 3 случаев ПМЛ у 2 больных рассеянным склерозом и 1 больного болезнью Крона с 28 февраля 2005 г. было приостановлено его применение.

Предполагают несколько механизмов развития ПМЛ при лечении натализумабом: снижение иммунного лейкоцитарного ответа и реактивация JC-вируса; стимуляция высвобождения JC-вируса из костного мозга и незрелых лейкоцитов [14, 26]. Была разработана и утверждена специальная программа для уменьшения риска развития ПМЛ у больных, получающих натализумаб (Risk Minimization Action Plan - Risk MAP). В связи с этим в США действует программа Tysabri Outreach Unified Committee to Health - TOUCH [15, 28].

К февралю 2012 г. умерли 44 (21%) пациента. Большинство смертельных исходов отмечено через 2-3 мес после выявления ПМЛ.

В апреле 2012 г. был описан 1 случай ПМЛ у больного РС, получающего финголимод и в анамнезе терапию натализумабом [9].

Предшествующее назначение иммуносупрессивной терапии, наличие повышенного титра антител к JC-вирусу повышают риск развития ПМЛ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию длительностью более 24 мес.

В настоящее время разработаны критерии включения и исключения при применении натализумаба у больных с РС [5, 12]. Индивидуальных критериев назначения моноклональных антител после той или иной терапии не разработано [13].

На сегодняшний день эффективного лечения ПМЛ не существует [8]. Используют различные классы лекарственных препаратов: противовирусные средства, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, а также трансплантацию стволовых клеток костного мозга [19, 25].

ВААРТ у ВИЧ-инфицированных больных - это мультикомплексная терапия, состоящая из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (тимозид, зидовудин), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (делавердин, рескриптор и др.), ингибитора протеаз (санвиновир, инвираза и др.). Лечение ВИЧ и ПМЛ с использованием ВААРТ увеличило выживаемость больных с 3-6 мес до 19,6 мес, снизило заболеваемость ПМЛ и другими оппортунистическими инфекциями ВИЧ-инфицированных больных. В то же время у некоторых больных ВААРТ приводит к манифестации ПМЛ или ухудшению течения ПМЛ, что обусловлено развитием так называемого иммунного реконструктивного воспалительного синдрома (IRIS - immune reconstrictution inflammatory syndrome). Предполагают, что активация инфекции связана с изменением баланса CD8+/CD4+ Т-клеток [20].

Наиболее часто при ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных используют противовирусные препараты цидофир (вистид), интерферон-альфа, интерлейкин-2.

Стабилизация процесса отмечалась у нескольких больных ПМЛ при лечении цитарабином (известном также как цитозар - ингибитор ДНК полимеразы и репликации вируса).

Современным направлением в лечении ПМЛ является использование препаратов блокаторов 5-гидрокситриптамина-2а серотониновых рецепторов, необходимых для проникновения JC-вируса в клетку.

Оказались способны блокировать JC-вирусную репликацию в олигодендроцитах в ЦНС атипичные антипсихотические средста (рисперидон, оланзапин, зипразидон), которые не только могут приводить к регрессу когнитивных нарушений, но и повышать выживаемость больных.

Наиболее эффективным терапевтическим подходом является восстановление клеточного иммунитета у больных в результате либо снижения дозы иммуносупрессоров, либо их отмены (за исключением состояний после трансплантации органов). Подтверждением этому являются единичные случаи регресса симптоматики и выздоровления больных после отмены цитостатиков [7, 24].

Использование плазмафереза у больных РС, получающих натализумаб, позволило снизить смертность до 21%. По существующим рекомендациям, проведение 5 процедур плазмафереза в течение

10 дней приводит к быстрому восстановлению иммунокомпетентности в головном мозге и способствует своевременной стабилизации состояния пациентов с ПМЛ [28].

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МНОГООЧАГОВАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – тяжелое оппортунистическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), приводящее к множественной демиелинизации структур головного мозга с частым летальным исходом или инвалидизацией пациента. Этиологическим фактором возникновения этого заболевания является Human polyomavirus 2 (JCPyV). Данный возбудитель широко распространен – антитела к нему обнаруживаются у 80% населения земного шара. Однако клинические симптомы этой инфекции проявляются лишь у людей с выраженным снижением клеточного иммунитета. До 1980 г. ПМЛ диагностировалась крайне редко. С увеличением числа ВИЧ-инфицированных в мире распространённость ПМЛ значительно возросла. Клиническая картина ПМЛ характеризуется различной неспецифической неврологической симптоматикой, сходной с другими поражениями ЦНС, симптомы прогрессируют обычно медленно, в течение нескольких месяцев, и, как правило, приводят к летальному исходу. Решающее диагностическое значение при постановке диагноза ПМЛ отводится лабораторным и инструментальным методам исследования, таким как обнаружение ДНК JCPyV в ликворе, определение характерных изменений при использовании лучевых методов диагностики и биопсия мозга, которая малодоступна в рутинной клинической практике. На сегодняшний день не существует эффективной этиотропной терапии ПМЛ. Доказано лишь увеличение продолжительности жизни пациентов при улучшении параметров клеточного иммунитета и на фоне антиретровирусной терапии при лечении ВИЧ-инфекции. Несмотря на способность лекарственных препаратов предотвратить прогрессирование заболевания, патологические изменения, возникшие в веществе головного мозга, необратимы и приводят к стойкой инвалидизации пациентов, поэтому в первую очередь необходима диагностика ПМЛ на ранних этапах болезни.

Ключевые слова

Об авторах

Самотолкина Екатерина Андреевна – аспирант, ассистент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии

Российский университет дружбы народов; Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора
Россия

Покровская Анастасия Вадимовна – доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии Российского университета дружбы народов;

Матосова Светлана Владимировна – младший научный сотрудник

Домонова Эльвира Алексеевна – старший научный сотрудник отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии, к.б.н.;

Список литературы

1. Покровский, В.В. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. Краткое издание / В.В. Покровский. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

2. Захарова, М.Н. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы) / М.Н. Захарова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2012. – № 9, вып. 2

3. Справка «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в первом полугодии 2018 г.» Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 2018 г.

4. Белов, Б.С. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: ревматологические аспекты / Б.С. Белов // Современная ревматология. – 2015. – № 9(3). – С. 4–9.

5. Baga A.K., Curéa J.K., Chapmana P.R., et al. JC Virus Infection of the Brain. American Journal of Neuroradiology; March 18, 2015, doi: 10.3174/ajnr.A2035

6. Давыдовская М.В. Рекомендации по алгоритму выбора препарата и плану управления рисками терапии Натализумабом у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Рассеянный склероз / М.В. Давыдовская [и др.] // Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2016. – № 10. – С. 79–97.

7. Crossley K. M., Agnihotri S., Chaganti J., et al. Recurrence of progressive multifocal leukoencephalopathy despite immune recovery in two HIV seropositive individuals. J Neurovirol. 2016 Jan 4.17(2):196-9

8. Информационный бюллетень №42 «ВИЧ-инфекция», ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, 2018г.

9. Tan S.K., Koralnik I. JC, BK and other polyomaviruses: Progressive multifocal leucoencephalopathy. In: Bennet J.E., Dolin R., Blaser M.J., editors. Mandel, Douglas and Bennet’s principles and practice of infectious diseases, 8th ed. New York: Saunders; 2015. P. 1574–89

11. Jackson A. C. JC Virus Infection: An Expanding Spectrum of Neurological Disorders. Canadian Journal of Neurological Sciences, 2018; 45: 365-366

12. Шеломов, А.С. Оппортунистические заболевания как причины поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией / А.С. Шеломов [и др.] // Журнал инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 3. – С. 107–115.

13. Huang D., Cossoy M., Li M., et al. Inflammatory progressive multifocal leukoencephalopathy in human immunodeficiency virus-negative patients. Annals of Neurology, 6: 34-39, Jul 2007

14. Blake K., Pillay D., Knowles W., et al. JC virus associated meningoencephalitis in an immunocompetent girl. Arch Dis Child 1992, 67:956–957

15. Wüthrich C., Dang X., Westmoreland S. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical pyramidal neurons. Annals of neurology: 65 ISSN: 1531-8249 2009 Jun.

16. Delbue S, Elia F, Carloni C, et al. JC virus load in cerebrospinal fluid and transcriptional control region rearrangements may predict the clinical course of progressive multifocal leukoencephalopathy. Journal of Cellular Physiology Oct 2012; 7: 3511-3517

17. Матосова, С.В. Количественное определение ДНК JC-вируса в биологическом материале у больных ВИЧинфекцией с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией / С.В. Матосова [и др.] // Молекулярная диагностика 2017: сборник трудов IХ Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. – 2017. – С. 438–439.

18. Calabrese L. H., Molloy E., Berger J. Sorting out the risks in progressive multifocal leukoencephalopathy. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(2):119–23. doi: 10.1038/nrrheum.2014.167.

19. Yousry T.A., Major E.O., Ryschkewitsch C. et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N. Engl. J. Med., 2006. – Vol.354. – P.924-933

20. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. – М.: Миклош, 2004. – 540 с.

21. Pavlovic D., Patera A., Nyberg F., et al. Progressive Multifocal Leukeoncephalopathy Consortium. Progressive multifocal leukoencephalopathy: current treatment options and future perspectives. Ther Adv Neurol Disord. 2015 Nov. 8 (6):255-73.

22. Мозгалёва, Н.В. John Cunningham (JC) вирус-ассоциированное поражение головного мозга при ВИЧ-инфекции / Н.В. Мозгалёва [и др.] // Журнал Клиническая и экспериментальная морфология. – 2015. – № 1. – С. 24–27.

23. Shackelton L.A., Rambaut A., Pybus O. G., et al. «JC Virus Evolution and Its Association with Human Populations», Journal of virology, Oct. 2015, doi:10.1128/JVI.00441-06

24. M.J.D. Post M.M., Thurnher D.B., Clifford A., et al. Post «CNS–Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in the Setting of HIV Infection, Part 1: Overview and Discussion of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy–Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome and Cryptococcal–Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome», American Journal of Neuroradiology July 12, 2015 as 10.3174/ajnr.A3183

25. Dhanashri P., Miskin1, Long H. et al. Diagnostic delay in progressive multifocal Leukoencephalopathy. Annals of Clinical and Translational Neurology 2016; 3(5): 386–391 doi: 10.1002/acn3.301

26. Giacomini P., Rozenberg A., Metz I., et al. Maraviroc and JC virus–associated immune reconstitution inflammatory syndrome // N. Engl. J. Med., 2014. – Vol.370. – P.486.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией. ПМЛ приводит к подострой прогрессирующей демиелинизации в центральной нервной системе с развитием очаговой неврологической симптоматики и смерти, обычно в течение 9 мес. Диагноз ставится на основании данных МРТ и анализа спинномозговой жидкости с применением полимеразной цепной реакции. У пациентов со СПИДом высокоактивная антиретровирусная терапия может замедлить прогрессирование патологического процесса, а у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, состояние может значительно улучшиться при их отмене. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что иногда эффективна терапия ингибиторами иммунных контрольных точек, которые активируют иммунный ответ на вирус JC. В любом случае лечение является симптоматическим.

Этиология прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)

Прогрессируящая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается вследствие реактивации повсеместно распространенного JC-вируса из семейства паповавирусов, который обычно попадает в организм в детстве и пребывает в латентном состоянии в почках и других органах и тканях (например, в мононуклеарных клетках, центральной нервной системе [ЦНС]). Реактивированный вирус тропен к олигодендроцитам.

Большинство пациентов с развивающейся ПМЛ, имеют ослабление клеточного иммунитета, вызванное:

СПИД СПИД Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения

Риск развития ПМЛ у больных СПИДом возрастает с увеличением вирусной нагрузки; в настоящее время распространенность ПМЛ уменьшилась в связи с широким применением более эффективных антиретровирусных препаратов.

В то же время возрастает количество случаев ПМЛ, таких как осложнения иммуномодулирующей терапии. Препараты, которые чаще всего назначают включают:

Моноклональные антитела натализумаб

Брентуксимаба ведотин – конъюгат антител с лекарственным средством

Но ПМЛ наблюдается у пациентов, принимающих другие препараты (например, ритуксимаб, финголимод, диметилфумарат). Измерение сывороточных антител к вирусу Джона Каннингема (индекс вируса Джона Каннингема) может помочь оценить риск ПМЛ у пациентов, принимающих натализумаб; более высокие уровни указывают на более высокий риск.

Симптомы и признаки ПМЛ

Первым проявлением заболевания может быть неловкость при мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Очень часто при обследовании выявляется гемипарез. Также часто наблюдаются афазия, дизартрия и гемианопсия. У двух третей больных многоочаговое поражение коры больших полушарий приводит к развитию когнитивных нарушений. Могут наблюдаться поражения сенсорных структур, мозжечка и ствола головного мозга.

Головные боли и судорожные припадки редки и встречаются чаще всего у больных СПИДом.

Неуклонное прогрессирование заболевания приводит к смерти, как правило, спустя 1–9 месяцев после появления симптомов заболевания.

Диагностика ПМЛ

Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК JC-вируса

Наличие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии следует подозревать у пациентов с необъяснимыми прогрессирующими признаками поражения головного мозга, особенно у больных с иммунодефицитными состояниями.

Предварительный диагноз ПМЛ ставится на основании данных МРТ с контрастом, выявившей единичные или множественные очаги поражения белого вещества на Т2-взвешенных изображениях. Контрастное вещество слабо накапливается, как правило, по периферии в 5–15% очагов. При КТ могут определяться очаги пониженной плотности, не накапливающие контраст, однако этот метод является менее чувствительным по сравнению с МРТ.

ЦСЖ исследуется на ДНК JC-вируса с использованием ПЦР; положительные результаты этого анализа в сочетании с характерными изменениями при нейровизуализации подтверждают диагноз ПМЛ. Общий анализ ЦСЖ, как правило, не изменен.

Серологические исследования неинформативны. Иногда с целью дифференциальной диагностики выполняют стереотактическую биопсию мозга, которая, впрочем, редко себя оправдывает.

Лечение ПМЛ

Лечение прогрессивной многоочаговой лейкодистрофи, в основном, поддерживающее.

Экспериментальное применение цидофовира и других противовирусных препаратов не подтвердило своей эффективности. Антиретровирусная терапия (АРТ) улучшает прогноз заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов с ПМЛ, увеличивая уровень годовой выживаемости с 10 до 50%. В то же время, агрессивная антиретровирусная терапия может приводить к развитию у пациентов воспалительного синдрома восстановления иммунной системы Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС) Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения

Отмена иммуносупрессантов может привести к улучшению самочувствия пациентов. В то же время у этих пациентов повышается риск развития ВСВИС.

При развитии ПМЛ у пациентов, получающих лечение натализумабом, иным иммуномодулирующим лекарственным средством или иммуносупрессантами, прием указанных лекарственных средств необходимо прекратить, с последующим проведением плазмафереза для удаления остатков препарата в циркулирующей крови.

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что лечение с помощью ингибиторов программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) пембролизумаба или ниволумаба (ингибиторы иммунных контрольных точек) может уменьшить вирусную нагрузку в СМЖ, повысить противовирусную клеточную иммунную активность и привести к клиническому улучшению ( 1 Справочные материалы по лечению Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в. Прочитайте дополнительные сведения , 2 Справочные материалы по лечению Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по лечению

1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al: Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 380 (17):1597–1605, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815039 Epub 2019 Apr 10.

2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P: Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol 2021 28 (11):3814–3819, 2021. doi: 10.1111/ene.15021 Epub 2021 Jul 26.

Ключевые моменты

ПМЛ развивается вследствие реактивации повсеместно распространенного JC-вируса, как правило, на фоне снижения клеточного иммунитета.

При ПМЛ чаще всего наблюдаются нарушение координации движений, гемипарезы, афазия, дизартрия, гемианопсия и когнитивные нарушения.

У пациентов со снижением клеточного иммунитета и необъяснимыми прогрессирующими признаками поражения головного мозга необходимы проведение МРТ головного мозга и исследование ЦСЖ на ДНК JC-вируса.

Проводите поддерживающую терапию пациентов и лечите основные заболевания согласно показаниям (например, прекратив прием натализумаба, другого иммуномодулирующего лекарственного средства или иммунодепрессантов, или у пациентов с СПИДом, инициируя антиретровирусную терапию и со всесторонним контролем за развитием воспалительного синдрома восстановления иммунитета).

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что лечение пембролизумабом или ниволумабом может уменьшить вирусную нагрузку в СМЖ, повысить противовирусную клеточную иммунную активность и привести к клиническому улучшению.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — редкое демиелинизирующее заболевание, обусловленное реактивацией находящегося в организме большинства людей вируса JC. Патология возникает на фоне угнетения иммунитета у больных СПИДом, гемобластозами, наследственными иммунодефицитами, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Диагностика базируется на клинических данных, результатах томографии головного мозга, ПЦР-исследования ликвора на вирусную ДНК, гистологии церебральных биоптатов. Специфическая терапия не разработана.

Общие сведения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ассоциирована с JC-вирусом (JCV), возникает у иммунокомпрометированных пациентов, 85% из которых составляют ВИЧ-инфицированные. Заболевание относится к оппортунистическим инфекциям, носителями вируса являются 90% человечества. До 90-х годов ХХ века заболеваемость ПМЛ не превышала 1 случая на 100 тыс. населения. С ростом числа больных СПИДом этот показатель увеличился до 1 на 20 тыс. человек. Сегодня прогрессирующая лейкоэнцефалопатия наблюдается у 5% больных СПИДом. Некоторые авторы сообщают о снижении заболеваемости за последнее десятилетие в связи с успешным применением антиретровирусной терапии. Одновременно отмечается увеличение распространённости ПМЛ среди лиц с аутоиммунными заболеваниями, что обусловлено использованием в их лечении агрессивной иммунотерапии.

Причины ПМЛ

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается в результате реактивации полиомавируса JC. Вирус распространён повсеместно. Источником инфекции является человек, заражение происходит воздушно-капельным, алиментарным путём. Подавляющее большинство людей заражаются в детстве, являются здоровыми носителями. В течение жизни вирус находится в латентном состоянии, персистирует в почках, селезёнке, костном мозге. Реактивация возбудителя происходит на фоне резко сниженного иммунитета. В группу риска развития заболевания входят следующие состояния:

ВИЧ-инфецирование. Протекающая в виде СПИДа ВИЧ-инфекция сопровождается угнетением клеточного иммунитета. Выступает самой частой причиной ПМЛ.
Гемобластозы. Миелопролиферативные (лейкемия) и лимфопролиферативные (лимфомы) процессы приводят к развитию иммунодефицита.
Аутоиммунная патология: системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит. Иммунодефицит формируется на фоне активного иммуносупрессивного лечения, особенно препаратами моноклональных антител.
Наследственные заболевания с иммунодефицитом: синдром Ди Джорджи, Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия.
Иммуносупрессия на фоне трансплантации органов.
Вторичный иммунодефицит в результате цитостатической терапии при онкологических заболеваниях.

Патогенез

Расстройство клеточного иммунитета провоцирует перестройку последовательности ДНК JC-вируса, приводит к его активации. Вирус обладает тропностью к клеточным элементам нейроглии (олигодендроцитам, астроцитам), поражение которых сопровождается разрушением миелина. В результате в веществе головного мозга происходит мультифокальная прогрессирующая демиелинизация с ростом и слиянием очагов поражения. Микроскопически обнаруживается увеличение астроцитов, деформация их ядер, окрашивание олигодендроцитов выявляет ядерные включения — скопления частиц JCV. Первостепенную роль в иммунной антивирусной реакции играют цитотоксические Т-лимфоциты, убивающие инфицированные активным вирусом клетки. Снижение выработки специфических Т-лимфоцитов вследствие иммунодефицита обуславливает развитие ПМЛ.

Симптомы ПМЛ

Дебют заболевания носит подострый (2-3 дня) или постепенный (1-3 недели) характер. На первый план выходит патопсихологическая симптоматика и очаговый неврологический дефицит. В типичном варианте прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает без свойственных нейроинфекциям общемозговых симптомов, менингеального синдрома. Отмечается изменение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, подозрительность, прогрессирующее ослабление когнитивной сферы (памяти, мышления, внимания). Очаговый дефицит представлен мышечной слабостью конечностей одной половины тела (гемипарезом), афазией, гемианопсией, атаксией, парестезиями в паретичных конечностях. Вначале гемипарез может отсутствовать, в дальнейшем наблюдается у 75% больных. 20% случаев протекают с пароксизмами эпилепсии. Психические расстройства отмечаются у 38% пациентов. Прогрессирование когнитивного дефицита приводит к деменции.

В редких случаях мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает в атипичной форме. К атипичным вариантам относятся JC-менингоэнцефалит, JC-энцефалопатия, гранулярно-клеточная невропатия. Менингоэнцефалитическая форма характеризуется наличием менингеальных симптомов. При JC-энцефалопатии отсутствует очаговый неврологический дефицит. Клиника гранулярно-клеточного варианта представлена изолированным мозжечковым синдромом.

Диагностика

Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия диагностируется специалистами в области неврологии на основании клинических данных, результатов нейровизуализирующего исследования, обнаружения специфической ДНК. Диагностический алгоритм включает:

Осмотр невролога. В классическом варианте в неврологическом статусе определяется гемипарез, гемигипестезия, шаткость, неустойчивость в позе Ромберга, дискоординация, сенсомоторная афазия, когнитивные нарушения. Наблюдается лабильность психики, психопатологические симптомы, возможно неадекватное поведение.
Осмотр офтальмолога. У большинства пациентов диагностируют снижение зрения, периметрия выявляет гомонимную гемианопсию.
МРТ головного мозга. Обнаруживается диффузная мультифокальная демиелинизация, очаги имеют различный размер, асимметрично располагаются в белом веществе, таламусе, базальных ядрах.
ПЦР-исследование. Направлено на выявление ДНК вируса JC в цереброспинальной жидкости, полученной путём люмбальной пункции. Специфичность анализа 90-100%, чувствительность — 70-90%. Проведение антиретровирусной терапии больным СПИДом понижает чувствительность исследования до 58%, отрицательный результат не исключает наличие заболевания.
Биопсию мозговых тканей. Инвазивная методика, проводится в диагностически затруднительных случаях. Гистологическое исследование образцов церебральных тканей позволяет подтвердить специфические для лейкоэнцефалопатии морфологические изменения.

Точный диагноз «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» правомочен, когда классические клинические проявления, изменения МРТ сочетаются с положительным результатом ПЦР или имеют подтверждение по данным гистологии. Наличие только клинических и МРТ признаков позволяет трактовать диагноз как вероятный. Дифференциальная диагностика проводится с первичным нейроСПИДом, нейроревматизмом, вирусными энцефалитами.

Лечение ПМЛ

В настоящее время не существует препаратов для лечения прогрессирующей лейкоэнцефалопатии с доказанной эффективностью. Специфическая терапия находится в стадии разработки. Попытки лечения интерфероном, иммуностимуляторами, цитарабином, их комбинациями оказались безрезультатными. Окончились неудачей клинические испытания препарата цидофовир, показывающего анти-JC эффективность на опытах с мышами. Недавно был предложен кардинально новый метод лечения антидепрессантом миртазапином, блокирующим распространение JCV благодаря связыванию рецепторов, через которые вирус инфицирует клетки нейроглии. Способ требует клинических испытаний.

Прогноз и профилактика

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия отличается неуклонно усугубляющимся течением с исходом в кому. Продолжительность жизни варьирует от 1 мес. (острая форма) до 10-12 мес. с момента заболевания. Профилактика подразумевает меры предупреждения инфицирования ВИЧ, осторожное проведение терапии аутоиммунных заболеваний, мониторинг неврологической симптоматики у больных, получающих лечение моноклональными препаратами.

Читайте также: