Рентгенограмма, МРТ при миелофиброзе

Обновлено: 25.04.2024

Хронические миелопролиферативные заболевания — группа злокачественных гематологических патологий, происходящих из одной мутировавшей клетки, которая является предшественницей гемопоэза. Характеризуются пролиферацией в области костного мозга.
Во всех случаях отмечается клональная эволюция процесса

и стадия бластного криза. К хроническим миелопролиферативным заболеваниям относится миелолейкоз, нейтрофильный и эозинофильный рак крови, сублейкемический миелоз, эритремия и эссенциальная тромбоцитемия.
У всех онкологических заболеваний есть общие характеристики:
● происхождение в кроветворной стволовой клетке;
● перепроизводство клеток крови без существенной дисплазии;
● в зависимости от пораженного уровня дифференциации пролиферируют один или несколько рядов кроветворных клеток;
● развитие экстрамедуллярного кроветворения и миелофиброза (в разной степени);
● превращение в острый лейкоз (с разной степенью).

Симптомы ХМПЗ

На начальном этапе заболевания опухолевая масса не велика. Присутствует умеренный лейкоцитоз, при котором наблюдается «сдвиг» лейкозной формулы до миелоцитов и увеличение уровня созревающих и зрелых гранулоцитов в костном мозге.

Общие симптомы ХМПЗ включают:

потеря веса, лихорадка, ночные поты;
снижение производительности труда и возникновение гематом;
тромбоэмболии, например, инфаркты миокарда, нарушения зрения, тромбоз глубоких вен нижних конечностей;
дискомфорт в верхней части живота и желудке;
нарушения слуха, периодическая нехватка воздуха, тяжесть в подреберье;
могут возникать боли в костях, а также кровотечения из сетчатки;
возможен приапизм (длительная болезненная эрекция);
кровотечение из-за дисфункции тромбоцитов.

Течение болезни хроническое. Тяжесть заболевания увеличивается со временем (прогрессия). Возможны переходы в бластный криз, в миелодиспластический синдром, а также в острый миелолейкоз. Также наблюдается прогрессирующее увеличение селезенки (более 10 см из-под ребра).

Причины возникновения хронических миелопролиферативных заболеваний

Точные триггеры в настоящее время неизвестны. Считается, что ионизирующее излучение и химические вещества (например, бензол) способствуют возникновению ХМПЗ.

При миелопролиферативных заболеваниях возраст является важным фактором риска. С 70 лет клональное кроветворение увеличивается. В этом случае говорят о клональном кроветворении неопределенного потенциала. Риск заболеть хроническими миелопролиферативными заболеваниями с возрастом увеличивается примерно в 11-13 раз.

Методы диагностики ХМПЗ

Дифференциация важна для терапии. Однако она затруднена на ранних стадиях болезни, и четкое назначение часто невозможно. При всех заболеваниях может затруднить дифференциальную диагностику стойкий тромбоцитоз. При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие вышеуказанных симптомов. В костном мозге может произойти экстрамедуллярное кроветворение. Это может проявляться как спленомегалия и/или гепатомегалия при физикальном осмотре. С помощью гематологических, молекулярно-генетических, цитологических и гистологических исследований можно добиться правильной классификации. Диагностика ХМПЗ включает:

Профилактика и программы лечения хронических миелопролиферативных заболеваний в клинике «Хадасса»

При хроническом миелоидном лейкозе наблюдается симптоматическая, хроническая форма течения (медиана: 3-5 лет). За этим следует акселерированная фаза, переходящая в конечном итоге в бластный криз, картина которого аналогична картине острого лейкоза. Определяется периодом выживаемости от нескольких месяцев до 1 года.

При хронических миелопролиферативных неоплазиях среднее время выживания составляет при адекватном лечении около 19 лет. Без лечения, примерно 1,5 года. При этом есть риск возникновения артериальных и венозных тромбоэмболий (до 40% случаев). Поздняя стадия заболевания характеризуется снижением эритроцитов, что сопровождается соответствующими изменениями костного мозга и усилением спленомегалии.

Эффективной профилактики ХМПЗ не существует. С помощью трансплантации костного мозга удается излечить только 50-60% больных.

Лечение хронических миелопролиферативных заболеваний в клинике «Хадасса» в Москве проводится всеми видами стандартной цитостатической монохимиотерапии. Результат – уменьшение опухолевой массы до минимально возможного уровня. Для улучшения состояния пациента назначается симптоматическая терапия, включающая коррекцию сердечной недостаточности, болевого синдрома, легочной гипертензии и неврологических проявлений. Для достижения полной длительной ремиссии используются ингибиторы тирозинкиназ.

Первичный миелофиброз при ревматических заболеваниях Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Текст научной работы на тему «Первичный миелофиброз при ревматических заболеваниях»

'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт

ревматологии» РАМН, Москва; 2ФГБУ РОНЦ РАМН

им. Н.Н. Блохина, Москва; 3Тюменская областная больница, Тюмень

Первичный миелофиброз при ревматических заболеваниях

В.И. Васильев1, В.Р. Городецкий1, С.Х. Седышев1, О.А. Логвиненко1, Н.А. Пробатова2, А.И. Павловская2, М.С. Елисеев1, А.В. Смирнов1, Г.Р. Фадиенко3

Больная С., 53лет, 28.06.2010 г. поступила в стационар ФГБУ «НИИР» РАМН с жалобами на сухость рта, рези в глазах, интенсивные боли практически во всех мелких и крупных суставах, припухлость мелких суставов кистей, лучезапястных суставов, отеки кистей и стоп и утреннюю скованность в течение 3—4 ч. В возрасте 31 года после родов у нее появились рези в глазах, отмечались отсутствие слез и сухость рта, которая прогрессивно нарастала с развитием прише-ечного кариеса. В 37лет развился артрит голеностопных и лучезапястных суставов, впервые обнаружено при ультразвуковом исследовании (УЗИ) увеличение селезенки. Принимала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) с хорошим эффектом, в дальнейшем беспокоили только арт-ралгии. В ноябре 2009 г., в возрасте 53 лет, после перенесенной пневмонии в связи с изменениями в анализах крови (анемия, тромбоцитоз) заподозрено гематологическое заболевание, и после обследования диагностирован сублейкемический миелоз в связи с увеличением селезенки до 27 см и типичными изменениями в трепанобиоптате. Начато лечение гидроксимочевиной. На фоне лечения у больной возникли интенсивные артралгии, развились артрит мелких суставов кистей, сгибательные контрактуры суставов кистей за счет экссудативно-пролиферативных нарушений. В крови выявлены анемия — гемоглобин (НЬ) 83 г/л, повышение уровня С-реак-тивного белка (СРБ) — 56,8 мг/л, и с диагнозом РА больная направлена в ФГБУ «НИИР» РАМН. При осмотре: выраженная гиперемия конъюнктивы век, светобоязнь. Рот сухой, свободной слюны в полости рта нет, частич-

ная вторичная адентия. Околоушные железы атрофичны. Артриты проксимальных межфаланговых суставов кистей, лучезапястных и голеностопных суставов. Сгибательные контрактуры суставов кистей. Болезненность при пальпации плечевых, коленных суставов и мелких суставов кистей. Край печени на 1 см ниже реберной дуги, селезенка выступает из-под реберной дуги на 5 см. Умеренная пастозность голеней. Данные обследования: НЬ 83 г/л, э. 3,2^10’2/л, тр. 702•Ш/л, л. 3,5^109/л, п. 5%, с. 74%, лимф. 17%, м. 4%, анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохро-мия. СОЭ 24 мм/ч, мочевая кислота 660 (норма 140—340) мкмоль/л, общий белок 71,0 г/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 926 (норма до 450) МЕ, СРБ 56,8 (норма до 5,0) мг/мл, ревматоидный фактор (РФ) 300 клеток в поле зрения. Консультация офтальмолога: сухой кератоконъюнктивит, эпителиальная дистрофия роговицы II степени, нитчатый кератит слева, гиполакримия III степени. Трепанобиопсия — костный мозг гипоклеточный. В отдельных межбалочных пространствах костный мозг жировой, в других — элементы гемопоэза образуют очаговые скопления. Наблюдаются огрубление стромы, очажки коллагенового фиброза. Представлены элементы всех трех ростков кроветворения. Несколько сужен гранулоцитарный росток, мало зрелых форм. Преобладают эозинофильные гранулоциты. Мега-кариоциты с явлениями дисплазии, формируют очаговые скопления (кластеры). Расширен эритроцитарный росток, который представлен преимущественно нормобла-стами. Наблюдаемые изменения соответствуют миело-пролиферативному заболеванию, прежде всего первичному идиопатическому фиброзу (см. рисунок, а, б). Цитогенетическое исследование клеток костного мозга: методом флюоресцентной гибридизации in situ с ДНК-зондом D-BCR-ABL проанализировано 200 интерфазных ядер. Химерный ген BCR/ABL не выявлен. Исследование мутации гена JAK2 V617F дало положительный результат.

Диагноз: БШ хронического течения, стадия поздняя, с поражением слюнных желез (двусторонний паренхиматозный паротит, поздняя стадия, ксеростомия III степени) и глаз (сухой кератоконъюнктивит, эпителиальная дистрофия роговицы II степени, нитчатый кератит, гиполакримия III степени). Подагра, хроническое течение, хронический артрит мелких и крупных суставов (на фоне ПМФ). Больной начата терапия метипредом (4 мг), аллопуринолом (100 мг), внутрисуставным введением дипроспана на фоне приема гидроксимочевины по гематологической схеме. Повторное стационарное обследование 20.01.2011 г., через 6 мес, выявило уменьшение размеров селезенки при УЗИ до 206x89 мм, повышение уровня НЬ до 104 г/л, снижение уровня тромбоцитов до 540^10’, СОЭ до 6 мм/ч. Наблюдались нормализация уровня мочевой кислоты и СРБ — до 10 (норма 5,0) мг/мл, отсутствие припухлости суставов при сохранении артралгий.

Больная В., 69 лет, 14.10.2011 г. поступила в ФГБУ «НИИР» РАМН с жалобами на полную обездвиженность из-за интенсивных болей и припухлости практически всех мелких и крупных суставов, утреннюю скованность в течение 5—6 ч, выраженную слабость, периодически возникающие боли в левом подреберье в ночное время. Из анамнеза известно, что боли в суставах беспокоят в течение 5лет. В 66лет с артритом голеностопных и первых плюс-нефаланговых суставов впервые обратилась к ревматологу. Диагностирована подагра (отмечался высокий уровень мочевой кислоты — 687 ммоль/л, при рентгенографии выявлены дефекты костной ткани I плюснефаланговых суставов). Лечение аллопуринолом. В 68 лет в связи с нарастанием болей в суставах, выраженной слабостью, значительной потерей массы тела (более 20 кг за 2 года) вновь консультирована ревматологом. Сохранялись высокий уровень мочевой кислоты (до 800 ммоль/л), повышение СОЭ, обнаружены РФ и антитела к цитруллинированному виментину. Госпитализирована в Тюменскую областную больницу. Диагностирован РА, серопозитивный по РФ, в сочетании с подагрой. В связи с анемией (80 г/л), сплено-мегалией (20,7x8,7 мм) от назначения базисных противовоспалительных препаратов решено было воздержаться. Начата терапия преднизолоном по 10 мг/сут. Больная неоднократно консультирована гематологами, проведена трепанобиопсия. Диагностирован вторичный миелопроли-феративный синдром в рамках РА. На фоне приема пред-низолона наблюдалось снижение показателей воспалительной активности, однако дважды возникали обморочные состояния с падением в связи с интенсивными болями в суставах и появлением болей в левом подреберье. Больная по согласованию с главным ревматологом Тюменской области госпитализирована для проведения дифференциальной диагностики и подбора терапии в стационар ФГБУ «НИИР» РАМН.

При поступлении: состояние средней тяжести, правильного телосложения, резко пониженного питания (потеря массы тела 30 кг за 3 года), диффузная атрофия межкостных мышц кистей, мышц плечевого пояса и бедер, ревматоидные узелки по задней поверхности локтевых суставов. Деформация коленных и лучезапястных суставов за счет экссудативно-пролиферативных изменений. Артрит отдельных межфаланговых суставов кистей. Болезненность при пальпации плечевых, локтевых и голеностопных суставов. Число болезненных суставов 16. Число припухших суставов 8. Оценка боли больной по визуальной ана-

Н а блюд ения из практики

Трепанобиоптат костного мозга с гистологической картиной первичного идиопатического миелофиб-роза. а - паратрабекулярное расположение кластера атипичных мегакариоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 250; б - очаги стромального коллагенового склероза. Окраска пикрофуксином по Ван-Гизону. Ув. 150

пузыря определяется рентгенопозитивный конкремент диаметром до 17 мм. Селезенка размером 14x7x20 см, структура и плотность не изменены. Расширение селезеночной вены до 18 мм. Паренхима левой почки истончена; почка ротирована кзади. Брюшной отдел аорты, висцеральные сосуды - с глыбчатым кальцинозом; не исключается субокклюзия чревного ствола. На проксимальных сканах в полости перикарда определяется наличие жидкости. Заключение: гепатоспленомегалия. Гидроперикард. КТ-признаки калькулезного холецистита, вторично сморщенной левой почки. МРТ-признаки дегенеративных изменений поясничного отдела позвоночника. Протрузия Ьгу-Ьу. Инверсия костного мозга. Гемангиомы ТНх, Ьа (последняя с риском патологического перелома). Стоматологическое обследование признаков, характерных для синдрома Шегре-на, не выявило.

Трепанобиопсия: широкие балки пластинчатой кости с признаками перестройки, в межбалочных полостях - механически деформированный костный мозг, почти лишенный жировой ткани, с увеличением числа мегакариоцитов, которые характеризуются атипией (клетки разного размера с разной степенью дольчатости ядер), образованием кластеров, нарушением топографии. Имеются признаки очагового коллагенового склероза. Заключение: найденные изменения соответствуют субстрату миелопролиферативной опухоли. Цитогенетическое исследование клеток костного мозга: химерный ген ВСЯ/АВЬ не выявлен. Цитогенетическое исследование клеток крови: обнаружен маркер клональной мутации JAK2V617F.

Диагноз: РА, серопозитивный по АЦЦП, развернутая клиническая стадия, эрозивный, рентгенологическая стадия II, активность III. Функциональный класс III с системными проявлениями (ревматоидные узелки, выпотной перикардит). ПМФ с гиперурикемией. Учитывая высокую активность РА и наличие миелопролиферативной опухоли (ПМФ), больной вводился ритуксимаб дважды по 1000 мг с интервалом в 2 нед, проводилось лечение аллопуринолом и НПВП. Наблюдалось значительное уменьшение экссудативных изменений и болей в суставах, продолжительность утренней скованности, больная стала самостоятельно активно передвигаться, повысился уровень НЬ, нормализовалась СОЭ, снизился уровень СРБ. Учитывая характер клинико-лабораторных проявлений ПМФ, от специфической терапии миелопролифе-ративной опухоли пока решено воздержаться.

1. Демидова А.В., Хорошко Н.Д. Сублейкемический миелоз.

В кн.: Руководство по гематологии. Под ред. академика

А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003;2:16-20.

расте 37 лет, через 6 лет после появления первых признаков БШ, тогда как ПМФ обычно развивается после 50 лет, а его диагноз чаще устанавливается у лиц 65— 70 лет [17]. Учитывая наличие тяжелой ксеростомии, поздней стадии паренхиматозного паротита, значительной лимфоидной инфильтрации в биоптате малых слюнных желез, сухого кератоконъюнктивита и иммунологических нарушений (АНФ 1/640 гомогенного и крапчатого свечения), больная полностью удовлетворяла критериям БШ [19]. Хронические варианты БШ, так же как и ПМФ, могут долгие годы протекать доброкачественно, до момента постановки правильного диагноза, что и наблюдалось в нашем случае [17, 19]. Использование гидо-ксимочевины в терапии ПМФ стимулировало развитие генерализованного подагрического артрита у больной. Хорошо известным фактом является развитие синдрома лизиса опухолей, возникающего при проведении химиотерапии онкогематологических заболеваний [20]. Пурины, поступающие в циркуляцию при лечении гидрокси-мочевиной, катаболизируются в печени с образованием большого количества мочевой кислоты. Гидроксимоче-вина может также вызывать временное повреждение канальцевой функции почек, что сопровождается повышением в сыворотке содержания мочевой кислоты, мочевины и креатинина [21]. При лечении гидроксимочевиной для профилактики гиперурикемии назначается аллопу-ринол. Когда такая терапия недостаточна, рекомендуется использование препарата рекомбинантного фермента урат-оксидазы (КаЬипсаве) [22]. Развитие вторичного миелофиброза при диффузных болезнях соединительной ткани (СКВ, БШ, ССД), а также возникновение ПМФ у нашей больной с БШ позволяет предположить, что костный мозг может быть органом-мишенью для аутоантител при этих заболеваниях, а следовательно, аутоиммунные механизмы могут участвовать в патогенезе ПМФ [1—3, 17]. Во втором случае развитие вторичного подагрического артрита в 66-летнем возрасте, вероятно, было связано с ПМФ. Имевшаяся у больной спленомегалия, по-видимому появилась задолго до постановки диагноза ПМФ, на что указывало расширение селезеночной вены. Через 2 года после первого приступа подагрического артрита у больной присоединилась симптоматика системного варианта серопозитивного РА. Учитывая наличие высоких уровней РФ, АЦЦП, СРБ и DAS28 (7,2), а также присутствие гепатолиенального синдрома, генно-инженерная терапия была наиболее оправданной [23]. Применение ритуксимаба в стандартной дозировке, используемой при лечении РА, привело к значительному снижению активности артрита. Обнаружение гиперурикемии при наличии спленомегалии у пациентов с РЗ позволяет заподозрить развитие миелопролиферативных опухолей. Хорошо известно, что хронические воспалительные заболевания ассоциируются с увеличением частоты лимфопролиферативных опухолей. Наши наблюдения демонстрируют, что РЗ также могут сопровождаться возникновением миелопролиферативных заболеваний или, наоборот, развиваться у больных с имеющимися миело-пролиферативными нарушениями.

2. Thiele J., Kvasnicka H.M., Tefferi A. et al. Primary myelofibrosis. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Eds Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S.,

Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. IARS. 4th ed. Lyon, 13.

3. Spivak J.L. Polycythemia vera and other myeloproliferative dis- 14.

ease. 17th ed. Harrison’s Principles of International Medicine.

Eds Fauci A.S., Braunwald E., Kasper D.L., Hauser S.L.,

Longo D.L., Jameson J.L., Loscalzo J. Medical Mc Graw-Hill, 15.

4. Jacobson R.I., Salo A., Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metapla-

sia: a clonal proliferation of hematopoetic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood 1978;51:189-94. 16.

5. Логвиненко О.А., Васильев В.И. Неходжкинские лимфомы

при ревматических заболеваниях. Науч-практич ревматол 17.

6. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н. и др.

Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология 2007;3:16-26. 18.

7. Васильев В.И. Болезнь Шегрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологические проявления и прогноз: Автореф.

дис. . д-ра мед. наук. М., 2007:1-46. 19

8. Exposito R.S., Moreno R.J., Reolid C.E. et al. Idiopathic myelofibrosis associated with rheumatoid arthritis. Med Clin (Barc)

9. Jain V., Baheshwari A., Gulati S. et al. Juvenile rheumatoid arthritis with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Ind J Ped 20.

10. Ong A., Quach H., Lech M. et al. Reversal of of transfusion 21.

depence by TNF-inhibitor treatment a patient with concurrent Ra and primary myelofibrosis. J Clin Rheum 2011;17:211-3.

11. Pavithram K., Thomas M. Chronic myeloid leukemia presenting 22.

12. Teferri A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms. The 2008 World Health Organization cri- 23.

teria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22:14-22.

Spivak J.L. The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity. Semin Hematol 2004;41(Suppl 3):1—5. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell PJ. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365:1054-61.

Heinicke M.H., Zarrabi M.H., Gorevic P.D. Arthritis due to synovial involvement by extramedullary haemotopoiesis in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Ann Rheum Dis 1983;42:196-200.

McCarty D.M. Fibrosis of the bone marrow: content and causes. Br J Haemat 1985;59:1-7.

Lichtman M.A. Primary myelofibrosis. Ch.91. Williams Hematology. 8th ed. Eds Kaushansky K., Lichtman M.A., Beuter E., Kipps T.J., Seligsohn V., Prchal J.T. McGraw-Hill Companies, 2010.

Marie I., Levesque H., Cailleux N. et al. An uncommon association: Sjogren’s syndrome and autoimmune myelofibrosis. Rheumatology 1999;38:370.

Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена. В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред.

В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина,

American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm 2006;63:1172-93.

Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Применение Ритуксимаба при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2010;4(Прил. 1):10-40.

Рентгенограмма, МРТ при миелофиброзе

а) Определения:
• Хроническое миелопролиферативное заболевание → фиброз костного мозга
• В большинстве случаев обусловлен другими процессами:
о Лейкемия (миелофиброз может быть выявлен до или при диагностировании лейкемии)
о Неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина
о Эссенциальная тромбоцитопения
о Незлокачественные заболевания (включая инфекцию, почечную остеодистрофию, системную красную волчанку, юношеский идиопатический артрит, пернициозную анемию, болезнь Гоше, радиоактивное поражение, отравление)
• Первичный миелофиброз: 2 класса:
о Агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом: вялотекущий миелопролиферативный синдром (обычно со спленомегалией)
о Острый миелофиброз (обычно без спленомегалии)

б) Визуализация:

1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Склероз костного мозга, ↓ ИС при всех МР-последовательностях
• Локализация:
о Осевой скелет, включая таз и плечевой пояс; длинные трубчатые кости, проксимальный отдел > дистальный

(Слева) МРТ Т1ВИ, сагиттальный срез: определяется диффузное однородное замещение костного мозга. Позвонки характеризуются более низкой интенсивностью сигнала по отношению к межпозвонковым дискам за исключением сохранной жировой ткани вокруг позвоночных вен.
(Справа) МРТ, постконтрастное Т1 ВИ, сагиттальный срез: определяется контрастирование вен и прилегающей жировой клетчатки при отсутствии контрастирования остальной части тел позвонков. Однородность изменений костного мозга и отсутствие контрастирования после введения гадолиниевого контрастного вещества позволяет отличить этот случай от диффузного замещения костного мозга опухолью. (Слева) Рентгенография органов грудной клетки в ПЗ проекции: у пациента с миелофиброзом определяется двустороннее поражение плевры, оказавшееся последствием экстрамедуллярного кроветворения.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции: определяется диффузный остеосклероз трубчатых костей. Аномалия преимущественно поразила костномозговое пространство без утолщения внутренней кортикальной пластинки. Такая картина характерна для миелофиброза, обусловленного замещением жирового костного мозга фиброзной тканью.

2. Рентгенография при миелофиброзе:
• Склероз костного мозга (или норма)
• Обычно не наблюдается утолщения внутренней кортикальной пластинки
• Гепатоспленомегалия
• Очаги экстрамедуллярного кроветворения в плевре и околопозвоночной области

3. МРТ при миелофиброзе:
• Очень низкая ИС на Т1 ВИ (ниже, чем от диска или мышцы)
• ИС остается низкой на Т2 ВИ или STIR
• Костный мозг не накапливает контраст
• Замещение костного мозга жировой тканью; при визуализации в противофазу ↓ ИС не наблюдается

в) Дифференциальная диагностика:

1. Метастазирующая остеобластная опухоль/склерозирующая миелома:
• Низкая интенсивность сигнала; обычно наблюдается как минимальное контрастирование (>35% ↑ ИС)
• Обычно не настолько диффузное однородное поражение

2. Серповидноклеточная анемия:
• Сочетание низкой интенсивности сигнала от костного мозга при регенерации, обусловленной анемией, и более змеевидные инфаркты кости

3. Регенерация/стимуляция костного мозга
• Низкая ИС при всех МР-последовательностях; может быть диффузной или очаговой
• Не замещает жировую ткань; для дифференциального диагноза используется визуализация в противофазу; определяется ↓ ИС, обусловленное подавлением сигнала от жира

4. Лейкемия/лимфома:
• При последовательностях, чувствительных к жидкости, может наблюдаться умеренно высокая ИС, но выше, чем при миелофиброзе
• Контрастирование пораженного мозга >35% ↑ ИС

(Слева) КТ, корональный срез: у мужчины 57 лет с повышенным гематокритом определяется спленомегалия и диффузный склероз костей таза, позвоночника и проксимального отдела бедренной кости.
(Справа) КТ, корональный срез: у этого же пациента на срезе чуть долее кпереди можно оценить выраженность гепатоспленомегалии. Наблюдается диффузный склероз таза без утолщения кортикальной пластинки. Эти признаки характерны для миелофиброза, причиной которого в этом случае является истинная полицитемия. (Слева) КТ, аксиальный срез, этот же пациент: диффузный и, в некоторой степени, пятнистый склероз без изменения размеров костей или кортикальной пластинки, что характерно для миелофиброза.
(Справа) Рентгенография в ПЗ проекции: у этого же пациента определяется причина имеющейся у пациента боли в стопе. Имеется отек мягких тканей на уровне первого плюснефалангового сустава и краевые и околосуставные эрозии. У этого пациента развилась подагра, вызванная повышенной скоростью обновления клеток на фоне имеющегося патологического процесса.

г) Патология:

1. Общая характеристика:
• Этиология:
о Первичное или вторичное заболевание:
- Вторичное заболевание может быть обусловлено злокачественными или незлокачественными состояниями
- Первичная форма может быть предшественником истинной полицитемии и хронической миелоидной лейкемии
• Генетика:
о Мутации генов V617F-JAK2, JAK2 в 12 экзоне и W515-MPL обнаруживаются при большинстве миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз); предполагается, что это онкогенные факторы, ведущие к развитию заболевания

2. Микроскопия:
• Фиброз костного мозга, вариабельная степень гиперплазии
• Повышенная окрашиваемость ретикулина

д) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, ночная потливость
о Повышенная травматизация, анемия
о Гепатоспленомегалия
о Протекает бессимптомно в 25% случаев
• Другие признаки/симптомы:
о Подагра, почечная недостаточность, обусловленная высокой скоростью обновления клеток

2. Демография:
• Возраст:
о В среднем: 60 лет на момент постановки диагноза; редко у детей
• Эпидемиология: 1:100000

3. Течение и прогноз:
• Первичная вялотекущая форма: медиана ожидаемой продолжительности жизни 10 лет с момента постановки диагноза
• Первичная форма с острым началом: скорое наступление смерти
• Лейкемическая трансформация (5—20%)
• Осложнения тяжелейшей инфекции, кровоизлияния или почечная/печеночная недостаточность

4. Лечение:
• Аллогенная трансплантация костного мозга
• Снижение степени анемии с помощью андрогенов ± стероидных гормонов, талидомида
• Разрабатываются ингибиторы JAK2

е) Диагностическая памятка. Следует учесть:
• По данным МРТ нельзя исключать сопутствующую опухоль; требуется биопсия
• Если не наблюдается очевидной причины миелофиброза, проведите диагностический поиск лимфопролиферативного заболевания

ж) Список использованной литературы:
1. Kroger N et al: Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years with primary myelofibrosis. Blood. 125(21):3347-50, 2015
2. Ihde LL et al: Sclerosing bone dysplasias: review and differentiation from other causes of osteosclerosis. Radiographics. 31(7):1865-82, 2011

Первичный Миелофиброз

Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных эритроцитов. Для диагностики необходимо исследование костного мозга и исключение других патологических состояний, которые могут вызвать миелофиброз (вторичный миелофиброз). Лечение обычно поддерживающее, однако ингибиторы JAK2, такие как руксолитиниб или федратиниб, могут уменьшать симптомы заболевания, а трансплантация стволовых клеток может привести к выздоровлению.

Патофизиология первичного миелофиброза

Миелофиброз является реактивным, обратимым увеличением количества коллагена в костном мозге, часто с экстрамедуллярным гемопоэзом (в первую очередь в селезенке). Миелофиброз бывает:

Первичным (чаще всего)

Вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных новообразований и доброкачественных состояний (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом ).

Первичный миелофиброз является следствием злокачественного перерождения полипотентных стволовых клеток костного мозга. Эти клетки первичного миелофиброза стимулируют выработку чрезмерного количества коллагена фибробластами костного мозга (которые не вовлечены в процесс злокачественного перерождения). Наиболее часто первичный миелофиброз встречается в возрасте от 50 до 70 лет и преимущественно у мужчин.

Мутации гена Янус-киназы 2 (JAK2) присутствуют в высокой доле случаев первичного миелофиброза. JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназы и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина , тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF) среди других единиц. Мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL) или гена кальретикулина (CALR) также могут быть причиной первичного миелофиброза. Тем не менее, наблюдаются редкие случаи первичного миелофиброза, при которых нет ни одной из этих трех мутаций (тройной отрицательный первичный миелофиброз). Некоторые из этих пациентов имеют другие редкие мутации гена MPL, которые могут быть обнаружены только при методах секвенирования нового поколения.

При первичном миелофиброзе ядросодержащие эритроциты (нормобласты) и миелоциты поступают в циркулирующую кровь (лейкоэритробластоз), при экстрамедуллярном гемопоэзе (то есть, из-за фиброза костного мозга, функцию гемопоэза взяли на себя другие органы). Часто повышается уровень сывороточной лактатдегидрогеназы. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз Обзоры лейкемии (Overview of Leukemia) Лейкоз представляет собой злокачественное заболевание, характеризующееся производством избыточного количества незрелых или аномальных лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к подавлению производства. Прочитайте дополнительные сведения развивается приблизительно у 30% пациентов.

Злокачественный миелофиброз (иногда называемый острым миелофиброзом) представляет собой редкую разновидность миелофиброза, которая характеризуется панцитопенией, миелобластозом и фиброзом костного мозга, который имеет быстро прогрессирующее нисходящее течение и обычно обусловлен типом острого лейкоза, называемого острым мегакариобластным лейкозом.

Симптомы и признаки первичного миелофиброза

У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых больных отмечаются симптомы анемии, спленомегалии или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У некоторых пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Сильный экстрамедуллярный гемопоэз может нарушить функцию органов, в которых он происходит, в том числе и головного мозга.

Диагностика первичного миелофиброза

Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

Исследование костного мозга

Исследование на JAK2, CALR, а также MPL мутации

Следует заподозрить первичный миелофиброз у пациентов со спленомегалией, инфарктом селезенки и анемией. При подозрении на данное заболевание необходимо выполнить общий анализ крови и исследовать форменные элементы в мазке периферической крови, а также провести биопсию костного мозга. При наличии миелофиброза в образце костного мозга (что можно обнаружить при окрашивании ретикулином или при трихромном окрашивании – увеличенное содержание коллагена и остеосклероз) необходимо исключить другие заболевания, сопровождающиеся миелофиброзом (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом ), с помощью соответствующих клинических и лабораторных методов. Диагноз первичного миелофиброза подтверждается путем обнаружения мутации в JAK2, CALR, или MPL. Панель секвенирования следующего поколения более широкого спектра позволяет обнаружить генные мутации, связанные с повышенным риском лейкозной трансформации, и, следовательно, может быть информативна для прогноза.

Анемия является характерным проявлением заболевания и со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты пойкилоцитные. Может наблюдаться ретикулоцитоз и полихроматофилия; характерной морфологической особенностью являются каплевидные (слёзоподобные) эритроциты (дакриоциты). В периферической крови также обычно встречаются ядерные эритроциты и предшественники нейтрофилов. Уровень лейкоцитов обычно повышен, но при этом может сильно варьировать. На поздних стадиях, даже в отсутствие острого лейкоза, могут встречаться миелобласты. Вначале уровень тромбоцитов может быть высоким, нормальным или низким, однако по мере прогрессирования заболевания начинает преобладать тромбоцитопения.

Прогноз при первичном миелофиброзе

Средняя продолжительность жизни при первичном миелофиброзе составляет 5 лет от начала заболевания, но широко варьирует; у некоторых пациентов болезнь быстро прогрессирует, включая развитие острого миелогенного лейкоза Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

К неблагоприятным прогностическим маркерам относятся значение гемоглобина < 10 г/дл ( < 100 г/л), переливание крови в анамнезе, лейкоцитоз и количество тромбоцитов < 100 000/мкл ( < 100000 × 10 9 /л). Продолжительность жизни пациентов в группе наиболее высокого риска составляет < 1 года, но у тех, кто страдает заболеванием с низким риском, средняя продолжительность жизни составляет 10 лет. Для прогнозирования выживаемости доступны несколько прогностических балльных систем.

Существует ряд полезных систем стратификации риска, которые помогают прогнозировать течение заболевания и принимать решения о назначении медикаментозной терапии или трансплантации стволовых клеток. Международная прогностическая балльная система International Prognostic Scoring System (IPSS) для оценивания миелодиспластических синдромов применяется для вновь диагностированного первичного миелофиброза. Динамическую международную прогностическую балльную систему (DIPSS) можно сипользовать для прогнозирования прогрессирования или выживаемости по мере развития заболевания ( 1 Справочные материалы по прогнозу Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения ). Некоторые системы оценки также включают цитогенетические и молекулярные маркеры (например, DIPSS-плюс [динамическая международная прогностичесская балльная система]).

Справочные материалы по прогнозу

1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703-1709, 2010.

Лейкопения

Лейкопения – состояние, при котором уровень лейкоцитов в крови ниже 4000 в 1 мкл. Спровоцировать его развитие могут различные факторы: патогенные агенты, воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания, генетические нарушения и многое другое. Проявляется лейкопения в виде повышенной восприимчивости организма к инфекциям. При соблюдении мер безопасности и рекомендаций врача обычно протекает бессимптомно. Выявить лейкопению удастся по анализу капиллярной или венозной крови.

Разновидности лейкопений

Даже у абсолютно здоровых людей может быть лейкопения. Статистика ВОЗ называет, что около 3% населения имеют пониженный уровень лейкоцитов в крови. По происхождению это заболевание бывает 2 видов:

Первичное. В таком случае болезнь носит наследственный характер. Она развивается из-за генетических детерминированных нарушений, из-за которых в костном мозге не созревает достаточное количество лейкоцитов;
Вторичное. Это приобретенная лейкопения. Она возникает из-за влияния патологических факторов, таких как облучение или длительный прием лекарственных препаратов.

Также лейкопению принято различать по механизму развития. Болезнь развивается из-за:

нарушения поступления лейкоцитов из костного мозга;
неправильного перераспределения лейкоцитов;
сокращения времени пребывания лейкоцитов в крови.

Лейкоциты состоят из нескольких типов клеток. При диагностике болезни нужно определять, какого именно фрагмента в крови недостаточно. В зависимости от типа недостающих клеток, существуют следующие формы лейкопений:

нейтропения – снижение уровня нейтрофилов;
лимфопения – недостаток уровня лимфоцитов;
эозинопения – концентрация эозинофилов не достигает 1%;
моноцитопения – показатель моноцитов ниже 2%;
агранулоцитоз – полное или почти полное отсутствие нейтрофилов в крови.

Основные симптомы лейкопении

При незначительном снижении уровня лейкоцитов выявить лейкопению удастся только при помощи клинического анализа крови. Болезнь не будет проявлять себя явными признаками. Если же отклонение от нормы значительное, пациенты могут жаловаться на следующие симптомы:

повышение температуры тела до 37,5-38 градусов;
постоянное ощущение усталости, общую слабость;
головную боль, головокружение;
ощущение нехватки воздуха;
боли в животе, расстройство пищеварения;
ломоту в костях, суставах.

Пациенты с лейкопенией склонны к различным инфекционным процессам. Это происходит из-за снижения иммунных способностей организма. Первыми поражаются слизистые оболочки ротовой полости, так как в них изначально присутствует мощная бактериальная флора. У пациента развивается язвенно-некротический стоматит.

Затем поражается мочеполовая система. Больные жалуются на учащенное болезненное мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. У женщин наблюдаются проблемы с менструацией: она становится нерегулярной, удлиненной. Наибольшую опасность представляет некротическая энтеропатия – тяжелое поражение кишечника.

Самым грозным осложнением лейкопении является сепсис. Это – генерализованное воспаление на фоне локальной инфекции. В таком случае вероятность смертельного исхода высока.

Лейкопения – это рак?

Лейкопения – это не рак. Это отдельное состояние, характеризующееся снижением уровня лейкоцитов в крови. Оно диагностируется и у здоровых людей. Часто такая клиническая картина наблюдается у пациентов, которые недавно переболели ОРВИ или гриппом. За серьезную патологию принимают и этапы физиологических изменений: у детей 6 месяцев, 5-6 лет. Лейкопения бывает доброкачественной, когда она вызвана «синдромом ленивых лейкоцитов».

Особую опасность представляет ситуация, когда снижение лейкоцитов сопровождается появлением синяков по всему телу, повышением температуры тела, быстрой утомляемостью, многочисленными кожными высыпаниями. В таком случае нужно пройти комплексную диагностику и обратиться к врачу.

Лейкопения является одним из симптомов рака крови. Это опасное заболевание, главная коварность которого – отсутствие опухоли, которую нужно удалять. Именно поэтому лейкопения требует обязательного диагностического обследования, ведь онкология, выявленная на начальных стадиях, хорошо поддается лечению.

Причины возникновения лейкопений

Спровоцировать развитие лейкопении способно множество факторов. Очень важно определить точную причину этого нарушения, ведь от нее будет зависеть и тактика лечения. Причиной снижения лейкоцитов в крови человека могут стать следующие факторы:

Патологии клеток крови и костного мозга: апластическая анемия, миелофиброз, миелодиспластические синдромы, гиперспленизм, миелопролиферативный синдром;
Наследственные заболевания: миелокатексис, синдром Костмана;
Инфекции: туберкулез, ВИЧ, СПИД, различные вирусные заражения;
Аутоиммунные патологии: системная красная волчанка, полиневрит, ревматоидный артрит;
Авитаминоз: недостаток витаминов группы В, меди, цинка, других минералов. Обычно происходит из-за несбалансированного питания;
Прием некоторых лекарственных препаратов: Интерферона, Клозапина, Миноциклина, Циклоспорина, некоторых антибактериальных средств;
Саркоидоз: заболевание, при котором наблюдается слишком бурная реакция иммунитета;
Онкология: при раке происходит снижение концентрации белых кровяных клеток из-за повреждения костного мозга. Подобный клинический признак наблюдается и у пациентов после лучевой либо химиотерапии, пересадки костного мозга.

Диагностика лейкопении

Определить лейкопению можно при помощи общего анализа крови. Именно он показывает концентрацию лейкоцитов в крови. Дополнительно проводят исследование крови с дифференциацией лейкоцитов: исследование помогает определить, каких именно белых кровяных клеток недостаточно. Этот анализ позволяет обозначить круг возможных причин лейкопении. Также диагностика лейкопений включает:

Гемограмму – определяет абсолютное количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, показывает процентное соотношение различных видов белых клеток;
Иммунологический анализ крови – выявляет антигранулоцитарные и антинуклеарные иммуноглобулины;
Биохимический анализ крови – отражает количество фолатов, витамина В12, печеночных трансаминаз, билирубина в крови;
Цитологическое исследование – направлено на определение конкретного типа лейкопений, устанавливает механизм ее развития;
Анализ крови на гепатиты, ревматоидный фактор.

Может потребоваться проведение и других исследований. Они нужны для определения причины лейкопении. Через некоторое время после первого обследования назначаются повторные анализы – это необходимо для получения достоверного результата.

Методы лечения

При первых признаках инфекции пациентам с лейкопенией назначают антибактериальные препараты. Первоначально применяются антибиотики широкого спектра действия. Когда будут готовы результаты о чувствительности микроорганизмов, подбирается подходящая терапия. Если состояние пациента улучшается в течение 72 часов, то схема лечения подобрана эффективно. Препараты продолжают принимать в течение недели или до полного исчезновения симптомов в той же дозировке.

Отсутствие эффекта от лечения говорит об антибиотикорезистентности, когда микроорганизмы устойчивы к действующим веществам препарата, или наличии двух и более инфекций. Если у пациента нет признаков заражения, но уровень лейкоцитов значительно снижен, проводится профилактическая терапия антибиотиками. При грибковых инфекциях показаны противогрибковые препараты.

Для лечения лейкопении также назначают колониестимулирующие факторы – факторы роста. Они заставляют красный костный мозг активнее продуцировать новые кровяные клетки. Используются препараты 2 видов:

G-CSF – гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Способствуют быстрому росту нейтрофилов;
GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы. Вызывают ускоренную выработку гранулоцитов и макрофагов.

В качестве поддерживающей терапии назначаются глюкокортикостероиды, анаболические стероиды, витаминные комплексы. Они не помогают вырабатывать лейкоциты, но препятствуют их стремительному разрушению.

При развитии тяжелого инфекционного процесса (сепсиса, пневмонии, некротической энтеропатии) и при отсутствии эффекта от антибиотиков проводится переливание лейкоцитарной массы. Если лейкопения возникла на фоне лучевой либо химиотерапии, необходимо пересмотреть используемую схему терапии или заменить отдельные препараты.

Трансплантация костного мозга при лейкопении

В редких случаях лейкопения обусловлена низким уровнем агранулоцитов в крови. В таком случае медикаментозная терапия неэффективна. Химиотерапия, которая необходима для лечения онкологии, разрушает собственный костный мозг. Для терапии лейкопении такого типа проводится трансплантация костного мозга – пересадка части стволовых клеток. Именно они и будут вырабатывать новые лейкоциты.

При низком уровне лейкоцитов также проводится переливание лейкоцитарной массы. Обычно процедура назначается пациентам с системной вирусной инфекцией при отсутствии эффекта от антибиотиков. Однако при локальном бактериологическом воспалении или же инфицировании вирусом переливание лейкоцитарной массы не дает никакого результата.

Прогноз и профилактика

Смертность от лейкопении на фоне лучевой или химиотерапии составляет 4-6%. Если болезнь не вызвана лечением онкологии, то показатель колеблется на уровне 5-10%. Еще 20 лет назад это значение достигало 20%. Снижения данного параметра удалось добиться за счет разработки адекватной антибактериальной терапии, грамотного ухода за больным, применения КСФ.

Высокая смертность наблюдается у пожилых пациентов, у людей с почечной и печеночной недостаточностями, если лейкопения осложнилась септическим шоком либо бактериемией. Специфической профилактики лейкопении не существует. Врачи дают следующие обязательные к выполнению рекомендации:

каждую неделю сдавайте анализ крови;
пропивайте витаминные комплексы;
минимизируйте стрессы и переживания;
носите защитную маску в общественных местах;
соблюдайте правила личной гигиены, ежедневно принимайте душ;
не контактируйте с домашними животными, их фекалиями;
откажитесь от бритья, маникюра (всего, из-за чего можно пораниться);
откажитесь от работ с почвой;
правильно и полноценно питайтесь;
откажитесь от вредных привычек;
строго соблюдайте протокол химиотерапии.

Лейкопения – опасное состояние. Оно требует обязательного соблюдения всех рекомендаций врача. Игнорирование этих правил часто приводит к смертельным осложнениям. Если вы проходите химиотерапию, нужно быть максимально внимательным к своему здоровью. Контролировать течение лейкопении и подобрать эффективное лечение вам помогут в медицинском центре Медскан. Опытные врачи смогут разработать индивидуальную схему терапии, которая снизит риск развития каких-либо осложнений.

Центр онкологии Медскан гарантирует соблюдение европейских и израильских стандартов при проведении диагностики и лечения онкологических заболеваний на деле, а не на бумаге

Читайте также: