Ретинобластома - лучевая диагностика

Обновлено: 27.04.2024

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Наиболее распространенной неоплазией, поражающей орган зрения у детей, является ретинобластома. В целом заболевание является относительно редким и встречается у одного из 15-18 тысяч новорожденных. В 80% случаев оно диагностируется в возрасте до 3-4 лет, причем пик односторонней формы отмечается в 24-29 месяцев, двусторонней – до 12 месяцев.

Разберемся, что это такое – ретинобластома, как выглядит клиническая картина болезни, какие протоколы применяются при ее диагностике и лечении.

Что такое ретинобластома

Ретинобластома (РБ) – это злокачественная опухоль сетчатки. Данное заболевание составляет около 3% от общего числа случаев рака в педиатрической группе и поражает преимущественно детей до 4-5 лет.

С точки зрения гистологии, ретинобластома представляет собой нейроэктодермальную злокачественную опухоль, которая развивается из нервных клеток эмбриональной сетчатки. Она может расти по направлению к полости стекловидного тела либо под сетчаткой. По мере прогрессирования может происходить поражение глазных оболочек и зрительного нерва. Проникновение неоплазии в сосудистую оболочку и переднюю камеру создает возможность для развития метастазов и, как следствие, усугубление болезни. Распространение внутриглазной опухоли за пределы решетчатой пластинки увеличивает риск дистанционного метастазирования, в первую очередь в центральную нервную систему.

Симптомы и признаки ретинобластомы у ребенка

Первое, что бросается в глаза родителям – белый зрачок, который наблюдается при воздействии фотовспышки или яркого света, который отражается от поверхности опухоли. Поэтому на фото глаза детей с ретинобластомой выглядят асимметрично. Такой симптом называется лейкокорией и наблюдается в среднем у 60% пациентов, к сожалению, это уже запущенная РБ.

  • косоглазие;
  • ухудшение зрения;
  • гетерохромия радужки;
  • заметное увеличение глазного яблока;
  • эритема конъюнктивы;
  • боль в глазу.

Причины ретинобластомы

Гипотеза о влиянии генетики на ретинобластому была разработана еще в 1971 году. Причинами возникновения заболевания являются мутации онкосупрессорного гена RB1, кодирующего ядерный белок рRb, участвующий в регуляции клеточного цикла, локализованного на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.2). Наследственная РБ возникает, когда каждая клетка будущего ребенка несет мутантный аллель гена RB1, передается по аутосомно-доминантному типу. Если такую мутацию находят в периферической крови ребенка, это подтверждает наследственный характер РБ. При ненаследственной РБ мутации в обоих аллелях гена RB1 происходят только в клетках сетчатки глаза, которые обнаруживаются в опухолевой ткани (соматические мутации). Наличие мутаций в гене RB1 может существенно повысить риск развития иных онкологических заболеваний.

Классификация ретинобластомы

На сегодняшний день для ретинобластомы предложено несколько систем группирования и стадирования. Рассмотрим каждый из них более подробно, чтобы разобраться в особенностях диагноза.

По причинам возникновения

  • Наследственная форма заболевания составляет примерно 40% от общего числа случаев. Она выявляется во время диагностики у пациентов с двусторонней ретинобластомой и примерно в 15% случаев при первичном поражении одного глаза.
  • Спорадическая (ненаследственная) ретинобластома возникает спонтанно только в клетках сетчатки и составляет в среднем 60% от общего числа случаев. Такое заболевание чаще является односторонним и диагностируется в более позднем возрасте, после 2 лет.

По опухолевой распространенности

  • Внутриглазная, или интраокулярная неоплазия может ограничиваться сетчаткой или затрагивать другие структуры, включая диск зрительного нерва, переднюю камеру, цилиарное тело и сосудистую оболочку. Однако такая ретинобластома не выходит за пределы глаза в прилегающие ткани и другие органы.
  • Экстраокулярная форма распространяется за пределы глазного яблока. Она может прорастать в орбиту, параназальные синусы, распространяться интракраниальнопоражать головной и спинной мозг (ЦНС), костный мозг, лимфатические узлы и другие органы и системы.

Кроме того, рак может поражать одно или два глазных яблока. В первом случае диагностируют одностороннюю форму заболевания, во втором – двустороннюю, или бинокулярную ретинобластому.

В редких случаях у пациентов со структурными мутациями может наблюдаться развитие трилатеральной ретинобластомы, при которой двусторонняя РБ дополняется гистологически схожим новообразованием в шишковидной железе. Как правило, трилатеральную опухоль диагностируют у пациентов до 4 лет, причем симптоматически она может проявиться даже раньше, чем поражение глаз.

По степени дифференцировки

  • Ретинобластома – злокачественная опухоль сетчатки, состоящих из мелких низкодифференцированных клеток.
  • Ретиноцитома – опухоль, состоящая из дифференцированных клеток. Несмотря на то, что заболевание относится к категории доброкачественных, пациентам с таким диагнозом требуется тщательное динамическое наблюдение, поскольку нельзя полностью исключить вероятность злокачественного перерождения.

По характеру роста

  • Эндофитная. В этом случае новообразование распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и в стекловидное тело, образуя множество разнокалиберных отсевов.
  • Экзофитная. Такая опухоль развивается между слоями сетчатки и пигментным эпителием. По мере увеличения размеров новообразования происходит постепенная отслойка сетчатки, доходящая до хрусталика. Экзофитная модель часто сопровождается ростом опухоли за пределы глаза.
  • Смешанная. Она сочетает признаки эндофитной и экзофитной моделей роста.
  • Диффузная. Рак такого типа инфильтрирует все слои сетчатки, прорастая в передние отделы глаза и вызывая воспалительные изменения.

Более неблагоприятными с точки зрения витального прогноза являются экзофитная и смешанная модели роста, а для возможности органосохраняющей терапии – эндофитная форма.

Диагностика рака глаза у ребенка

  1. Осмотр и опрос родителей пациента. На этом этапе специалист уточнит историю развития болезни, а также отягощенность семейного анамнеза онкологическими заболеваниями. Обязательно расскажите онкологу, как давно вы заметили характерное свечение в глазу ребенка, какие еще симптомы его беспокоят и как изменилось его общее состояние за последнее время.
  2. Офтальмоскопия. Такое исследование – «золотой стандарт» диагностики. Визуальное обследование проводится при максимально расширенном зрачке, чтобы врач мог изучить состояние сетчатки. В специализированном учреждении данное исследование выполняется с анестезиологическим обеспечением и дополняется сканированием переднего отрезка глаза, преломляющих сред и глазного дна с помощью ретинальной камеры.
  3. УЗИ. Ультразвуковое исследование позволяет подтвердить предполагаемый диагноз и выделить область распространения новообразования.
  4. Магнитно-резонансная томография. МРТ помогает получить детализированную картину распространения опухоли и выявить наличие метастазов.
  5. Оптическая когерентная томография. ОКТ является мощным инструментом для визуализации и получения фото ретинобластомы с высоким разрешением, превышающим МРТ и УЗИ, что касается мелких зарождающихся опухолей
  6. Генетическое тестирование. Поскольку рак сетчатки может быть наследственным, диагностика подразумевает также молекулярно-генетический анализ крови, который позволяет идентифицировать характер мутации. При необходимости обследование может быть назначено и другим членам семьи.

Кроме перечисленного, при подтверждении диагноза ретинобластома всем пациентам показано выполнение КТ легких и УЗИ лимфатических узлов шеи, предушных зон и органов брюшной полости с целью уточнения стадии заболевания по системе TNM.

Стадии ретинобластомы

Подходы к стадированию и классификации РБ изменялись по мере совершенствования медицинских знаний и способов лечения онкологического заболевания. Так, с 1963 г. актуальной была модель с нумерацией, предложенная А.B. Reese и R.M. Ellsworth. Ее классификация была основана на вероятности сохранения глаза с применением дистанционной лучевой терапии. Однако с появлением новых методов лечения ретинобластомы ее вытеснила более широкая Международная классификация с буквенным обозначением групп.

Классификация по группам

  • Группа А – малые интраретинальные опухоли размером 3 мм и менее, расположенные не ближе, чем 1,5 мм от диска зрительного нерва и 3 мм от центральной ямки.
  • Группа В – прочие отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой, с наличием опухоль-ассоциированной субретинальной жидкости, менее, чем в 3 мм от основания опухоли, без субретинального опухолевого обсеменения.
  • Группа С – дискретные локальные опухоли с локальным опухолевым обсеменением стекловидного тела над опухолью или субретинальным обсеменением менее, чем в 3 мм от опухоли, с возможным наличием жидкости в субретинальном пространстве более 3 мм и менее 6 мм от основания опухоли.
  • Группа D – диффузно распространенная опухоль с наличием крупных опухолевых масс, множественных разнокалиберных опухолевых отсевов в стекловидном теле и/или субретинальном пространстве, более, чем в 3 мм от опухоли, с наличием субретинальной жидкости более 6 мм от основания опухоли, вплоть до тотальной отслойки сетчатки.
  • Группа Е – наличие какого-либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза:
    • опухоль, прилежащая к хрусталику;
    • опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности
    • стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза;
    • диффузная инфильтративная РБ;
    • неоваскулярная глаукома;
    • непрозрачность стекловидного тела из-за
    • кровоизлияния;
    • некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты;
    • фтизис глаза.

    Классификация по стадиям

    Определение стадии ретинобластомы зависит от распространения заболевания. На I и II стадиях опухоль не выходит за пределы глаза. На III стадии наблюдается регионарное распространение с метастатическим поражением орбиты, предушных или шейных лимфоузлов. А IV стадия сопровождается гематогенным метастазированием и/или вовлечением ЦНС.Более детальное представление о стадии и распространении РБ дает классификация TNM, которая учитывает характер первичной опухоли (T), состояние лимфоузлов (N) и наличие метастазов (M).

    Лечение ретинобластомы

    Первостепенной целью терапии любого онкологического заболевания является сохранение жизни пациента. Этот же принцип действует и при лечении пациентов с ретинобластомой – полное излечение всегда ставится на ступень выше, чем сохранение глазного яблока и функции зрения. Возможность органосохраняющей терапии и другие особенности протокола определяет детский врач-онколог индивидуально для каждого пациента, опираясь на данные обследования, оценку стадии и распространенности опухоли.Как лечится ретинобластома у детей? Давайте рассмотрим возможные методы.

    Энуклеация

    Хирургическое удаление глазного яблока, пораженного опухолью – один из наиболее радикальных и при этом эффективных способов лечения, особенно если процесс не успел выйти за пределы глаза. При отсутствии метастазов операция может привести к полному излечению без необходимости проведения химиотерапии с возможными осложнениями для пациента.

    Локальная терапия

    • Криотерапия основана на приложении криозонда к склере с целью разрушения опухоли и устранения злокачественных клеток.
    • Лазерная терапия объединяет методы фотокоагуляции и теплотерапии. В первом случае новообразование подвергается воздействию аргонового лазера, во втором случае – диодного.
    • Брахитерапия – лучевое воздействие на ретинобластому, которое проводится с помощью компактного радиоактивного офтальмоаппликатора, помещенного на поверхности глаза.

    Химиотерапия

    • Системная химиотерапия при РБ подразумевает внутривенное, внутримышечное или пероральное введение с последующим распространением вещества по всему организму.
    • При региональной химиотерапии препараты вводятся в конкретный орган для локального воздействия на раковые клетки.

    Лучевая терапия

    На поздних стадиях РБ при отсутствии ответа на другие методы лечения может применяться также лучевая терапия. В этом случае для уничтожения злокачественных клеток используется излучение. Однако эта методика не является приоритетной из-за высокого риска прямых и отдаленных побочных эффектов.

    Прогноз при ретинобластоме

    Ретинобластома у детей – излечимый вид онкологического заболевания с высоким прогнозом выживаемости вплоть до 99-100%. При этом эффективное органосохраняющее лечение возможно только на ранних стадиях заболевания, при малых размерах и удаленной локализации новообразования.В настоящее время совершенствование методов лечения нацелено на сохранение глаза и зрительной функции с помощью местного и системного воздействия на злокачественные клетки.Для излечившегося от РБ пациента крайне важно пожизненное диспансерное наблюдение за состоянием здоровья глаз. Кроме того, следует уделять особое внимание минимизации травм глазного яблока у ребенка, а при наличии любых признаков нездоровья – сразу обращаться за консультацией к офтальмологу.

    Список использованной литературы

    1. Клинические рекомендации «Ретинобластома». Общероссийская общественная организация «Российское общество детских онкологов», Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов», 2020.

    Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.

    Ретинобластома


    Ретинобластома – рак, возникающий из незрелой сетчатки. Симптомы и признаки обычно включают лейкокорию (белый рефлекс зрачка), косоглазие и реже воспаление и нарушение зрения. Диагноз ставят на основании офтальмологического обследования, УЗИ, КТ или МРТ. Лечение небольшой опухоли и двустороннего заболевания может включать фотокоагуляцию, криотерапию и лучевую терапию. Лечение поздних стадий рака и некоторых крупных опухолей проводят с помощью энуклеации. Химиотерапию иногда используют для снижения объема опухоли и лечения рака, диссеминировавшего за пределы глаза.

    Ретинобластомы возникают у 1/15 000–1/30 000 живорожденных и составляют около 2% онкологических заболеваний у детей Обзор злокачественных новообразований у детей (Overview of Pediatric Cancer) В целом, рак у детей встречается относительно редко. Согласно оценкам, в 2021 году около 10 500 детей в США в возрасте от 0 до 14 лет будут диагностированы с раком, и чуть более 1100 детей умрут. Прочитайте дополнительные сведения ( 1 Общие справочные материалы Ретинобластома – рак, возникающий из незрелой сетчатки. Симптомы и признаки обычно включают лейкокорию (белый рефлекс зрачка), косоглазие и реже воспаление и нарушение зрения. Диагноз ставят. Прочитайте дополнительные сведения 5 лет. Рак может быть наследственным; наследование в основном аутосомно-доминантное Аутосомно-доминантные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения , но с неполной пенетрантностью (клинические симптомы не всегда присутствуют у людей, которые имеют заболевания, вызывающие мутации). Около 25% пациентов имеют двустороннее поражение, которое всегда передается по наследству. Еще 15% пациентов имеют односторонние наследственные заболевания, а остальные 60% – ненаследственные односторонние заболевания.

    Патогенез наследования, по-видимому, включает мутационные дезактивации обоих аллелей гена супрессоров ретинобластомы (RB1), расположенных на хромосоме 13q14. При наследственной форме мутации зародышевой линии изменяют одну аллель во всех клетках, а позже соматические мутации изменяют другие аллели в клетках сетчатки (второе поражение в этой модели с двусторонним поражением), что приводит к развитию рака. Ненаследственные формы, вероятно, включают соматические мутации обоих аллелей в клетках сетчатки.

    Общие справочные материалы

    1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al: Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin 71(1):7–33, 2021. doi: 10.3322/caac.21654

    Симптомы и признаки ретинобластомы

    У пациентов обычно развивается лейкокория (белый рефлекс зрачка, иногда называемый кошачьим зрачком) или косоглазие Косоглазие Косоглазие – это отклонение зрительной оси одного из глаз от совместной точки фиксации, сопровождающееся нарушением бинокулярного зрения. Диагноз устанавливают на основании клинических данных. Прочитайте дополнительные сведения

    В редких случаях рак уже успевает распространиться через зрительный нерв или сосудистую оболочку, либо гематогенным путем, в результате чего развиваются опухоли глазницы или мягких тканей, локальная боль в костях, головная боль, анорексия или рвота.

    Диагностика ретинобластомы

    УЗИ, КТ или МРТ глаз

    Иногда сканирование костей, аспирация костного мозга и биопсия, а также люмбальная пункция

    Если есть подозрение, глазное дно в обоих глазах должно быть подробно обследовано с помощью непрямой офтальмоскопии с широко расширенными зрачками и под общей анестезией. Рак проявляется как одно или несколько серо-белых возвышений в сетчатке; источник рака может быть виден в стекловидном теле.

    Диагноз ретинобластома обычно подтверждают с помощью УЗИ, МРТ или КТ глаз. Почти во всех опухолях с помощью КТ могут быть обнаружены кальцификации. Однако, если зрительный нерв оказывается измененным во время офтальмоскопии, МРТ предпочтительнее для обнаружения диссеминации рака в зрительный нерв или сосудистую оболочку.

    Если подозревается расширение зрительного нерва или есть обширная инвазия в сосудистую оболочку глаза, должны быть проведены люмбальная пункция и МРТ головного мозга для оценки степени метастазирования. Поскольку отдаленные метастазы встречаются редко, оценка костного мозга и сцинтиграфия скелета могут быть проведены только у пациентов с костными симптомами.

    Дети, родители или сиблинги которых имели ретинобластому в анамнезе, должны быть осмотрены офтальмологом вскоре после рождения, а затем каждые 4 месяца до 4 лет. Пациентам с ретинобластомами требуется молекулярно-генетическое исследование, а при выявлении мутаций зародышевой линии родителей нужно проверить на наличие той же мутации. Если у последующих детей этих родителей обнаружат мутации зародышевой линии, им потребуется такое же генетическое тестирование и регулярное офтальмологическое обследование. Рекомбинантные ДНК-зонды могут быть полезны для обнаружения бессимптомных носителей.

    Прогноз при ретинобластоме

    Если рак диагностирован на внутриокулярной стадии, то > 90% пациентов можно вылечить. Прогноз для пациентов с метастатическим поражением оставляет желать лучшего.

    У пациентов с наследственной ретинобластомой частота повторного рака увеличивается; около 50% возникает в облученной области. Эти опухоли могут включать саркомы и злокачественную меланому. У порядка 70% пациентов, у которых развивается 2-й рак, он развивается в течение 30 лет от момента появления первичной ретинобластомы.

    Лечение ретинобластомы

    При одностороннем раке – энуклеация

    При двустороннем раке – фотокоагуляция, внутриартериальная химиотерапия или односторонняя энуклеация с фотокоагуляцией, криотерапия и облучение другого глаза

    Целью лечения ретинобластомы должно быть избавление от опухоли, вместе с тем, попытки сохранить настолько больший процент зрения, насколько это возможно, также уместны. Группа лечения должна включать детского офтальмолога с опытом лечения ретинобластом, детского онколога, и радиоонколога.

    Расширенные односторонние ретинобластомы лечат энуклеацией с удалением как можно большей части зрительного нерва.

    У пациентов с двусторонним поражением зрение, как правило, сохраняется. Варианты включают двустороннюю фотокоагуляцию, внутриартериальную химиотерапию или одностороннюю энуклеацию и фотокоагуляцию, криотерапию и облучение другого глаза. Лучевая терапия проводится при помощи внешнего облучения или для очень маленьких опухолей как брахитерапия (прикрепление радиоактивного плака к стенке глаза рядом с опухолью).

    Системная химиотерапия, например карбоплатин плюс этопозид и винкристин, или циклофосфамид плюс винкристин, может быть полезна для уменьшения крупного рака, чтобы использовать другие дополнительные методы лечения билатеральных опухолей (например, криотерапии, лазерной гипертермии) или лечения рака, распространившегося вне глаза. Тем не менее, только химиотерапией редко можно вылечить этот рак.

    Повторное офтальмологическое обследование обеих глаз и повторное лечение при необходимости требуются с интервалами от 2 до 4 месяцев.

    Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

    Лечение ретинобластомы в Израиле

    Лечение ретинобластомы в израильских клиниках направлено на сохранение зрения маленького пациента. Врачи используют новейшие методы диагностики, современную медицинскую аппаратуру и препараты последнего поколения, чтобы оперативно провести курс лечения ребенка.

    Ретинобластома у детей

    Онкологическое поражение развивается из клеток сетчатки глаза. В подавляющем большинстве случаев страдают дети до 5 лет, опухоль может развиться в одном или обоих глазах. Двусторонняя ретинобластома встречается в трети случаев, обоснована генетическими изменениями. Наследственный фактор играет важную роль и при поражении одного глаза, здесь явно прослеживаются хромосомные нарушения.


    Начинаясь как поражение сетчатки, опухоль метастазирует в кости черепа, головной и костный мозг. На начальных стадиях существует возможность сохранить зрение, что особенно актуально при поражении обоих глаз. Родителей должны насторожить следующие признаки ретинобластомы:

    • появление белого пятна на зрачке;
    • появление косоглазия;
    • явно выраженная светобоязнь;
    • воспаление сосудистой стенки, обильное слезоотделение;
    • проблемы с бинокулярным зрением.

    Поскольку ребенок не может объяснить свое состояние, родители должны быть внимательны и обращаться к специалистам при малейшем дискомфорте или изменениях в строении глаз ребенка. Особенно это касается тех взрослых, которые сами в детстве перенесли это заболевание. Симптомы ретинобластомы глаза визуально отмечаются на фотографиях ребенка, когда видны белые пятна на месте зрачка.

    Стадии ретинобластомы

    • первичная – нет проявления признаков. Возможно незначительное ухудшение зрения;
    • глаукома – образуется воспалительный очаг в месте поражения;
    • прорастание – распространение опухоли за пределы глазного яблока;
    • метастазирование – поражение костного и головного мозга, костей черепа.

    При разрастании опухоли к специфическим симптомам присоединяются признаки онкологического поражения организма. У ребенка появляются головные боли, слабость и потеря аппетита.

    Диагностика ретинобластомы

    Рак глаза требует исследование самого органа и всего организма, чтобы точно установить стадию распространения опухоли. В комплекс диагностических мероприятий входят:

    • МРТ и УЗИ глаз и ПЭТ-КТ организма;
    • офтальмоскопия;
    • флуоресцентная ангиография;
    • тонкоигольная биопсия;
    • остеосцинтиграфия;
    • спинномозговая пункция и др.

    Поскольку речь идет о детях младшего возраста, процедуры проводятся под медикаментозным сном. После прохождения комплексного обследования, врачи принимают решение о дальнейшем хирургическом или консервативном вмешательстве. Особенно остро стоит вопрос о сохранении зрения при двусторонней (билатеральной) ретинобластоме.

    Лечение ретинобластомы

    Если зрение потеряно безвозвратно, то проводится операция по полному удалению глаза (энуклеации). После операции и заживления ребенку проводится протезирование. Современные методики позволяют выполнить протезирование на высоком уровне, чтобы отличия были незначительны. Энуклеация сопровождается курсами лучевой или химиотерапии, особенно при поражении окружающих мягких тканей.

    При билатеральном поражении врачи предпринимают все возможные методы для сохранения зрения, хотя бы в одном глазу. Воздействие на опухоль с помощью химических веществ осуществляется непосредственно в снабжающий кровеносный сосуд или введением непосредственно в глаз. Активно применяется брахитерапия, как наиболее щадящий и точный метод химического воздействия.

    Если вы заметили симптомы ретинобластомы у своего малыша, необходимо срочно принять меры. В клиниках Израиля успешно лечат рак глаза, мы поможем вам выбрать оптимальный курс лечения и победить коварное заболевание.

    Современные подходы к лечению ретинобластомы

    Ретинобластома (РБ) – наиболее распространенная внутриглазная злокачественная опухоль оптической части сетчатки нейроэктодермального происхождения. Опухоль развивается внутриутробно или в раннем возрасте и характеризуется высокой степенью злокачественности, инвазивностью, способностью быстро метастазировать в соседние органы и ткани. В последние годы наблюдается рост частоты РБ в популяции: в настоящее время она составляет 1:10000-20000 живых новорожденных [2,7,16], хотя еще 20 лет назад частота опухоли оценивалась как 1:30000 [1,3]. Участие генетических факторов в процессе канцерогенеза в настоящее время не подвергается сомнению. Многочисленными исследованиями подтверждено, что злокачественная опухоль развивается в результате как структурных, так и функциональных (эпигенетичеких) мутаций генов.

    Ретинобластома – наследственное заболевание, и предрасположенность к ней обусловлена герминальной мутацией в одном из аллелей гена RB1, который относится к классу генов-супрессоров опухолевого роста и расположен в проксимальном районе длинного плеча хромосомы 13 (q14.1). Передается потомству по аутосомно-доминантному типу с варьированием экспрессивности и достаточно высокой пенетрантностью (90%) [5,6]. РБ – первое онкологическое заболевание, на примере которого была сформулирована двухударная теория канцерогенеза, предполагающая, что для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимы два последовательных мутационных события [5,10]. При наследственной форме РБ вторая мутация может появиться в любой соматической клетке организма, поэтому у больных с герминальной мутацией в гене RB1 существует большой риск развития различных злокачественных опухолей, таких как остеосаркома, рак молочной железы и другие. Существует спорадическая и наследственная форма заболевания. Спорадическая форма встречается в 60% случаев и проявляется как монолатеральная, монофокальная опухоль у детей после года. Наследственная форма встречается в 40% случаев, выявляется преимущественно на первом году жизни и сопровождается двусторонним поражением с мультицентричным характером роста.

    РБ развивается в возрасте от 0 до 9 лет. У подавляющего большинства детей РБ развивается в возрасте до 3 лет. Однако в последние 10 лет наблюдается увеличение заболеваемости у детей старше 5 лет. Выявление опухоли в юношеском возрасте считается раритетом [6,10]. Оба глаза поражаются одинаково часто. Различий по половому признаку, расовой принадлежности не установлено. В начале 20 века дети, страдающие от ретинобластомы, имели мало шансов на выживание. Прогресс в лечении этого заболевания позволил повысить выживаемость с 30% в 1930 году, до 80% в 1960 г. В настоящее время, благодаря внедрению в практику различных комбинированных методов лечения, эта цифра достигает 95% в развитых странах [10,16]. Ключевую роль в революционном снижении смертности сыграли усовершенствование лучевых технологий и внедрение новых лекарственных препаратов, которые были включены в протоколы лечения детей [3].

    Целью настоящего исследования является анализ эффективности проводимого комбинированного лечения больных с различными формами ретинобластомы.

    Материал и методы

    Проведен ретроспективный анализ эффективности лечения детей с различными формами РБ, поступившими в стационар отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца с января 2002 г. по декабрь 2006 г. Под наблюдением находились 164 ребенка (79 девочек и 85 мальчиков) с первичной ретинобластомой. Монокулярная форма выявлена у 110 больных (67.0%), бинокулярная – у 54 детей (32.9%), у 1 ребенка выявлена трилатеральная ретинобластома. Наследственная РБ отмечена в 9 случаях (5.5%). Средний возраст больных с монокулярной формой заболевания при обращении составил 28±2.4 мес., при бинокулярном поражении – 14.5±1.5 мес. До госпитализации дети проходили полноценное общеклиническое обследование на предмет исключения регионарных и отдаленных метастазов. Всем детям после года проводили КТ орбит и головного мозга, дети до года подвергались этому обследованию в случае подозрения на экстрабульбарный рост или наличие метастазов в головной мозг. В стационаре все больные были обследованы в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом, во время которого проводилось полное офтальмологическое обследование, включающее в себя, помимо рутинных методов, осмотр глазного дна ретинальной педиатрической камерой (RetCam), УЗИ, УЗДГ и ОСТ. Согласно классификации ВОЗ, III стадия заболевания была выявлена у 80% детей, IV стадия – в 11% случаев, а I-II стадия присутствовала только у 9% больных. Согласно принятой в западных странах классификации Reese-Ellsworth, построенной по прогностическому принципу, 75% больных отнесены к 4-5 группе (плохой прогноз), а 25% – к 1-3 группе.

    В клинической картине монокулярных РБ преобладали больные со смешанным (рис.1) и эндофитным характером роста (74%), а при бинокулярном поражении – в лучших глазах наблюдался экзофитный (рис.2) или эндофитный (рис.3) характер роста (93%). У 36 из 54 больных (66.7%) с бинокулярной РБ имело место мультифокальное поражение сетчатки (рис.4). Количество опухолевых очагов колебалось от 2 до 5. У большинства больных с монокулярным поражением (82%) параметры опухоли определить было невозможно, так как опухоль выполняла практически весь глаз, помимо этого, отслойка сетчатки, кровоизлияния препятствовали детальному осмотру опухоли. Кальцификаты выявлялись в 76% случаев. При бинокулярном поражении толщина опухоли в «лучших» глазах варьировала от 1.2 до 8.5 мм (в среднем 5.3±0.7мм), а диаметр основания – от 3.5 до 14.5 мм (в среднем 7.5±1.2 мм).

    Всем больным проведено комбинированное лечение с обязательной полихимиотерапией. Ликвидационные операции при монокулярном поражении сопровождались адъювантной полихимиотерапией по дробно-протяженной схеме, которая проводилась 1 раз в 3 недели в течение года под контролем гематологов и педиатров. Протокол включал внутривенное введение винкристина в дозе 0.05 мг/кг веса и циклофосфана из расчета 30 мг/кг веса. При проведении органосохраняющих операций лечение начинали с неадъювантной полихимиотерапии, предложенной нами, включающей цитостатик платинового ряда – карбоплатин (доза 18.7 мг/кг веса) и винкристин (0.05 мг/кг веса) в/в 1 раз в 3 недели с соблюдением всех норм введения. Количество курсов колебалось от 3 до 11 (стандартный блок – 6 курсов), зависело от параметров опухоли и ее чувствительности. После уменьшения параметров опухоли переходили к одному из видов локального разрушения опухоли (лазеркоагуляция, криодеструкция, брахитерапия Ru 106 +Rh 106 или Sr 90 +Y 90 ). Сроки наблюдения за больными составили от 12 до 60 мес., в среднем 42.5 мес. При оценке эффективности проведенной терапии из исследования были исключены 8 детей с бинокулярной РБ, наблюдение за которыми по не зависящим от нас причинам было прервано на разных этапах лечения.

    Результаты и обсуждение

    Анализ полученных результатов показал, что единственным методом лечения, который можно было предложить 91% больных (100 детей) с монокулярной ретинобластомой, являлась энуклеация. Во всех случаях опухоль или выполняла практически всю полость глаза, или имелись вторичные осложнения в виде тотально отслоенной сетчатки, вторичной глаукомы, гемофтальма, диссеминации опухолевых клеток в стекловидное тело или инвазия в ДЗН (рис.5), распространение опухоли в переднюю камеру (рис.6). Объясняется это, во-первых, поздним обращением больных к врачу, а во-вторых, отсутствием системы активного выявления врожденной патологии у детей младшего возраста. Известно, что самой распространенной жалобой является свечение зрачка (симптом «кошачьего глаза», лейкокория – 68%) однако этот признак свидетельствует о поздней стадии заболевания, при которой сохранение глаза практически невозможно. Анализ предъявляемых родителями жалоб свидетельствует о том, что второй основной жалобой у детей младшего возраста является косоглазие (32%). Но, к сожалению, врачи, как правило, не обращают на него внимания, в то время как косоглазие может возникать на ранней стадии развития центрально расположенной опухоли. Об отсутствии настороженности у офтальмопедиатров в плане выявления РБ говорит тот факт, что даже в семьях с высоким риском появления больного ребенка к врачу с просьбой об обследовании обращались родители [6].

    В некоторых работах дискутируется вопрос о необходимости проведения адъювантной ПХТ после ликвидационных операций [7]. Основанием для исключения ПХТ из протокола лечения является отсутствие прорастания опухоли в хориоидею. Однако согласно полученным в нашем исследовании патоморфологическим результатам у 89% больных с рТ3с стадией развития опухоли наблюдались признаки инвазии опухоли в подлежащую хориоидею, что, как известно, резко повышает риск метастазирования опухоли и считается плохим прогностическим признаком [9]. Следовательно, включение в протокол лечения адъювантной полихимиотерапи, направленной на эрадикацию микрометастазов и профилактику рецидивов заболевания, является вполне обоснованным и необходимым принципом. В 10 случаях (9.09%), несмотря на большие размеры опухоли (более 8 мм), была предпринята попытка органосохраняющего лечения, которое начинали с неоадъювантной ПХТ. Глаза удалось сохранить у 8 больных, что составило 7.2% от общего числа больных с монокулярной формой опухоли.

    Основной группой больных, среди которых развернулась борьба за сохранение глаза и зрения, были дети с бинокулярным поражением. После исключения 8 детей анализ эффективности лечения был проведен среди 46 детей с двухсторонней ретинобластомой. Необходимо отметить, что после тщательного обследования у 3 детей было выявлено полное поражение обоих глаз с развитием вторичной глаукомы, в связи с чем произведена одномоментная бинокулярная энуклеация. Еще у четырех детей была предпринята попытка сохранения второго глаза, однако, несмотря на временный эффект после неоадъювантной ПХТ, брахитерапии и лазеркоагуляции, возникли рецидивы опухоли и новые очаги, которые вынудили нас провести энуклеацию и второго глаза. Таким образом, на фоне лечения было удалены оба глаза в 8.7% случаев. У двух детей, благодаря предпринятым мерам, удалось сохранить оба глаза (4.3%). У 39 больных после обследования худшие глаза были удалены (Т3сm). Парный «лучший» глаз был подвергнут комбинированному лечению, на первом этапе которого применялась НХТ, разрушающая первичную опухоль до размеров, позволяющих проводить один из методов локального разрушения. Во всех случаях вторым этапом проводилась брахитерапия. При этом у 8 детей (20.5%) на фоне лечения возникли рецидивы или новые очаги, по поводу которых производилась повторная брахитерапия или разрушающая лазеркоагуляция. Помимо локального облучения, в случаях с мультицентричным поражением, при небольших размерах (толщиной до 1.5 мм), очаги, расположенные постэкваториально, разрушались с помощью диодного лазера (18 детей – 46.2%), а преэкваториальные – с помощью криодеструкции (3 больных). Таким образом, благодаря многофакторному воздействию на мультицентричные опухолевые очаги удалось сохранить 39 из 46 глаз (84.8%), а предметное зрение – у 35 детей (рис.7).

    Анализ результатов комбинированного лечения больных с РБ еще раз доказал, что разрушение опухоли с помощью локального облучения офтальмоаппликаторами является наиболее эффективным методом. Известно, что брахитерапия для лечения ретинобластомы впервые была использована Stallard and Moore в 1920 г. в виде капсул с радоном. Затем радиоактивные источники неоднократно пересматривались. Сейчас в мире используются в основном офтальмоаппликаторы с радиоактивным йодом ( 125 I) и рутением 106 Ru. Локальное облучение рутениевыми аппликаторами впервые было применено в 1960 г. немецкими офтальмологами Lommatzsch and Vollmar. У нас в стране брахитерапия при РБ впервые использована Г.Д. Зарубеем в 1978 г. в отделении патологии глаз у детей МНИИ ГБ им. Гельмгольца (руководитель – проф. А.В. Хватова). Несмотря на то, что радиоактивный йод обладает большей проникающей способностью, чем рутений, применение его ограничено быстрым распадом частиц (одноразовое применение), большим количеством осложнений и дороговизной. Рутениевые офтальмоаппликаторы зарекомендовали себя как надежные, хорошо переносимые при правильном расчете дозы источники. В нашем исследовании не было ни одного случая склеромаляции, несмотря на то, что в 8 случаях аппликатор был использован повторно.

    Хорошие результаты, полученные при лечении детей с тяжелой формой поражения, объясняются включением в комплекс лечения обязательной полихимиотерапии. Протокол адъювантной полихимиотерапии, применяемой в отделе офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца, разработан в 1989 г. Международным комитетом по изучению ретинобластомы во главе с J. Shields. Почти 20-летний опыт использования подтвердил его высокую эффективность и хорошую переносимость. Внедрение в практику в 1995 г. неоадъювантной терапии произвело революцию в лечении больших и мультицентричных опухолей, так как основной компонент ПХТ – карбоплатин – обладает способностью разрушать первичную опухоль внутри глаза. Необходимо отметить, что приведенный нами протокол можно и нужно использовать только при локальных формах опухоли. При наличии признаков экстрабульбарного роста или генерализации процесса дети направляются в общеонкологические клиники для проведения высокодозной химиотерапии [3,7,13].

    Благодаря карбоплатину стало возможным сохранять глаза, которые ранее однозначно подлежали удалению или подвергались наружному облучению в виде дистанционной гамматерапии. Безусловно, рентгенотерапия позволила в середине прошлого века резко повысить непосредственные результаты лечения детей с ретинобластомой и уменьшить смертность от заболевания. Однако уже в 1969 г. Sagerman [14] показал высокую зависимость развития вторичных опухолей от облучения. В последующие годы многие авторы подтверждали эту взаимосвязь. Так, Abramson [8] описал многочисленные случаи развития вторых, третьих и четвертых опухолей у выживших после РБ больных, причем количество вторых опухолей увеличивалось с каждым прожитым десятилетием, а смертность возрастала. Основываясь на этих данных, мы резко сократили показания к облучению детей. К сожалению, полностью исключить дистанционную гамма-терапию из протокола лечения невозможно, так как вероятность рецидива опухоли в орбиту или продолженного роста в полость мозга при экстрабульбарном росте очень велика. В связи с этим при наличии клеток в ретробульбарном пространстве или на срезе зрительного нерва больные направлялись на наружное облучение. В нашей серии мы не наблюдали развития вторых или вторичных опухолей, но косметические дефекты развились у всех 7 детей, направленных на облучение.

    За исследуемый период (январь 2002 – декабрь 2006 гг., 5 лет) в общей группе погибло 4 ребенка, что составило 2.6%. Во всех случаях дети погибли от прорастания опухоли в головной мозг. Смертность в группе с монокулярным поражением составила 1.8%, а смертность в группе с бинокулярным поражением – 4.3%.

    Таким образом, благодаря проведению адекватного индивидуального комбинированного и многофакторного лечения различных форм ретинобластомы выживаемость детей с бинокулярной ретинобластомой составила 95.7%, а вторые глаза и зрение сохранены в 84.7% случаев.

    Все выжившие дети, несмотря на то, что являются инвалидами с детства, благодаря даже частично сохраненному зрению полностью адаптированы в окружающую общественно-социальную среду. Они посещают детские и средние образовательные учреждения, что свидетельствует о большой медико-социальной значимости разработанного комплекса комбинированного лечения больных с разными формами РБ и повышения качества жизни не только самих детей, но и их родителей.

    Выявляемость ретинобластомы на ранних стадиях развития остается чрезвычайно низкой (4%). Своевременная диагностика ретинобластомы позволяет сохранить не только глаз, но и зрение. С целью выявления опухоли на ранних стадиях следует проводить офтальмоскопию с широким зрачком всем детям при рождении, в 3, 6 и 12 мес. Далее не реже, чем раз в год. Дети из группы риска должны находиться под постоянным динамическим наблюдением и обследоваться каждые 3 мес. Внедрение в клинику протокола неоадъювантной полихимиотерапии и многофакторного воздействия на опухоль позволило расширить показания к органосохранному лечению больших и мультицентричных ретинобластом, повысило выживаемость и качество жизни детей и их семей.

    Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

    Лечение ретинобластомы в Германии


    (от лат. retina — сетчатка) — это злокачественная опухоль сетчатки глаза, развивающаяся преимущественно в детском возрасте из тканей эмбрионального происхождения. Метод лечения выбирают в зависимости от стадии развития заболевания.

    Чаще всего заболевание носит наследственный характер и выявляется в раннем детском возрасте. Большинство больных не старше пяти лет. Наиболее часто первые проявления ретинобластомы возникают в двух-трехлетнем возрасте. Наследственная ретинобластома обычно поражает оба глаза. На сетчатке появляется сразу несколько очагов опухоли. Редкие случаи спорадической (ненаследственной) формы характеризуются единичным очагом в сетчатке одного глаза. Заболевшие дети имеют большие шансы на полное выздоровление с сохранением зрения. Однако, это возможно лишь при выявлении заболевания в ранней стадии.

    Симптомы.

    Самым первым симптомом ретинобластомы является потеря зрения. Определить слепоту одного глаза у маленького ребенка сложно. Позднее, вследствие нарушения бинокулярного зрения из-за слепоты одного глаза, развивается косоглазие. Еще позднее, когда новообразование достигает достаточно большого размера, она начинает отражать свет через зрачок. Возникает симптом «кошачьего глаза» — желтое свечение зрачка при попадании на него света. Дальнейший рост ретинобластомы и ее распространение внутри стекловидного тела вызывает повышение внутриглазного давления. Возникает боль и увеличение глазного яблока, что уже невозможно не заметить.

    Таким образом, основные симптомы, которые должны насторожить родителей:

    • Слепота (чаще одного глаза);
    • Косоглазие;
    • Симптом «кошачьего глаза».

    При выявлении этих симптомов требуется немедленная госпитализация и обследование.

    Диагностика.

    Выявить заболевание можно, когда опухоль имеет размеры более 0,25 мм и не имеет никаких клинических проявлений. Новообразование таких размеров видно при осмотре сетчатки. В дальнейшем для уточнения диагноза проводят ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, радиоизотопное исследование. Ретинобластома выявляется примерно у 1 из 15 – 30 тысяч новорожденных. Риск развития болезни у детей, родители которых уже перенесли это заболевание, составляет 50%. Если родители здоровы, а у ребенка ретинобластома, то риск развития рака у последующих детей в этой семье также 50%.

    Лечение.

    В зависимости от размера и расположения опухоли, а также одностороннего или двустороннего поражения различают 5 групп больных:

    • Самая благоприятная – одиночная или множественные опухоли, не выходящие за пределы экватора глаза, размером менее 4 мм.
    • Благоприятная – новообразования от 4 до 10 мм, также расположенные позади экватора.
    • Сомнительная – опухоли спереди от экватора глаза или позади него, но более 10 мм.
    • Неблагоприятная – поражение более половины сетчатки или обсеменение очагами опухоли стекловидного тела.
    • Самая неблагоприятная – когда опухоль распространяется на ткани орбиты или имеются отдаленные метастазы.

    Хирургическое лечение заключается в удалении пораженного глаза (энуклеации) или удалении глаза вместе с тканями орбиты (экзентерация). Такие операции у маленьких детей ведут не только к потере зрения, но и к развитию выраженных косметических дефектов. После операции из-за отсутствия глазного яблока кости орбиты развиваются неправильно.

    Современные методы диагностики позволяют выявлять ретинобластому в ранних стадиях, что делает возможным лечение без калечащей операции с сохранением зрения. Ретинобластома очень чувствительна к облучению и поддается лечению цитостатиками (химиотерапии).

    В первой стадии развития опухоли возможно ее полное разрушение криодеструкцией или фотокоагуляцией (воздействие лазером). Если возникает рецидив, лечение повторяют. При второй и третьей стадии опухолевого процесса лечение, как правило, бывает комбинированным. Сначала назначается химиотерапия, затем больные ткани подвергают криодеструкции или лазерной коагуляции. Возможно радикальное излечение ретинобластомы с помощью лучевой терапии. Лучевая терапия может быть контактной (брахитерапия) или чрезкожной. При одностороннем поражении брахитерапия предпочтительней, так как облучается минимум окружающей ткани.

    При двусторонней опухоли с множеством очагов необходимо подвергнуть облучению всю сетчатку, зрительный нерв и часть передней камеры глаза. Поэтому применяют чрезкожное или наружное облучение. Лучевая терапия проводится маленьким детям под наркозом с применением специально оборудованного стола для жесткой фиксации головы. С помощью лучевой терапии излечивается радикально около 75% больных.

    В случаях, когда ретинобластома выходит за пределы глаза и прорастает в ткани орбиты, хирургического лечения избежать невозможно. В этом случае решается вопрос не сохранения зрения, а спасения жизни ребенка. После энуклеации глаза орбита подвергается облучению. В случае метастазирования применяется химиотерапия. При двустороннем поражении и больших размерах пораженной ткани удаляют глаз с более выраженными изменениями, а второй подвергают лучевой терапии. Обязательна в таких случаях химиотерапия.

    Профилактика запущенных и тяжелых случаев онкологических заболеваний глаз заключается в обязательном регулярном обследовании детей, родственники которых лечились по поводу этого заболевания.

    По вопросам организации выезда на лечение, медицинскому профилю клиники, ценах, сроках обращайтесь в компанию GMI Company Berlin UG

    Читайте также: