Рисперидон и амисульпирид. Сертиндол и зипрасидон

Обновлено: 12.07.2024

В статье изложены результаты повторной оценки безопасности применения азалептина (клозапина) при лечении шизофрении. Приведены современные данные о распространенности агранулоцитоза при такой терапии, механизмах его развития и методах профилактики. Показана сопоставимость безопасности клозапина и традиционных нейролептиков. Представлены результаты собственного исследования о переносимости и безопасности при лечении психических расстройств. Обсуждается соотношение показателей «польза» и «риск» при применении клозапина для лечения шизофрении. На основании данных литературы и собственного материала обосновывается целесообразность применения клозапина на «ранних» стадиях шизофрении и в период ее «активного» течения.

В основе большинства современных стандартов лечения шизофрении лежит представление о равной эффективности всех антипсихотических препаратов и их различии только в спектре побочных эффектов. К средствам выбора при лечении этого заболевания зарубежные и многие отечественные авторы относят атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипрасидон, сертиндол и др.), обосновывая свою позицию редкостью возникновения при такой терапии субъективно тягостных неврологических нарушений. Традиционные средства высокой и средней мощности (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин, зуклопентиксол, пимозид и др.) рассматриваются в качестве антипсихотиков 2-го ряда. Их применение показано при неэффективности «новых» атипичных нейролептиков. В представленной схеме указывается, что атипичный нейролептик клозапин должен использоваться только в последнюю очередь в качестве препарата резерва при неэффективности других антипсихотических средств из-за опасности развития агранулоцитоза. Предложенная схема, по мнению ее авторов [10, 14, 16, 18, 20, 24], позволяет значительно улучшить переносимость терапии без потери ее эффективности, что не только снижает риск нежелательных последствий для здоровья больного, но и улучшает его отношение к лечению, способствуя формированию терапевтического сотрудничества.

В последние годы было высказано мнение о необходимости пересмотра схемы дифференцированного подхода к терапии шизофрении [5, 6]. Основанием для этого стали сравнительные исследования, в которых эффективность терапии изучалась не только количественно с помощью стандартизированных шкал, но и с тщательным учетом динамики клинических особенностей состояния больных (изменение структуры симптомокомплекса, тип и качество сформированной ремиссии, влияние на прогрессирование болезни и т.д.). Были получены данные о значительном различии эффективности разных атипичных и традиционных антипсихотических средств и выявлены предикторы их эффективности [7–9]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что «раннее» назначение клозапина значительно эффективнее, чем применение других нейролептиков. При такой терапии наблюдается формирование ремиссий лучшего качества и большей длительности, частый переход течения болезни из непрерывного в условно приступообразное, максимальное сдерживание прогрессирования эндогенного процесса. Высказывается мнение, что назначение клозапина в качестве нейролептика 1-го ряда оправдано уже на этапе манифестации и в течение первых лет развития шизофрении, поскольку именно в этот период эндогенный процесс протекает наиболее активно, происходит наибольшее усиление выраженности продуктивных расстройств и формирование «основы» шизофренического дефекта.

Цель проведенного нами исследования – показать, что терапия азалептином (клозапином) должна рассматриваться как более безопасная, чем это предполагалось, и что целесообразно назначать такое лечение уже на ранних стадиях болезни.

Современные данные о безопасности применения клозапина

Основным ограничением широкого применения клозапина в клинической практике считается риск развития при такой терапии агранулоцитоза. До сих пор распространено мнение, что его частота при приеме клозапина составляет около 1–2% [18, 19, 24]. Эти данные были получены в первые годы использования клозапина и стали причиной временного снятия препарата с производства. Однако результаты исследований последних лет свидетельствуют, что терапия клозапиноом является более безопасной, чем это предполагалось ранее. Рекомендация обязательного динамического исследования клинического анализа крови позволила снизить риск развития агранулоцитоза до 0,25-0,5%, вероятно, за счет отмены лечения на стадии выраженной лейкопении [16, 20]. Также интересно мнение некоторых гематологов о том, что в первые годы использования новых лекарственных средств риск развития агранулоцитоза, вызванного их применением, может быть преувеличен, длительный опыт терапии иногда указывает на значительно более низкую частоту этого осложнения [11]. Таким образом, в настоящее время вероятность развития агранулоцитоза при приеме клозапина примерно сопоставима с риском этого осложнения, а также злокачественного нейролептического синдрома при терапии традиционными нейролептиками (табл. 1).

Таблица 1.

Частота некоторых смертельно опасных осложнений, развивающихся при применени и клозапина и традиционных нейролептиков

Осложнение

Клозапин

Типичные нейролептики

Злокачественный нейролептический синдром

Единичные наблюдения [13]

1 – особенно хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен.

2 – особенно высокопотентные средства.

3 – по различным оценкам, частота злокачественного нейролептического синдрома при применении традиционных нейролептиков колеблется от 0,02 до 3,23% [13]

Необходимо отметить, что снижение количества лейкоцитов при лечении клозапином не всегда является предвестником дальнейшего развития агранулоцитоза. В 2,7–3% случаев наблюдается «доброкачественная», часто транзиторная лейкопения, не переходящая в агранулоцитоз и не представляющая серьезной опасности для здоровья больного.

Несмотря на то что связь между приемом клозапина и развитием агранулоцитоза установлена, нельзя исключить возможность определенной погрешности современных данных о его распространенности. Поскольку агранулоцитоз относится к редким осложнениям терапии, точно оценить его риск можно только при проведении проспективных популяционных исследований. Эта проблема отчасти была решена с помощью создания в ряде стран специальных баз данных пациентов, принимающих клозапин, и утверждения стандартов динамического исследования клинического анализа крови. Однако такие наблюдения не являются строго спланированными, что значительно повышает вероятность погрешности их результатов из-за влияния сопутствующих факторов. Например, известно, что лейкопения и агранулоцитоз могут развиваться вследствие повышенной индивидуальной чувствительности больных к широкой группе лекарственных средств (табл. 2). Случаи снижения количества лейкоцитов вплоть до агранулоцитоза описаны при терапии практически всеми психотропными препаратами, часто используемыми при лечении шизофрении [22, 25]. Развитие нейтропении и агранулоцитоза также может наблюдаться при приеме лекарственных средств, используемых для лечения сопутствующих соматических заболеваний [2, 3, 11, 12, 17, 40]. Таким образом, существует вероятность того, что некоторые случаи агранулоцитоза, приписываемые клозапину, могут быть связаны с приемом больными шизофренией других лекарственных препаратов, часто используемых в клинической практике, или суммацией токсического воздействия на костный мозг клозапина и этих средств. На практике оценить роль «сопутствующих» факторов в развитии агранулоцитоза у больных, принимающих клозапин, довольно сложно, поскольку такая связь, как правило, устанавливается только ретроспективно. Показательны примеры развития нейтропении у больных, которым после длительного лечения клозапином были дополнительно назначены типичные и атипичные нейролептики [37], антибактериальные средства [28, 39]. Отмена «дополнительной» терапии при продолжении приема клозапина в описанных случаях привела к нормализации показателей клинического анализа крови.

Таблица 2.

Некоторые лекарственные средства, при приеме которых описаны случаи развития нейтропении или агранулоцитоза вследствие повышенной индивидуальной чувствительности

Показатель

Группа лекарственных средств

Препараты

Хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, флуфеназин, прохлорперазин, тиоридазин, галоперидол

Рисперидон и амисульпирид. Сертиндол и зипрасидон

Рисперидон и амисульпирид. Сертиндол и зипрасидон

Рисперидон. Как и клозапин, имеет высокий аффинитет к 5-НТ2А-рецепторам и к D2-рецепторам, подобно большинству «классических» нейролептиков. Рисперидон так же эффективен, как и галоперидол, при позитивных симптомах и может быть более эффективен при негативных симптомах. При более высоких дозах неблагоприятные эффекты включают экстрапирамидные расстройства — тремор, ригидность, возбужденное состояние, но они происходят реже, чем при использовании «классических» нейролептиков, в дозах менее 6 мг рисперидона. В дозах более 8 мг/сут ЭПР подобны наблюдаемым при использовании эквивалентных доз галоперидола.

Амисульпирид. В отличие от всех других атипичных нейролептиков является мощным антагонистом дофаминовых D2- и D3-рецепторов. По эффективности он подобен галоперидолу, а в низких дозах (50-300 мг) может иметь уникальный эффект у пациентов только с негативными симптомами. Диапазон доз, используемых для лечения острой шизофрении, находится между 400 и 800 мг/сут. При дозах менее 800 мг/сут амисульпирид реже вызывает ЭПР, чем галоперидол. Амисульпирид меньше увеличивает массу тела, чем другие атипичные нейролептики, но увеличивает в плазме крови содержание пролактина.

Сертиндол. Связывается с 5-НТ-рецепторами и дофаминовыми рецепторами, подобно рисперидону, но также является мощным антагонистом адренорецепторов. Сертиндол был изъят из оборота в США из-за эффекта удлинения интервала QT.

зипрасидон

Зипрасидон. Имеет высокий аффинитет к 5-НТ2А- и D2-рецепторам, подобно рисперидону и сертиндолу, с несколько более высоким сродством к 5-НТ2А- и D2-рецепторам. Зипрасидон является агонистом 5-НТ1А-рецептора. Препарат также имеет высокий аффинитет к D3-рецепторам и умеренный аффинитет к D4-рецепторам. Препарат слабо ингибирует нейрональный обратный захват серотонина и норадреналина. Зипрасидон столь же эффективен, как и галоперидол, при острой и хронической шизофрении и имеет относительно низкие уровни побочных эффектов, которыми могут быть сонливость, головная боль и умеренное увеличение массы тела.

Недавно были внедрены два новых лекарственных средства для лечения шизофрении: арипипразол, перорально активный агонист D2-рецепторов, и зотепин, который имеет разнообразные фармакологические эффекты, включая антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов, 5-НТ-рецепторов и ингибирование нейронального обратного захвата адренергического нейромедиатора.

Первичные эмоциональные расстройства — глубокое депрессивное расстройство и биполярное эмоциональное расстройство.
Глубокое депрессивное расстройство встречается у 9-15% у мужчин и 20% женщин. Средний возраст манифестации заболевания — 35-40 лет, хотя может начинаться в любом возрасте. Никакой корреляции с социально-экономическим статусом нет.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Сертиндол: Обзор применения в терапии шизофрении. Часть 1.

Во введении авторы указывают, что шизофрения представляет собой гетерогенное заболевание, проявляющееся как продуктивной, так и негативной симптоматикой (35, 42). Клиническую картину также часто дополняют когнитивные расстройства и депрессия (31, 42). Таким образом, шизофрения является тяжелым бременем для пациентов и их семей (14).

Как правило, манифест заболевания приходится на возраст в 20–30 лет, но может наблюдаться и в подростковом периоде (25, 31, 36). Болезненность в течение жизни составляет 0,2–1,0%, а смертность в результате завершенных суицидов – 4–15% (14, 25, 35). В США больные шизофренией занимают 25% стационарного коечного фонда и около 2,5% всего бюджета здравоохранения (7, 34). В 1990-х годах годовая стоимость шизофрении в США составила 33–65 миллиардов американских долларов (7, 34). В Соединенном Королевстве расходы составили порядка 2,6 миллиардов английских фунтов и 5–6% затрат на стационарное лечение (14).

На протяжении 50 лет фармакотерапия оставалась основой лечения шизофрении (14). Однако, традиционные нейролептики первого поколения (хлорпромазин, галоперидол), были эффективными в отношении продуктивной симптоматики, но значительно меньше влияли на негативные расстройства. Для них также характерен ряд серьезных побочных явлений, включая экстрапирамидные расстройства.

Появление атипичных антипсихотиков (сертиндол, амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, зотепин) способствовали большему вниманию к оптимизации функциональных возможностей, субъективно оцениваемого самочувствия и качества жизни пациентов (31, 42). Считается что, атипичные антипсихотики при лучшей эффективности, особенно в отношении негативной симптоматики, имеют меньший риск возникновения экстрапирамидных расстройств по сравнению с традиционными нейролептиками.

Сертиндол (сердолект®) является атипичным антипсихотиком – производным фенилиндола, проявляющим сродство к дофаминовым D2 рецепторам, серотониновым 5-HT2 рецепторам и α1 адренорецепторам (40).

* Расширенный реферат обзора (часть 1), опубликованного в CNS Drugs. – 2006. – Vol. 20, N 3, предоставлен для публикации компанией Лундбек

2. Фармакодинамика

2.1. Механизм действия

Основным в механизме действия сертиндола является селективное ингибирование дофаминовых D2 рецепторов в мезолимбической системе, наряду с ингибированием серотониновых 5-HT2C рецепторов и α1-адренорецепторов.

Дофаминэргические нейроны в покрышечной области мезолимбической системы обуславливают антипсихотический эффект психофармакотерапии, в то время как нейроны нигростриальной области отвечают за экстрапирамидные расстройства при антипсихотическом лечении. Таким образом, нейрофармакологический профиль сертиндола предполагает антипсихотическую активность с меньшими экстрапирамидными эффектами, чем у традиционных нейролептиков (40).

При исследованиях in vitro было выявлено, что сертиндол обладает высоким сродством к D2 дофаминовым 65 0 TD, 5-HT2A и 5-HT2C серотониновым и α1-адренорецепторам c блокирующей концентрацией в 0,45, 0,20, 0,51 и 1,4 нмоль/л соответственно (5). Сертиндол является обратимым агонистом 5-HT2C рецепторов, и тем самым препятствует связыванию с этими рецепторами их агонистов (20, 21). Существует предположение, что подобный эффект является механизмом действия в отношении негативной симптоматики для всех атипичных антипсихотиков (20).

Позитронно-эмиссионное томографическое исследование выявило практически полное насыщение 5-HT2A рецепторов в новой коре головного мозга здоровых добровольцев, получавших сертиндол (41). Подобное исследование пациентов с шизофренией выявило умеренное насыщение стриальных (52–68%) и экстрастриальных D2 рецепторов (37). Явных регионарных различий в насыщении рецепторов в таламусе, фронтальной коре и височной коре головного мозга, по сравнению с полосатым телом, выявлено не было (37).

2.2. Кардиоваскулярное действие

2.3. Влияние на когнитивную сферу

Сертиндол демонстрировал положительное влияние на когнитивное функционирование у животных (9, 12, 46). Результаты исследований влияния сертиндола на когнитивные способности пациентов обсуждаются в параграфе 4.2.1.

3. Фармакокинетика

3.1. Абсорбция и распределение

После перорального приема сертиндол медленно всасывается и достигает максимальной концентрации плазме крови через tmax 10 часов (54, 57, 59).

Биодоступность сертиндола при пероральном приеме составляет ≈75% (32).

Обобщенные данные нескольких клинических испытаний с фиксированными дозировками показывают пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax) (от 2,0 до 9,1 нг/мл), а дозировки сертиндола, отражающие площадь под кривой концентрации в плазме AUC (area under curve) (от 170 до 572 нг • час/мл) составляют 4–16 мг. Значения Cmax и AUC24 были значительно (p<0,05) выше у женщин, чем у мужчин (20% и 29%), но это различие было признано клинически не существенным (54). В исследованиях с последовательными назначениями изначальная диспропорция значений Cmax и AUC24 при приеме сертиндола 4–20 мг/сут объясняется пресистемным метаболизмом насыщения; тем самым, с увеличением дозировки сертиндола, большее количество препарата становилось доступным для системной абсорбции (56). Однако в состоянии равновесия концентрации в плазме пропорциональны получаемой дозировке (17).

3.2. Метаболизм и выведение

При проходе через печень, сертиндол подвергается окислению и N-деалкилированию при помощи цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4 с образованием двух основных метаболитов: дегидросертиндола и норсертиндола, соответственно (17, 32). Дегидросертиндол имеет схожий профиль с сертиндолом в опытах in vitro и in vivo на большинстве экспериментальных моделей (10).

Неизвестно, имеет ли этот метаболит клиническую активность, хотя концентрации дегидросертиндола в плазме при моделировании клинической активности и переносимости в популяционных фармакокинетических исследованиях не превосходят его ожидаемую значимость (10). Норсертиндол имеет намного меньшую активность и не является существенным (10). В состоянии равновесия, концентрация дегидросертиндола в плазме ≈80%, а норсертиндола ≈40% от концентрации сертиндола.

Некоторая вариабельность фармакокинетики сертиндола объясняется полиморфизмом изофермента CYP2D6 (17, 32). У пациентов с недостаточностью цитохрома CYP2D6 (около 10% всей популяции) клиренс сертиндола составляет около 50–67% по сравнению с нормой, и, следовательно, концентрация его в плазме в 2–3 раза выше терапевтической концентрации (17). Таким образом, концентрации сертиндола в плазме не всегда отражают возможную терапевтическую эффективность, и индивидуальность дозирования достигается отслеживанием клинической эффективности и переносимости (17).

Сертиндол практически полностью выводится с фекалиями (½β) 53–103 часа в испытаниях с единичными и множественными дозами на здоровых добровольцах; (54, 57, 60). Такой разброс в цифрах означает, что для того, чтобы добиться равновесных концентраций может потребоваться 2–3 недели (32). Средние величины клиренса в этих испытаниях варьировали от 12 до 43 л/час, (54, 57, 59, 60) с усредненным значением в 11,8 л/час, что было документировано обширным анализом пациентов с шизофренией (39).

3.3. Особые популяции пациентов

Различия в фармакодинамике сертиндола незначительны в здоровой популяции волонтеров пожилого возраста (старше 65-ти лет) по сравнению с более молодыми добровольцами (18–40 лет) (54). Более того, не было отмечено значительных различий показателей Cmax, tmax, AUC и t½β у мужчин с умеренной (клиренс креатинина (CLCR) 45–80мл/мин/1,73m2), средней тяжести (CLCR 10-45мл/мин/1,73m2) и тяжелой (CLCR≤10 мл/мин/1,73m2) почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек (59). Эти результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозировок у пожилых пациентов и у пациентов с ренальной дисфункцией; тем не менее, более медленная титрация и меньшие поддерживающие дозировки более уместны у пожилых пациентов. Этот подход также относится и к пациентам с умеренной и средней степенью тяжести печеночной недостаточностью, поскольку среднее t½β у данной категории пациентов увеличивается (17, 38).

3.4. Взаимодействие с другими препаратами.

Одновременное назначение сертиндола со средствами, индуцирующими активность печеночных изоферментов (CYP) (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) может привести к снижению концентрации сертиндола в плазме, что может потребовать увеличения дозировок (17).

Одновременное назначение сертиндола и мощных ингибиторов фермента CYP3A, таких как кетоконазол, эритромицин статистически значимо (p<0,05) снижало tmax на 33% и повышало Cmax на 15 % (55). Однако, еще более значительные изменения наблюдались у пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6.

Совместное применение сертиндола и ингибиторов CYP2D6 требует осторожности (17). Концентрации сертиндола у пациентов, получавших мощные ингибиторы CYP2D6 пароксетин и флуоксетин, были в 2–3 раза выше.

Никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сертиндолом и алпразоламом (58) , сертиндолом и терфенадином (53) замечено не было. Однако одновременное назначение сертиндола и терфенадина не показано из-за увеличивающегося риска пролонгации интервала QT (17).

4. Терапевтическая эффективность

Эффективность сертиндола, назначаемого перорально однократно в сутки пациентам, страдающим шизофренией, оценивалась на основе результатов рандомизированных, двойных-слепых клинических испытаний: одного плацебо-контролируемого исследования с варьированием дозировок (52), четырех сопоставлений с галоперидолом (9, 18, 30, 52, 61) и двух – с рисперидоном (6, 23).

Дозировки сертиндола, назначаемые в этих исследованиях варьировали от 8 до 24 мг однократно в сутки. Однако последующее изучение предполагало терапевтические дозировки – 12–24 мг/сут.

В пяти клинических исследованиях изучались пациенты с диагнозом шизофрения с хорошим терапевтическим ответом на нейролептики (6, 9, 18, 52, 61). В одном исследовании по сопоставлению сертиндола с рисперидоном отбирались пациенты с умеренными или высокими (≥60) показателями шкалы PANSS (шкала позитивных и негативных синдромов) и терапевтически-резистентной симптоматикой шизофрении (DSM-IV) (56). Большинство исследований включали только пациентов в возрасте 18 лет или старше (18, 23, 52, 61), вместе с тем, в одном из них участвовали больные 12 лет и старше (9).

Средний возраст пациентов составил 34–40 лет и примерно 60–95% – были мужского пола (18, 23, 52, 61). За исключением исследования с терапевтически-резистентной популяцией (23), все больные либо имели положительный опыт приема антипсихотической терапии, либо ее не получали вовсе (6, 9, 18, 61).

Пациенты должны были иметь как минимум два продуктивных симптома (нарушение мышления, галлюцинаторное поведение, подозрительность, необычное содержание мыслей) по шкале PANSS или BPRS (Краткая психиатрическая оценочная шкала) (6, 18), основным фактором исключения было улучшение показателей шкалы PANSS или BPRS ≥ 20 баллов в течение плацебо-периода (18, 52, 61).

Клинические испытания были с фиксированной (9, 18, 52, 61) или гибкой (6, 23) системой дозирования. Исследования с фиксированной системой включали в себя плацебо-период, после которого дозировка препарата медленно титровалась до намеченной. Длительность активного лечения составляла ≈6 (52), 8 (18, 61) или ≈52 недели (9). Два исследования с фиксированными дозами имели плацебо-период в 4–7 дней и период активного лечения в 12 недель (6, 23). Дозировка препарата постепенно титровалась на протяжении, примерно, 2-х недель активного лечения.

В большинстве случаев пациенты были стационированы (18, 52, 61), хотя в ходе одного исследования наблюдались амбулаторные пациенты с умеренной тяжестью симптоматики (≤4 баллов по субшкале тяжесть шкалы общего клинического впечатления (CGI-S) в течение не менее 3-х месяцев до рандомизации (9). Еще в одном исследовании изучались как амбулаторные, так и стационарные пациенты (6). Допускался одновременный прием бензатропина, бипиридена, хлоралгидрата, лоразепама, оксазепама и/или пропранолола (6, 9, 18, 23, 52, 61).

Эффективность определялась по изменению суммы баллов шкалы PANSS, BPRS, а также подшкал шкалы PANSS, шкал CGI-S, CGI-I и шкалы SANS.

Статистический анализ проводился с использованием методики LOCF (6, 18, 23).

4.1. Сравнение с плацебо

По результатам двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования с гибкими дозировками, сертиндол показал себя как эффективный препарат для лечения шизофрении (52). Более выраженное по сравнению с плацебо улучшение от исходного уровня по шкале PANSS и BPRS было отмечено у пациентов, получавших 20 мг/сут сертиндола. Дозозависимые отношения просматривались, несмотря на незначительную разницу между пациентами, получавшими низкие дозировки сертиндола и плацебо. В конце исследования значительно больше пациентов, получавших сертиндол 20 мг/сут, продемонстрировали «значительное улучшение» (20% vs. 3%; p<0,05) (52).

4.2. Сравнение с галоперидолом

Динамика показателей по шкале CGI-I была значительно лучше у пациентов, получавших сертиндол 12–24 мг/сут или галоперидол 8 и 16 мг/сут по сравнению с плацебо. Значимых различий у пациентов, между двумя основными препаратами не было (61).

Что касается продуктивной симптоматики, то значительное улучшение по сравнению с плацебо по подшкале продуктивной симптоматики PANSS было отмечено для сертиндола (20 и 24 мг/сут) и галоперидола (4–16 мг/сут) без заметных различий между ними (61).

В отношении негативной симптоматики только сертиндол (20 мг/сут) продемонстрировал улучшение по обеим подшкалам PANSS и SANS по сравнению с плацебо (61). Хотя значительного улучшения ни у одной из групп пациентов к концу 8 недели не было (18, 61), изменения по негативной подшкале PANSS были более выражены у пациентов, получавших 16 мг/сут сертиндола, чем при применении галоперидола (-5,1 vs. -3,2; p=0,05) (18). В долгосрочном исследовании сертиндол через 2 месяца терапии в большей степени, чем галоперидол (p≤0,05) снизил показатели SANS, хотя значимых различий между группами через 12 месяцев не было (9). Анализ подшкал шкалы SANS выявил существенное улучшение у группы сертиндола, по сравнению с группой галоперидола (p≤0,05) для алогии (месяц 2 и 12), ангедонии/асоциализации (со второго месяца) и внимания (месяцы 2, 3 и 6) (9).

Меньшее количество пациентов из группы сертиндола были госпитализированы (2 vs. 12 пациентов) или исключены из исследования по причине несоблюдения режима наблюдения и лечения (2 vs. 13). Отмечались лучшие показатели качества жизни, связанного со здоровьем, при применении сертиндола по сравнению с галоперидолом (изменения +9 vs. -1; p≤0,05).

4.2.1. Действие на когнитивную сферу

По результатам двойного слепого рандомизированного исследования (30) сертиндол оказывал положительное влияние на когнитивное функционирование больных шизофренией (n=34). Пациенты получали сертиндол (12–16 мг/сут) или галоперидол (6–11 мг/сут) в течение 84-х дней.

В этом исследовании, как показывают результаты когнитивных тестов, сертиндол был, по крайней мере, настолько же эффективен в лечении первого эпизода шизофрении и хронических больных, как и галоперидол (30). При этом сертиндол опережал галоперидол по нескольким когнитивным параметрам. Хотя улучшение моторной функции, возможно, было связано с меньшим удельным весом экстрапирамидной симптоматики, сертиндол положительно влиял на когнитивные процессы вне зависимости от моторной функции как после 28, так и после 84 дней применения. Наблюдалась значительная разница скорости реакции у пациентов, получавших сертиндол и галоперидол. Терапия сертиндолом вызывала рано возникающее и стабильное улучшение простых когнитивных процессов (время реакции). С увеличением времени терапии также улучшались показатели высшей когнитивной сферы (по данным Висконсинского теста на сортировку карточек). Галоперидол, наоборот, влек за собой рано возникающие нарушения простых когнитивных процессов, которые со временем нивелировались, однако, одновременно страдали высшие когнитивные функции.

4.3. Сравнение с рисперидоном

Сертиндол оказался, как минимум, настолько же эффективным при лечении шизофрении, как и рисперидон (6, 23). Значимых различий между пациентами, получавшими сертиндол или рисперидон, в отношении динамики показателей шкалы PANSS не отмечалось, как для группы с хорошим ответом на антипсихотическую терапию (6), так и для резистентных пациентов (23). Однако, в одном из этих исследований анализ результатов больных, завершивших курс терапии, выявил значимое различие в динамике показателей шкалы PANSS в пользу сертиндола (-37,6 vs. -31,5 баллов; p≤0,05), что подтвердил и последовательный анализ данных различий между группами (7,5 баллов к 12-й неделе; p≤0,001) (6). У близкого количества пациентов, получавших сертиндол или рисперидон, отмечалась редукция общего балла по шкале PANSS: ≥30% (69% vs. 62%), ≥40% (58% vs. 51%), ≥50%(42% vs. 33%). Однако улучшения показателей пациенты на сертиндоле достигали быстрее (6).

Эффективность сертиндола была сопоставима с таковой рисперидона, что наглядно демонстрируют данные подшкалы позитивных синдромов PANSS и шкалы CGI-S (6, 23). В отношении негативной симптоматики, в одном из исследований (6) предпочтение отдается сертиндолу. Количество пациентов, получавших сертиндол или рисперидон, и достигших «как минимум, улучшения» составила 58,2% и 53,0% соответственно.

Стоит указать, что при изучении резистентной выборки (23), рисперидон назначался в высоких дозах (9,0 мг/сут в среднем). Среднесуточная дозировка сертиндола составила 18,1 мг.

4.4. Другие исследования

Два небольших наблюдения говорят о положительном ответе у 12 из 18 пациентов по шкале BPRS (66,7%; клинический ответ подразумевал 40% и более снижение и конечная сумма баллов менее или равна 18) и у 85% больных по шкале CGI-I (улучшение ≤3). Третье исследование показало 55% уменьшение суммы баллов шкалы CGI-S (p<0,001) у 75% пациентов, получавших сертиндол после выписки из стационара (49).

Таким образом, результаты приведенных исследований указывают на безусловную эффективность сертиндола, как минимум, сопоставимую с результатом лечения другими антипсихотиками. При этом, помимо влияния на продуктивную симптоматику, отмечаются хорошая результативность купирования негативных расстройств, влияние на когнитивное функционирование и качество жизни больных. Результаты безопасности и переносимости препарата будут представлены в следующей части обзора.

НЕЙРОЛЕПТИ́ЧЕСКИЕ СРЕ́ДСТВА

НЕЙРОЛЕПТИ́ЧЕСКИЕ СРЕ́ДСТВА (от ней­ро. и греч. λῆψις – хва­та­ние, при­ступ) (ней­ро­леп­ти­ки, ан­ти­пси­хо­ти­че­ские сред­ст­ва, ан­ти­пси­хо­ти­ки, боль­шие тран­кви­ли­за­то­ры, ней­ро­п­ле­ги­че­ские сред­ст­ва, ней­ро­п­ле­ги­ки), ле­кар­ст­вен­ные ве­ще­ст­ва из груп­пы пси­хо­троп­ных средств , ока­зы­ваю­щие уг­не­таю­щее дей­ст­вие на функ­ции ЦНС и спо­соб­ные ку­пи­ро­вать пси­хич. рас­строй­ства (бред, гал­лю­ци­на­ции). Н. с. сни­жа­ют эмо­цио­наль­ную на­пря­жён­ность, чув­ст­во стра­ха, бес­по­кой­ст­во, вы­зы­ва­ют со­стоя­ние об­ще­го ус­покое­ния, без­раз­ли­чия к ок­ру­жаю­ще­му. Тер­мин «ней­ро­леп­ти­ки» впер­вые ис­поль­зо­ван в 1967 при соз­да­нии клас­си­фи­ка­ции пси­хо­троп­ных пре­па­ра­тов уча­ст­ни­ка­ми Кон­грес­са пси­хи­ат­ров в Цю­ри­хе, хо­тя пер­вый пре­па­рат из груп­пы Н. с. хлор­про­ма­зин (ами­на­зин) был соз­дан ещё в 1950 во Фран­ции ком­па­ни­ей «Rhone-Poulenc» и в 1952 при­ме­нён в кли­нич. прак­ти­ке. Ами­на­зин и раз­ра­бо­тан­ные в 1950-е гг. Н. с. (триф­тор­пе­ра­зин, ти­о­про­пе­ра­зин, га­ло­пе­ри­дол и др.) по­лу­чили на­зва­ние ти­пич­ных, или клас­си­че­ских. В свя­зи с на­ли­чи­ем у не­ко­то­рых из них се­да­тив­но­го, тран­кви­ли­зи­рую­ще­го, сно­твор­но­го эф­фек­тов, а так­же спо­соб­но­сти вы­зы­вать без­раз­ли­чие к ок­ру­жаю­ще­му ( ата­рак­сию ) их обо­зна­ча­ли так­же как «боль­шие тран­кви­ли­за­то­ры», «ата­рак­ти­ки». В 1968 соз­дан пер­вый т. н. ати­пич­ный ней­ро­леп­тик кло­за­пин, а в 1980–90-х гг. дру­гие ати­пич­ные (соб­ст­вен­но ан­ти­пси­хо­ти­че­ские) Н. с., ко­торые, в от­ли­чие от клас­си­че­ских, ха­рак­те­ри­зу­ют­ся луч­шей пе­ре­но­си­мо­стью, мень­шим рис­ком раз­ви­тия т. н. по­боч­ных эф­фек­тов и ос­лож­не­ний при их дли­тель­ном при­ме­не­нии. Клас­си­фи­ка­ция Н. с. ос­но­ва­на гл. обр. на хи­мич. струк­ту­ре ве­ществ, об­ла­даю­щих ней­ро­леп­тич. дей­ст­ви­ем, с учё­том их фар­ма­ко­ло­гич. свойств и осо­бен­но­стей кли­нич. при­ме­не­ния. Вы­де­ля­ют груп­пы Н. с. – про­из­вод­ные сле­дую­щих хи­мич. со­еди­не­ний: фе­но­тиа­зи­на – али­фа­ти­че­ские (али­ме­ма­зин, про­ма­зин, хлор­про­ма­зин), пи­пе­ри­ди­но­вые (пе­ри­циа­зин, пи­по­тиа­зин, тио­ри­да­зин), пи­пе­ра­зи­но­вые (пер­фе­на­зин, три­флуо­пе­ра­зин и др.); бу­ти­ро­фе­но­на (га­ло­пе­ри­дол, дро­пе­ри­дол, бен­пе­ри­дол); ди­фе­нил­бу­тил­пи­пе­ри­ди­на (флуш­пи­ри­лен и др.); ти­ок­сан­те­на (зук­ло­пен­тик­сол, флу­пен­тик­сол, хлор­про­тик­сен); за­ме­щён­но­го бен­за­ми­да (ами­сульп­рид, суль­то­прид, ти­а­прид); ди­бен­зо­диа­зе­пи­на (кве­тиа­пин, кло­за­пин, олан­за­пин) и бен­зи­зок­са­зо­ла (рис­пе­ри­дон и др.); бен­зи­зо­тиа­зо­лил­пи­пе­ра­зи­на (зип­ра­си­дон); ин­до­ла (ди­кар­бин, сер­тин­дол); пи­пе­ра­зи­нил­хи­но­ли­но­на (ари­пип­ра­зол). Кли­нич. клас­си­фи­ка­ция, учи­ты­ваю­щая ха­рак­тер дей­ст­вия пре­па­ра­тов, вклю­ча­ет Н. с.: се­да­тив­ные, ока­зы­ваю­щие за­тор­ма­жи­ваю­щее дей­ст­вие на функ­ции ЦНС (ле­во­ме­про­ма­зин, про­ма­зин, хлор­про­ма­зин, хлор­про­тик­сен и др.); ин­ци­зив­ные, ока­зы­ваю­щие об­щее ан­ти­пси­хо­тич. дей­ст­вие (га­ло­пе­ри­дол, зук­ло­пен­тик­сол, пи­по­тиа­зин, ти­о­про­пе­ра­зин, триф­луо­пе­ра­зин, флу­фе­на­зин и др.); де­зин­ги­би­рую­щие, ока­зы­ваю­щие рас­тор­ма­жи­ваю­щее, ак­ти­ви­рую­щее, сти­му­ли­рую­щее влия­ние (кар­би­дин, суль­пи­рид); ати­пич­ные Н. с. (ами­сульп­рид, кве­тиа­пин, кло­за­пин, олан­за­пин, рис­пе­ри­дон); но­вые ати­пич­ные Н. с. (ари­пип­ра­зол, бро­кан­се­рин, зип­ра­си­дон, сер­тин­дол и др.). В ре­зуль­та­те мно­го­лет­не­го при­ме­не­ния Н. с. для ле­че­ния ши­зоф­ре­нии про­изош­ло из­ме­не­ние кли­нич. кар­ти­ны и те­че­ния этой бо­лез­ни (т. н. ле­кар­ст­вен­ный па­то­мор­фоз ): боль­шин­ст­во её форм ста­ли про­те­кать в ре­ду­ци­ро­ван­ном ви­де – c ме­нее ост­ры­ми, обиль­ны­ми, по­ли­морф­ны­ми про­яв­ле­ния­ми и от­но­си­тель­но бо­лее бла­го­при­ят­ным те­че­ни­ем. В то же вре­мя уве­ли­чи­лось чис­ло пло­хо под­даю­щих­ся ле­че­нию и поч­ти без­ре­мис­си­он­ных слу­ча­ев пси­хо­зов, а так­же ко­ли­че­ст­во боль­ных, у ко­то­рых пер­во­на­чаль­но ус­пеш­ное ле­че­ние Н. с. ут­ра­чи­ва­ет свою эф­фек­тив­ность ( ре­зи­стент­ность к не­му мо­жет дос­ти­гать 30% боль­ных). Кро­ме то­го, в 50–60% слу­ча­ев дли­тель­но­го при­ме­не­ния клас­сич. Н. с. на­блю­да­ют­ся про­яв­ле­ния ней­ро­леп­тич. син­дро­ма, или т. н. по­боч­ные яв­ле­ния (эф­фек­ты), пре­им. в ви­де рас­строй­ства функ­ций экс­т­ра­пи­ра­мид­ной сис­те­мы [мы­шеч­ная, ве­ге­та­тив­но-со­су­ди­стая дис­то­ния (на­ру­ше­ние то­ну­са), пар­кин­со­низм , ака­ти­зия (не­усид­чи­вость, внутр. бес­по­кой­ст­во, по­сто­ян­ное стрем­ле­ние к дви­же­нию, пе­ре­ме­не по­ло­же­ния те­ла), по­дав­лен­ное на­строе­ние и др.], ино­гда – в фор­ме та­ких тя­жё­лых ос­лож­не­ний, как позд­няя дис­ки­не­зия (стой­кие хо­реи­форм­ные ги­пер­ки­не­зы , ти­ки , ми­о­кло­нии и др. дви­га­тель­ные сте­рео­ти­пии); ток­си­ко-ал­лер­гич. ре­ак­ции; зло­ка­честв. ней­ро­леп­тич. син­дром (ги­пер­тер­мия до 40 °C, на­ру­ше­ния сер­деч­но­го рит­ма, ко­ле­ба­ния ар­те­ри­аль­но­го дав­ле­ния, ги­пер­ки­не­зы, уг­не­те­ние соз­на­ния вплоть до ко­мы и др.). В ос­но­ве фи­зио­ло­гич. ме­ха­низ­ма дей­ст­вия Н. с. ле­жит гл. обр. уст­ра­не­ние ак­ти­ви­рую­ще­го влия­ния ре­ти­ку­ляр­ной фор­ма­ции на ко­ру боль­ших по­лу­ша­рий го­лов­но­го моз­га. Ней­ро­хи­мич. ме­ха­низ­мы дей­ст­вия Н. с. свя­за­ны с их влия­ни­ем на ме­диа­тор­ные сис­те­мы моз­га – ад­ре­на­ло­вые, до­фа­ми­но­вые, хо­ли­но­ре­цеп­тор­ные, гам­ма-ами­но­мас­ля­ной ки­сло­ты, а так­же ней­ро­пеп­тид­ные. Для фар­ма­ко­ки­не­ти­ки боль­шин­ст­ва Н. с. ха­рак­тер­но хо­ро­шее вса­сы­ва­ние пре­па­ра­тов при разл. пу­тях их вве­де­ния в ор­га­низм. Хо­тя они про­ни­ка­ют че­рез ге­ма­то­эн­це­фа­лич. барь­ер, но в ЦНС они на­ка­п­ли­ва­ют­ся в зна­чи­тель­но мень­шем ко­ли­че­ст­ве, чем во внутр. ор­га­нах. Ме­та­бо­лизм их про­ис­хо­дит гл. обр. в пе­че­ни. С це­лью умень­ше­ния крат­но­сти на­зна­че­ния пре­па­ра­тов и по­ка­за­те­лей их со­дер­жа­ния в кро­ви соз­да­ны т. н. де­по­ни­ро­ван­ные (про­лон­ги­ро­ван­ные) фор­мы Н. с., ко­то­рые на­зна­ча­ют один раз в су­тки. См. так­же Пси­хо­фар­ма­ко­ло­гия .

Научные статьи

Повторная оценка безопасности применения клозапина при лечении шизофрении

Введение

В основе большинства современных стандартов лечения шизофрении лежит представление о равной эффективности всех антипсихотических препаратов и их различии только в спектре побочных эффектов. К средствам выбора при лечении этого заболевания зарубежные и многие отечественные авторы относят атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипрасидон, сертиндол и др.), обосновывая свою позицию редкостью возникновения при такой терапии субъективно тягостных неврологических нарушений. Традиционные средства высокой и средней мощности (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин, зуклопентиксол, пимозид, и др.) рассматриваются в качестве антипсихотиков 2-го ряда. Их применение показано при неэффективности «новых» атипичных нейролептиков. В представленной схеме указывается, что атипичный нейролептик клозапин должен использоваться только в последнюю очередь в качестве препарата резерва при неэффективности других антипсихотических средств из-за опасности развития агранулоцитоза. Предложенная схема, по мнению ее авторов, позволяет значительно улучшить переносимость терапии без потери ее эффективности, что не только снижает риск нежелательных последствий для здоровья больного, но и улучшает его отношение к лечению, способствуя формированию терапевтического сотрудничества.

В последние годы было высказано мнение о необходимости пересмотра схемы дифференцированного подхода к терапии шизофрении. Основанием для этого стали сравнительные исследования, в которых эффективность терапии изучалась не только количественно при помощи стандартизированных шкал, но и с тщательным учетом динамики клинических особенностей состояния больных (изменение структуры симптомокомплекса, тип и качество сформированной ремиссии, влияние на прогрессирование болезни и т.д.). Были получены данные о значительном различии эффективности различных атипичных и традиционных антипсихотических средств и выявлены предикторы их эффективности. Результаты этих исследований свидетельствуют, что «раннее» назначение клозапина значительно эффективнее, чем применение других нейролептиков. При такой терапии наблюдается формирование ремиссий лучшего качества и большей длительности, частый переход течения болезни из непрерывного в условно приступообразное, максимальное сдерживание прогрессирования эндогенного процесса. Высказывается мнение, что назначение клозапина в качестве нейролептика 1-го ряда оправдано уже на этапе манифестации и в течение первых лет развития шизофрении, поскольку именно в этот период эндогенный процесс протекает наиболее активно, происходит наибольшее усиление выраженности продуктивных расстройств и формирование «основы» шизофренического дефекта. Одновременно нами было проведено исследование показавшее, что терапия клозапином должна рассматриваться как более безопасная, чем это предполагалось ранее, что позволяет назначать такое лечение уже на ранних стадиях болезни. Его результаты приведены ниже.

Заключение

Современные данные литературы и результаты собственного исследования свидетельствуют, что в настоящее время терапия клозапином может рассматриваться как более безопасная, чем это предполагалось ранее. Частота агранулоцитоза при её применении сопоставима с риском развития смертельно опасных осложнений при приеме традиционных нейролептиков (агранулоцитоз, злокачественный нейролептический синдром). При лечении клозапином часто развиваются различные побочные эффекты, которые могут представлять угрозу для здоровья больного или ухудшать качество жизни (пневмонии, запоры, увеличение веса, сухость во рту, акатизия). Однако при условии рационального подбора психофармакотерапии и тщательном динамическом наблюдении эти нежелательные реакции не представляют опасности. Дополнительные усилия в применении методов формирования и поддержания терапевтического сотрудничества врача и больного значительно снижают вероятность нарушения пациентами режима терапии. Таким образом, оценка показателя «польза/риск» при терапии клозапином нуждается в пересмотре. Высокая эффективность клозапина в сочетании с большей безопасностью (по сравнению с данными, полученными ранее) позволяет рекомендовать его применение в качестве средства первого ряда при лечении шизофрении. Как было показано в предыдущих исследованиях, «ранее» назначение клозапина наиболее рационально при непрерывной параноидной и шубообразной формах заболевания. Однако, несмотря на то, что в настоящее время риск развития агранулоцитоза при применении клозапина относительно невысок, такую терапию всё-таки необходимо проводить при условии обязательного динамического исследования клинического анализа крови. Мониторинг количества лейкоцитов особенно важен при лечении больных, относящихся к группам риска.

* статья опубликована в «Российском психиатрическом журнале», 2010; №1 — с. 94–99.

Д. С. Данилов; Клиника психиатрии им. С. С. Корсакова; Кафедра психиатрии и медицинской психологии ММА им. И. М. Сеченова

654034 Россия, Кемеровская область-Кузбасс, г.о. Новокузнецкий, г. Новокузнецк, р-н Кузнецкий, шоссе Кузнецкое, д. 3

Читайте также: