Секвестранты желчных кислот - холестирамин, колестипол, колесевелам. Производные фиброевой кислоты - фибраты

Обновлено: 27.04.2024

ХС-ЛНП зависит от дозы статина. Каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% (правило шести). Эффективность разных статинов по снижению уровня ХС-ЛНП не одинакова. (табл.11). Однако нужно учитывать, что у каждого пациента ответ на терапию статинами может быть различным.

Влияние статинов на уровни TГ и ХС-ЛВП зависит от их исходных значений. Это связано с тем, что наряду со снижением уровня ХС-ЛНП, статины интенсифицируют процесс катаболизма ЛОНП и ЛПП, в составе которых есть ТГ. Статины снижают уровень ТГ в среднем на 15-20%.

Влияние статинов на уровень ХС-ЛВП до конца не изучено. Оно может быть связано как с ингибированием активности белка, переносящего эфиры холестерина, так и с уменьшением пула частиц ЛОНП и ЛНП в плазме крови вследствие их усиленного катаболизма. В сравнительных исследованиях было показано, что розува-, симва- и флувастатин в большей степени повышают уровень ХС-ЛВП, чем другие статины. В целом, статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС-ЛВП на 6—10% (табл. 11). Статины не влияют на уровень Лп (а).

Таблица 11. Сравнительная эффективность статинов по данным исследования STELLAR (Адаптировано с изменениями P. Jones et al, 2003).

Основное место фармакологического действия всех статинов — печень. Статины активно связываются с белками плазмы ( > 95%), за исключением правастатина (50%). Правастатин и розувастатин являются гидрофильными статинами, остальныелипофильными. Липофильность характеризует способность лекарства проникать в клетки с помощью пассивной диффузии. Минимальная экскреция статинов почками отмечается у аторвастатина и флувастатина. Это обстоятельство необходимо учитывать при назначении статинов больным с хроническими заболеваниями почек. Максимальный период полураспада в плазме крови у розувастатина (19 часов) и аторвастатина (14 часов), что объясняет их более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами.

Влияние терапии статинами на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Результаты рандомизированных клинических исследований со статинами продемонстрировали достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, как в исследованиях по первичной, так и вторичной профилактике. В этих исследованиях, которые длились не менее 5 лет, принимали участие свыше 100 000 пациентов. Снижение уровня ХСЛНП на монотерапии статинами сопровождалось достоверным уменьшением частоты осложнений атеросклероза, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный и фатальный ИМ, МИ, периферический атеросклероз. Достоверное снижение общей смертности на терапии статинами было документировано в исследованиях по вторичной профилактике: 4S (симва 20-40), LIPID (права 40), HPS - (симва 40), ASCOT-LLA (аторва 10), CARDS (аторва 10) PROVE –IT-TIMI 22 и TNT (аторва -80) и по первичной профилактике - JUPITER – (розува 20), WOSCOPS – ( права 20-40).

Переносимость статинов и побочные эффекты.

Аторвастатин, симвастатин и ловастатин и более 30% современных лекарственных средств метаболизируются через изоформу цитохрома Р450 CYP3A4, флувастатин - через изоформу 2С9, розувастатинчерез изоформу 2С19. Побочные эффекты при лечении статинами редки и связаны, главным образом, или с повышением активности сывороточных трансаминаз или с развитием миопатии.

Статины и печень. Биохимический мониторинг ферментов АСТ/АЛТ остается основным критерием оценки функции печени во время терапии статинами. В настоящее время для оценки дисфункции печени так же рекомендуется определять прямой билирубин. Если активность АСТ/АЛТ > 3 ВПНстатины нужно отменить. Если активность АСТ/АЛТ ≤ 3 ВПН – лечение можно продолжить с периодическим (один раз в 3 месяца) контролем ферментов. Если установлена четкая причинно-следственная связь повышения ферментов с приемом статина, тогда препарат нужно отменить и перейти на альтернативную терапию (эзетимиб). Пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом или жировым гепатозом с нормальным уровнем печеночных ферментов терапия статинами не противопоказана.

3A4 цитохрома P-450.

Если у пациента на терапии статинами повысилась активность КФК и появились мышечные симптомы необходимо исключить другие причины повышения фермента: интенсивные физические нагрузки, травма, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, отравление СО, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотики (кокаин, амфетамин, героин).

Перед назначением статинов, необходимо провести анализ на уровень КФК. У лиц пожилого возраста, с гипотиреозом, СД 2 типа, субтильным

телосложением, ХПН, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Мониторинг КФК у больных без симптомов миопатии, получающих терапию статинами, не требуется.

Если у пациента появляются симптомы миопатии и исключены ее вторичные причины, независимо от уровня КФК, статин следует отменить. Если при повторном назначении того же статина симптомы возвращаются, необходимо назначить другой статин (например, заменить липофильный статин на гидрофильный) или же другое гиполипидемическое средство.

Особую осторожность при назначении статинов необходимо соблюдать у больных, принимающих антибиотики - макролиды, у лиц, перенесших тяжелую травму или большую полостную операцию.

На фоне приема статинов возможны побочные явления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, неприятные ощущения в области печени, запоры) и нервной системы (бессонница, головные боли и т.д.). Как правило, эти явления исчезают в течение первых 2—3 недель лечения или после снижения дозы.

Итак, перед назначением статинов, необходимо взять анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, КФК. Через 4—6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ). При титровании дозы в первую очередь надо ориентироваться на переносимость и безопасность лечения, во вторую — на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3-х ВПН необходимо повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии.

Пациентам с очень высоким риском, а также тем, у кого возможны побочные эффекты на фоне приема высоких доз статинов (одновременный приём препаратов, конкурирующих со статинами за систему цитохрома Р450 изоформа 3А4: антагонисты кальция, тиазидные диуретики, антибиотики-макролиды, цитостатики, фибраты, никотиновая кислота) целесообразно начать терапию с комбинации гиполипидемических средств, действующих на разные метаболические пути повышения уровня холестерина: статин + эзетимиб 10 мг., статин + никотиновая кислота, статин + СЖК.

Если ЦУ на фоне терапии высокими дозами статинов достигнуть не удается, то к статину следует добавить эзетимиб 10 мг/сут., что должно сопровождаться дополнительным снижением уровня ХС-ЛНП на 20—25%.

Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ > 3-х ВПН, КФК > 5 ВПН). Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы.

Статины абсолютно противопоказаны беременным, кормящим женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

С осторожностью нужно назначать статины лицам с заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с умеренной гиперферментемией, декомпенсированным СД 2 типа, а также субтильным женщинам старше 65 лет, получающим много препаратов (риск миопатии и развития СД).

6.2.1.2.Ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (Эзетимиб).

Регуляция уровня ХС в крови зависит от трёх механизмов метаболизма: абсорбции пищевого ХС, синтеза эндогенного ХС и экскреции/реабсорбции билиарного ХС. Однако при повышении продукции и/или снижении катаболизма ХС, происходит его избыточное накопление. Недавно появился принципиально новый класс гиполипидемических средств

Механизм действия эзетимиба.

Ингибирующий эффект эзетимиба на абсорбцию ХС и растительных стеролов происходит за счёт блокирования переносчика экзогенного ХС, локализованного на щеточной каемке эпителия тонкой кишки. При этом препарат не оказывает влияния на абсорбцию в кишечнике жирорастворимых витаминов. Мишенью для эзетимиба является белок типа Ньюмана – Пика (the Niemann – Pick C1 like 1), который играет важную роль в транспорте ХС в эпителии тонкой кишки. Эзетимиб ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС, в результате чего снижается содержание ХС в печеночной клетке, что в свою очередь, ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови.

Влияние эзетимиба на липопротеины плазмы.

Монотерапия. В минимальной дозе 5 мг в сутки эзетимиб снижает уровень ХС-ЛНП на

15,7%, в терапевтической дозе 10 мг в сутки – на 18,5 процентов. Эзетемиб снижает уровень ТГ 6-8% и повышает уровень ХС-ЛВП на 2-4 процента. Эзетимиб применяют,

главным образом, в комбинированной терапии со статинами у больных с ИБС и ГЛП, а

также у лиц с высоким риском осложнений атеросклероза, которые нуждаются в значительном снижении уровня ХС-ЛНП.

Комбинированная терапия со статинами . Эзетемиб можно комбинировать с любым из статинов во всем диапазоне доз. Комбинация эзетимиб + симвастатин существенно повышает возможность достижения целевого уровня ХС-ЛНП. Комбинация эзетимиба и статина особенно показана больным, которые не переносят высокие дозы статинов.

Наличие почечной недостаточности значительно увеличивает риск развития сердечно-

сосудистых осложнений. Такие пациенты относятся к категории очень высокого риска.

Им целесообразно начинать гиполипидемическую терапию с комбинации статин +

эзетимиб 10 мг. В рандомизированном, многоцентровом исследовании SHARP (Study of

Heart and Renal Protection) было показало, что комбинированная терапия статин/эзетимиб

ведет к снижению ССР у больных с ХПН (в том числе, находящихся на гемодиализе) на

Предостережение и противопоказания .

Терапия эзетимибом не рекомендуется у детей, а так же у лиц, принимающих

циклоспорин, холестирамин, и имеющих повышенный уровень ферментов АСТ, АЛТ и

Взаимодействие с другими препаратами .

Клинически значимых взаимодействий между эзетролом и препаратами,

метаболизирующимися через изоформы цитохрома Р450 CYP 1А2, 2C9 и 3A4, нет.

6.2.1.3. Секвестранты желчных кислот (ионнообменные смолы).

К СЖК относятся: холестирамин, колестипол , колесевелам.

Механизм действия СЖК заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника и выведении их с фекальными массами. В результате частично блокируется энтеропеченочный путь рециркуляции ХС в составе желчных кислот. Снижение поступления ХС в печеночную клетку сопровождается увеличением числа ЛНП рецепторов на ее поверхности и снижением уровня ХС-ЛНП в плазме на 5% - 30%. СЖК могут повышать уровень ТГ. Повышение уровня ТГ обусловлено компенсаторным повышением синтеза в печени эндогенных ЛОНП. СЖК противопоказаны больным с

выраженной ГТГ (ТГ>4,0ммоль/л.).

Место СЖК в терапии нарушений липидного обмена.

СЖК можно назначать детям, а также во время беременности.

Холестирамин и колестипол часто вызывают запоры, метеоризм, диспепсию и неприятные вкусовые ощущения. Колесевелам имеет меньшее количество побочных явлений.

СЖК абсолютно противопоказаны пациентам с выраженной ГТГ (III, IV, V типы ГЛП).

Холестирамин препятствует всасыванию железа и фолиевой кислоты. Детям, принимающим холестирамин, рекомендовано добавлять препараты железа и фолиевой кислоты при длительной терапии. При приеме СЖК нарушается всасывание дигоксина, L- тироксина, варфарина, гидрохлортиазида, правастатина и флувастатина. Во избежание нарушения всасывания этих препаратов СКЖ рекомендуется применять с интервалом 6090 мин. после приема основных препаратов.

В таблице 12 представлены суммированы рекомендации по медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии.

Таблица 12. Рекомендации по медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии.*

Секвестранты желчных кислот - холестирамин, колестипол, колесевелам. Производные фиброевой кислоты - фибраты

Концентрацию холестерина в плазме крови можно снизить сочетанием снижения приема липидов с пищей и препаратов, связывающих желчные кислоты в просвете кишечника. Холестирамин, колестипол, колесевелам — это смолы, связывающие желчные кислоты и подавляющие их реабсорбцию. При их назначении увеличивается накопление печенью холестерина для обеспечения нужд организма в выработке желчи. Это приводит к более быстрому клиренсу циркулирующих частиц ЛПНП и ЛПСП.

Максимальные дозы смол уменьшают уровень холестерина ЛПНП примерно на 20%, не оказывая существенного влияния на концентрацию холестерина ЛПВП. Концентрация ЛПОНП обычно повышается во время начального периода терапии, поскольку эти препараты могут обострять гипертриглицеридемию. Секвестирующие желчные кислоты смолы не всасываются и связывают другие жирорастворимые вещества, например витамины А и D, а также некоторые лекарственные средства, что ведет к симптомам недостаточного усвоения препаратов и питательных веществ.
Секвестранты желчных кислот вызывают незначительно выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие живота и запоры).

Производные фиброевой кислоты

В отличие от действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в основном понижающих ЛПНП, производные фиброевой кислоты (фибраты), такие как гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат и клофибрат, увеличивают клиренс частиц ЛПОНП. Первый препарат этой группы лекарств (клофибрат) был открыт в начале 1960-х гг. Позднее было выявлено, что фибраты — агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом а-подкласса (PPAR-oc), которые являются факторами клеточной транскрипции. Фибраты увеличивают активность периферийной липопротеинлипазы путем снижения транскрипции апопротеина СШ, ингибирую-щего кофактор для липопротеинлипазы.

Усиление функции липопротеинлипазы облегчает поступление триглицеридов из ЛПОНП и хило-микронов в ткани-мишени. Фибраты также увеличивают транскрипцию аполипопротеинов AI и АН, которые облегчают переход холестериновых эфиров из ЛПОНП в ЛПВП, снижая таким образом содержание холестериновых остаточных частиц и увеличивая содержание частиц ЛПВП. При максимальных дозах гемфиброзила уровень холестерина ЛПВП увеличивается приблизительно на 20%, в то время как активные концентрации триглицеридов сокращаются примерно на 50%.
Холестерин ЛПНП сокращается приблизительно на 10% (механизм эффекта не ясен).

Период полувыведения гемфиброзила равен 1,5 час, препарат вводят 2 раза в день. У другого часто применяемого фибрата, фенофибрата, период полувыведения составляет ~ 20 час, и препарат принимают 1 раз в день. Несмотря на различия в фармакокинетике, все фибраты имеют сходную эффективность. Производные фиброевой кислоты используют при патологии, связанной с увеличением циркуляции триглицеридов (гиперлипидемии IIb и IV типов). Эти препараты особенно эффективны при наследственной дисбеталипопротеинемии (гиперлипидемии III типа), возникающей из-за нарушения клиренса остатков Аро Е.

Генетический недостаток липопротеинлипазы (гиперлипидемия I типа) характеризуется заметным подъемом триглицеридов, но не связан с фибратами. Гемфиброзил снижает риск первого инфаркта миокарда в среднем возрасте у людей с концентрацией холестерина не-ЛПВП более 200 мг/дл (Helsinki Heart Study), а также риск повторного инфаркта миокарда у людей с концентрациями холестерина ЛПВП менее 40 мг/дл (VA-HIT Study). Фибраты хорошо подходят для лечения дислипидемии у больных диабетом, поскольку обусловливают гипертриглице-ридемию и низкие уровни ЛПВП.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты желчных кислот (англ. bile acid sequestrants) — группа гиполипидемических препаратов, в течение нескольких десятилетий применявшихся для снижения холестерина в крови и, тем самым, снижая риск ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в настоящее время, в связи с появлением более эффективной группы гиполипидемических препаратов — статинов, имеющих меньше побочных эффектов, секвестранты желчных кислот находят всё меньшее применение и, в настоящее время, они используются только в качестве вспомогательной и комплексной терапии.

Механизм действия секвестрантов желчных кислот

Секвестранты желчных кислот связывают холестерин и желчные кислоты, которые синтезируются из холестерина в печени. В процессе энтерогепатической циркуляции примерно 97 % желчных кислот реабсорбируется в кишечнике и по кровотоку попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Из-за связывания желчных кислот печень синтезирует дополнительные объёмы желчных кислот, расходуя на это холестерин и снижая, таким образом, его общее количество в организме.

Секвестранты желчных кислот способствуют снижению холестерина в крови, особенно для снижения повышенного уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — так называемого «плохого» холестерина. Высокий уровень холестерина (ХС) связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза (закупорки артерий). В клинических исследованиях применение секвестрантов желчных кислот сопровождалось снижением уровня ХС ЛПНП и достоверным уменьшением риска инфаркта миокарда, но не инсульта. Следует, однако, отметить, что, в общем случае, секвестранты желчных кислот при снижении уровня ХС менее эффективны, чем статины и что возможность длительного применения секвестрантов желчных кислот значительно ограничивается плохой переносимостью лечения.

Секвестранты желчных кислот также показаны для лечения зуда, возникающего в результате частичного закупоривания желчных протоков и в качестве дополнительной терапии пациентов, находящихся на специальной диете, предназначенной для снижения повышенной концентрации холестерина.

Лекарственные препараты — секвестранты желчных кислот

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в группе «С10 Гиполипидемических препаратов» содержит подгруппу «C10AC Секвестранты желчных кислот», которая включает в себя следующие препараты:

C10AC01 Холестирамин (или колестирамин), англ. cholestyramine или colestyramine
C10AC02 Колестипол, англ. colestipol
C10AC03 Колекстран, англ. colextran
C10AC04 Колесевелам, англ. colesevelam

Холестирамин, исторически первый препарат из секвестрантов желчных кислот, является полимером, содержащим аммониевые группы. В кишечнике холестирамин обменивает ионы хлора на ионы желчной кислоты. Холестирамин применяют в дозе 8–24 г в сутки, разделяя ее на 2–3 приема. Холестирамин уменьшает уровень общего холестерина в среднем на 20%. Колестипол — высокомолекулярный, нерастворимый со-полимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана. Так же как и холестирамин, колестипол является нерастворимым анионообменным соединением, но с несколько меньшей способностью связывания солей желчных кислот. Высшая доза колестипола составляет 30 г/сут. Влияние на липопротеиды и побочные эффекты колестипола такие же, как и у холестирамина. Колесевелам, за счет алкилированных аминов в его составе, повышает связывающую способность по отношению к солям желчных кислот. Основным преимуществом колесевелама является отсутствие взаимодействия с другими лекарствами и меньшее количество побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Секвестранты желчных кислот изучались в исследованиях с ангиографическими конечными точками, в которых была показана возможность замедления прогрессирования атеросклероза по данным коронарографии. Секвестранты желчных кислот можно назначать детям, а также во время беременности (Российское кардиологическое общество, 2012).

Холестирамин и колестипол часто вызывают запоры, метеоризм, диспепсию и неприятные вкусовые ощущения. Колесевелам имеет меньшее количество побочных явлений. Колесевелам более приемлем для беременных, чем другие препараты этой группы, он имеет категорию рисков для плода по FDA B, а холестирамин — С. Колестиполу и колекстрану категории риска для беременных по FDA не установлены.

Торговые наименования препаратов — секвестрантов желчных кислот

В России секвестранты желчных кислот в настоящее время не имеют разрешения к применению, ранее имел разрешение Квестран (холестирамин).

холестирамин: Cholestyramine Light, Prevalite, Prevalite Packets, Questran, Questran Light, Questran Light Packets, Questran Packets, Locholest, Locholest Light
колестипол: Colestid, Colestid Flavored
колесевелам: Welchol

Колекстран продается в Испании под торговым наименованием Dexide, в Италии — Pulsar.

Недавно Welchol был одобрен FDA для применения у детей от 10 лет в качестве дополнительной терапии в сочетании с диетой и упражнениями для снижения повышенного уровня липопротеинов низкой плотности с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

У секвестрантов желчных кислот имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Медикаментозная терапия

I – препятствующие всасыванию холестерина – энтеросорбенты или анионообменные смолы, или секвестранты желчных кислот (СЖК) – соединения нерастворимые и не всасывающиеся в кишечнике (холестирамин, колестипол, колесевелам, гуарем, гемфиброзил).СЖК в настоящее время назначают в качестве дополнительных средств к основной терапии статинами больным с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, поэтому они могут быть препаратами выбора,например, у беременных или детей с СГХС.СЖК назначают больным с Па типом ГЛП.Они противопоказаны при III и IV типах ГЛП, в виду того, что повышают уровень ТГ.

Механизм действия: связывают желчные кислоты, содержащие ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями.

Различают: I A – (холестирамин, колестипол и колесевелам).

I B – растительные сорбенты (гуарем, β-ситостерин).

Гуарем - по механизму действия похож на секвестранты желчных кислот: он содержит гуаровые гелеобразующие волокна. Они набухают при контакте с водой и не всасываются в кишечнике. Образовавшаяся желеобразная масса тормозит всасывание углеводов, желчных кислот, холестерина и т.д. Таким образом, снижается уровень холестерина и улучшается холестериновый индекс атерогенности. Понижается уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) остается неизменным.

Эзетимиб нельзя назначать и комбинировать со статинами у больных с уровнем активности печеночных ферментов в 3 раза, превышающим ВГН и при острых заболеваниях печени. Одновременный прием циклоспоринаможет существенно повысить концентрацию эзетимиба в плазме, поэтому такое сочетание не рекомендуется.

К препаратам, препятствующим всасыванию холестерина, относится неомицин- это не смола, а плохо всасываемый антибиотик. Он препятствует всасыванию холестерина за счет образования с ним нерастворимых комплексов в просвете кишечника. Эффективно снижает холестерин в дозировке 0,5 - 1,0 г два раза в день. Это эквивалентно суточной дозе холестирамина в 16 г. Правда, происходит снижение холестерина, как низкой, так и высокой плотности. Побочные эффекты: тошнота и расстройство кишечника, при длительном применении - поражения слизистой оболочки желудка и ототоксичность (поражение органа слуха).

II – снижающие синтез холестерина и триглицеридов в печени и уменьшающие их концентрацию в плазме крови

Различают:

II A – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглуратил кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктаза) – статины. Используют в лечении ГЛП IIa, IIb, III типов.

Улюдей пожилого и старческого возраста (70 лет и старше) статины не следует назначать, если исходно уровни ХС ЛВП составляют ≥ 1,16 ммол/л (45 мг/дл), у мужчин и ≥ 1,452 ммоль/л (55 мг/дл) у женщин.

Механизм действия статинов опосредован вмешательством в холестериновый каскад, протекающий в печени: ацетат → ГМГ-КоА → мевалоновая кислота → холестерин → желчные кислоты. Конкурентное блокирование ГМГ-Ко-А-редуктазы ведет к уменьшению синтеза холестерина. А уменьшение его синтеза вызывает по механизму обратной связи увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛПНП из плазмы крови и к снижению его уровня. Они также увеличивают синтез аполипопротеина А₁.

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами,которые реализуются в улучшении функции эндотелия (восстанавливают вазодилатирующую функцию артерий), подавлении воспаления в сосудистой стенке (уменьшении числа цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижении и выработки фактора некроза опухоли, подавлении выработки и активности тромбоксана А), снижении агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности ГМК, иммуномодулирующем действии и ряде других свойств, механизм которых недостаточно изучен. Существует мнение, что плейотропные эффекты статинов наступают при снижении уровня ХС ЛПНП на 25% (M. Devidson, 2002).

В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеются все препараты группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.В России зарегистрированы более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов).

Международное название – ловастин (торговое назание: Мевакор®).

Международное название – симвастатин (торговое назание: Зокор®, Актолипид, Медостат, Атеростат, Липтонорм, Вазилип, Торвакард, Веро-синвастатин, Тулип, Зоватин, Зорстат, Левомир, Симвагексал, Симвакард, Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол, Симвор, Симгал, Симло).

Международное название – правастатин (торговое назание: Липостат®, Лескол XL®).

Международное название – флувастатин (торговое назание: Лескол®, Холетар).

Международное название – аторвастатин(торговое назание: Липримар®, Аторис).

Международное название – розувастатин (торговое назание: Крестор®).

Дозировка всех статинов 10 - 20 - 40 - 60 - 80 мг в сутки (дозировка в 80 мг - максимальная!). Рекомендуется начинать лечение с 10 - 20 мг 1 раз в день, лучше вечером (максимальный синтез холестерина в ночное время). Аторвастатин, розувастатин можно применять в любое время суток. Однако при назначении высокой дозы ее можно разбить на два приема (утро и вечер).

Cвозрастанием основного эффекта отчасти увеличивается и риск побочных: миалгия и миопатия (в 0,1 –3% случаев) –проявляется болями в мышцах или мышечной слабостью и повышением активности КФК в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы (ВГН); рабдомиолиз (распад поперечнополосатой мышечной ткани, сопровождающийсяповышением активности КФК более 10 ВГН (верхняя граница нормы), повышением креатинина и миоглобинурией) вплоть до развития почечной недостаточности, особенно в сочетании с фибратами и никотиновой кислотой, гепатотоксичность, импотенция, аллопеция, диспепсия (боли в животе, метеоризм, запоры). Повышение активности печеночных ферментов АЛТ, ACT наблюдается у 1-5% больных.

Прием статинов нельзя сочетать с алкоголем, применять у детей, беременных (холестерин необходим для нормального развития у плода клеточных стенок и гормональной системы) и кормящих, больных с острым поражением печени. Осторожно пациентам после аортокоронарного шунтирования.

Статины снижают ХС ЛНП на 20-60%, ТГ на 10-20% и повышают уровень ХС ЛВП на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет), уменьшает частоту осложнений от ИБС и других ССЗ на 25-40%. Максимальный гиполипидемический эффект при назначении статинов наступает через 2-3 недели от начала лечения. Однако результаты терапии по снижению ССО начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев от начала приема статинов.

Высокие дозы статинов (80 мг/сут.), в частности аторвастатина, значительно снижая частоту сердечно-сосудистых осложнений повышают риск развития геморрагического инсульта, предрасполагают к развитию рака и фатальных инфекций (Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. Et al., 2006).

На фоне приема статинов необходимо проводить биохимический контроль за уровнем АЛТ, АСТ, КФК, билирубином, щелочной фосфатазой до назначения препарата, затем первые 2-3 месяца - ежемесячно, затем - 1 раз в квартал. При повышении АЛТ и АСТ в 3 раза ВГН дозу необходимо уменьшить, а если не помогает - отменить, при повышении КФК более чем в 2 раза ВГН - дозу необходимо уменьшить, а если не помогает - отменить. При своевременной отмене статинов гепатопатия и миопатия являются обратимыми (Д.А. Затейщиков, О.С. Королева, 2008).

II B – производные фиброевой кислоты (фибраты): клофибрат (атромид, атромидин, мисклерон), безафибрат (безамидин, безалип), ципрофибрат (липанор), гемфиброзил (лопид, гевилон, нормолит) и фенофибрат (липантил, трайкор).

В основном сейчас широко применятся новое поколение фибратов: фенофибрат,укоторого более высокий профиль безопасности и очень низкая частота побочных эффектов. В отличие от других фибратов снижает уровень мочевой кислоты в крови. Наиболее эффективно применять фенофибрат при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, который характеризуется повышением триглицеридов, снижением ЛПВП и умеренным повышением ЛПНП. Также фенофибратпозволяет снизить количество мелких плотных ЛПНП, наиболее атерогенных Лп(а). У больных с метаболическим синдромом - может значительно смягчить дисфункцию эндотелия, снизить воспаление сосудов (что проявляется в снижении уровня С-реактивного белка и фибриногена) и повысить адипонектин и чувствительность к инсулину.

Механизм действия. Фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов– PPARs-a, внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие синтез апобелков, окисление ЖК.Реализация этих механизмов активизирует постгепариновую и печеночные липопротеидлипазы, ферменты, регулирующие гидролиз ХМ, ЛОНП, ЛПП. Терапия фибратами сопровождается достоверным повышением концентрации ХС ЛВП вследствие усиления синтеза апо А-1.Существуют данные, что фибраты обладают плейотропными эффектами, как и статины. Потенциально неблагоприятный их плейотропный эффект – повышение уровня гомоцистеина (для фенофибрата и безафибрата).

Фибраты снижают содержание ТГ на 30-50%, ХС ЛНП на 10-15% и повышают уровень ХС ЛВП на 10-20%. Основные показания - изолированная ГТГ (ГЛП IV типа) в сочетании с низким уровнем ХС ЛВП. Если у больного уровень ТГ > 5,6 ммоль/л (500 мг/дл), то у него существует реальная опасность развития острого панкреатита, и первоочередная задача врача заключается в его предупреждении. Фибраты в такой ситуации, наряду с НК, являются препаратами выбора.

Назначение и дозировка. Гемфиброзил - 600 мг 2 раза в сутки (в настоящее время срок регистрации гемфиброзила в РФ истек), безафибрат - 200 мг 2-3 раза в сутки (в РФ отсутствует), ципрофибрат (Липанор®) – 100 мг 1-2 раза в сутки, фенофибрат (Трайкор 145, Липантил® 200 М) - 145, 200 мг 1 раз в сутки, соответственно. Фибраты лучше принимать с утренним приемом пищи, т. к. синтез липопротеидов, богатых ТГ, происходит более интенсивно в утренние часы.

В случаях комбинированной ГЛП (типы IIb, III) возможна комбинация фибратов со статинами. Сочетанная терапия обеспечивает эффективное снижение ХС ЛНП, ТГ и более выраженное повышение ХСЛВП (синергический эффект фибратов и статинов). При сочетании фибратов со статинами возрастает риск развития миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать показатели печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.

II C – никотиновая кислота (НК) (эндурацин, аципимокс, ниацин, ниаспан); адвикор (комбинация НК и ловастатина, США).

Механизм действия.НК снижает синтез ЛОНП в печени и частично блокирует высвобождение ЖК из жировой ткани.

Основное показание для применения НК - комбинированная ГЛП (тип IIb), а также ГТГ в сочетании с низким содержанием ХСЛВП.

НК (ниацин) в высоких дозах (2-4 г/сут.) обладает гиполипидемическим действием, снижая в большей степени уровень ТГ, в меньшей - ОХС и ХС ЛНП, но существенно повышает содержание ХС ЛВП и является единственным препаратом, уменьшающим концентрацию Лп (а).

Аципимокс - препарат на основе никотиновой кислоты. Быстро выводится из организма, снижает содержание триглицеридов и, больше чем никотиновая кислота, повышает холестерин высокой плотности. Побочные эффекты в целом не отличаются от аналогичных при применении эндурацина и никотиновой кислоты.

Побочные эффекты НК:гиперемия лица и верхней половины туловища с чувством жара и приливов (реакция обусловлена активным высвобождением простагландинов, ее можно ослабить постепенным титрованием дозы и назначением 250 мг аспирина за полчаса до ее приема), кожная сыпь, желудочно-кишечные расстройства, повышение сахара в крови, дисфункция печени (частый и серьезный недостаток), печеночная недостаточность (очень редко, проявляется внезапным падением уровня ОХС, выраженным повышением печеночных ферментов и клиникой печеночной комы), преходящие нарушения зрения (за счет временного отека сетчатки), возможно учащение аритмий, боли в животе (у 5% больных, могут быть связаны с обострением гастрита),

Однако по некоторым показателям НК превосходит фибраты и даже статины. Способна вызывать регрессию атеросклеротических бляшек. Но при ее применения длительно и в больших дозах необходимо помнить две вещи: 1) никотиновая кислота может вызывать так называемое "метильное голодание" (это, кстати, основная причина поражения печени при приеме никотинки), поэтому необходимо дополнительное назначение метионина или прием достаточного количества полноценного белка и 2) никотиновая кислота способна "вытеснять" аскорбиновую кислоту из организма, поэтому целесообразно дополнительное введение аскорбиновой кислоты в виде таблеток или инъекций.

Принимать НК рекомендуется одновременно с приемом пищи. При приеме эндурацина побочные реакции возникают реже.

Особую осторожность следует соблюдать при комбинировании НК со статинами или фибратами. У 5-10% больных подагрой возможно обострение основного заболевания, у них следует избегать применения любых форм НК. Назначение НК не рекомендуется больным СД и с МС из-за возможного развития гипергликемии или повышения толерантности к глюкозе.

II D – снижающие синтез стерола – пробукол (фенбутол, липомал, листерол, суперлипид)

Пробукол – препарат умеренной гипохолестеринемической активности, антиоксидант. Его механизм окончательно не выяснен. Он хорошо действует при некоторых формах наследственной гиперхолестеринемии, но может применяться при всех формах ГХС самостоятельно или в сочетании с другими средствами (кроме статинов). Хорошо растворяется в жирах, накапливается в жировой ткани и действует медленно и долго. Эффект проявляется в течение 2-х месяцев и сохраняется в течение 6 месяцев после отмены препарата. Назначается он по 250-500 мг не более чем 2 раза в день во время еды, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Побочные эффекты: способен провоцировать достаточно опасные нарушения сердечного ритма в связи с чем необходим ЭКГ - контроль в первые 2-3 месяца лечения, может вызывать метеоризм, боли в животе, тошноту, понижает уровень холестерина высокой плотности, иногда вызывает головокружение, аллергические реакции.

III – повышающие катаболизм и выведение атерогенных липидов и липопротеидов

Ненасыщенные жирные кислоты: линетол, липостабил, трибуспамин, полиспамин, тиоктовая кислота (тиогамма, тиоктацид), омакор, эйконол. Внимание: могут усиливать действие сахароснижающих препаратов.

ώ-3 ПНЖК в дозе 3-4 г/сут. используют для лечения ГТГ (IV-V типы ГЛП).

Основное показание для препаратов ώ-3 ПНЖК - вторичная профилактика сердечно-сосудистой смерти и внезапной смерти (ВС) у пациентов, перенесших ИМ, в дополнение к стандартной терапии: статинами, ИАПФ, аспирином, β-АБ.

Для коррекции ГТГ ώ-3 ПНЖК необходимо назначать в дозе 2-4 г/сут. Монотерапия ГТГ препаратами ώ-3 ПНЖК с точки зрения соотношения стоимость/эффективность лечения не является оптимальной; длительная терапия чревата повышенным риском диареи и желудочных кровотечений.

Омакор рекомендуется принимать по 1 капсуле – 1 г в сутки для профилактики острых осложнений у больных хронической ИБС и постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с комбинированной гиперлипидемией, артериальной гипертонией и повышенной агрегацией тромбоцитов.

Эйконол –назначается во время еды по 3-4 капсулы в день. Может применяться длительно, до 4-6 месяцев. Хорошо переносится, имеет мало противопоказаний и побочных действий.

IV – дополнительные

Эндотелиотропные препараты - питающие эндотелий (перикарбат (пармидин, ангинин), синтетические аналоги простациклина (мизопростол, вазопростан), витамины А, Е (Аевит), С, микроэлементы селен, цинк, а также биофлавоноиды (витамин Р, рутин, кверцитин и т.д.)улучшают функцию эндотелия, а также уменьшают агрегацию тромбоцитов и улучшают реологию. Сами по себе они не влияют на уровень холестерина, но в какой-то степени стабилизируя сосудистую стенку и снижая тромбогенность крови, способствуют улучшению прогноза и профилактике осложнений атеросклероза.Снижают уровень холестерина в интиме.

Гипохолестеринемические препараты второго ряда.

Алликор(и другие препараты на основе чесночного порошка). Чесноку вообще в последнее время придается очень большое значение в профилактике и лечении атеросклероза (и не только его). Пока официального признания эффективности этих препаратов нет, но препараты в практике применяются довольно широко. Надеяться на существенный эффект подобного лечения, видимо, все-таки не следует, хотя как дополнение к основной, базисной терапии эти препараты могут быть очень полезны.

Липостабил (эссенциале) - комплексный препарат, содержащий фосфолипиды, а также несколько витаминов, получаемый из бобов сои. Препарат стимулируется ряд ферментов, оказывающих благоприятное воздействие на обмен холестерина, а также способствует мобилизация (или "вымывание") холестерина из сосудистых стенок. Применение липостабила должно быть в адекватных дозировках и достаточно длительное время - не менее 3-4 месяцев (до 9 мес.). Выпускается он в ампулах и капсулах, обычно начинают лечение с сочетанного применения препарата внутривенно и внутрь, с последующим переходом только на пероральное применение. Средняя дозировка 3-6 капсул в день в 3-4 приема. Препарат снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицеридов, повышает ЛПВП. Кроме того, он улучшает свойства крови, снижая тромбогенность крови, уменьшая возможность образования тромбов и закупорок сосудов.

Бензафлавин – производное рибофлавина (вит. В₆).Препарат снижает уровень общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, хотя и существенно меньше, чем препараты первого ряда, оказывает благотворное действие на свертывание крови, положительно влияет на энергетические внутриклеточные процессы, несколько снижает уровень сахара в крови при его повышении. Оказывает положительное действие при атеросклерозе, инфаркте миокарда, заболеваниях печени, сахарном диабете, хроническом панкреатите, ожирении. Выпускается в таблетках. Рекомендуется принимать 1-2 раза в день в течение месяца и более.

Мексикор - антиоксидант.Гиполипидемическое действие препарата заключается не только в ингибировании (блокировке) процессов ПОЛ, но и в снижении общего количества липидов в крови больных с ИБС. Он оказывает умеренное липидокоррегирующее действие, основным проявлением которого является снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов в крови. (Ю.Б. Белоусов, 2011 г.).Рекомендуется принимать у больных с ИБС по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день на фоне адекватной антиангинальной терапии. Курс лечения 2 месяца.

Возможности коррекции нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом

Цель обзора. Описать возможности воздействия на атерогенную дислипидемию у больных с метаболическим синдромом.

Последние данные литературы. Метаболический синдром (МС) играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста. Среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше, риск развития ишемического инсульта в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. Атерогенная дислипидемия представляет собой не только модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, но и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС представляется дислипидемия. Известно, что только достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. В настоящее время в арсенале врача-интерниста достаточно широкий спектр гиполипидемических средств. В статье рассматриваются немедикаментозные и медикаментозные подходы к лечению нарушений липидного обмена. Перспективным представляется применение комбинированной липидкорригирующей терапии.

Заключение. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо. Одной из важнейших задач в лечении атерогенной дислипидемии в рамках МС служит достижение целевых уровней липидов путём изменения образа жизни и применения гиполипидемической терапии.

Ещё в прошлом столетии известные клиницисты объединяли повышение артериального давления (АД), избыточную массу тела, повышение уровня глюкозы и нарушения липидного обмена в звенья одной цепи, предполагая, что в основе всех этих нарушений лежит единый процесс. Каждая его составляющая представляет собой, по сути, модифицируемый фактор риска развития атеросклероза, а наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром - метаболический. Компоненты метаболического синдрома по своей клинической масштабности уже давно вышли за рамки понятия «синдром», однако до сих пор не найдена формулировка нозологии, способной объединить все его составляющие.

Метаболический синдром (МС) в последние годы стал центром дискуссий среди врачей многих специальностей: кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов, гинекологов и др. Повышенное внимание к данной проблеме обусловлено, прежде всего, нарастающей распространённостью МС. За последние 15 лет было проведено более 20 эпидемиологических исследований, посвященных распространенности МС. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется от 10% в Китае до 24% в США. Эксперты ВОЗ назвали МС пандемией XXI века, и в ближайшие 25 лет прогнозируют увеличение темпов роста МС на 50% [1, 2].

Одним из важных аргументов изучения МС служит его атерогенный потенциал. Согласно данным скандинавского исследования KIHD (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study) продолжительностью 11 лет, среди больных с МС риск развития ИБС оказался в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [3]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что у лиц с МС инциденты развития ишемического инсульта были в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой [4]. Таким образом, актуальность проблемы обусловлена, прежде всего, тем, что МС играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста 5. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо.

Нарушения липидного обмена служат важной причиной развития атеросклероза и его клинических осложнений. Дислипидемия в тоже время представляет собой модифицируемый фактор риска и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС, представляется атерогенная дислипидемия. Целью проводимой терапии должно быть достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС, что может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, представлены в табл. 1 [9].

Читайте также: