Синдромы хромосомной нестабильности. Пигментная ксеродерма.
Обновлено: 27.04.2024
1. Синдромы микроструктурных аномалий хромосом
• Никто из нас не совершенен. Всё больше
генетических тестов становится доступно, и
каждый из нас, в конечном счете, обнаружит
у себя мутацию, предрасполагающую к
какой-нибудь болезни.
Ф. Колинз
Руководитель международного проекта
«»Геном человека»
3. CNV Copy Number Variations
• Фрагмент ДНК, размером более 1 т.п.н., по
числу копий отличающийся от референсного
генома
• В геноме человека идентифицировано около
7 млн CNV (Database of Genomic Variants).
• Патогенетическая значимость определена
примерно для 27 тысяч вариантов (0,4%)
(DECIPHER).
• Локус-специфичная частота CNV варьирует
от 0,0001 до 0,00001.
• Патогенные дупликации встречаются реже,
чем делеции, т.к. их сложнее выявить,
поскольку проявляются более мягко.
• CNV, как правило, встречаются с одинаковой
частотой в разных популяциях, кроме
нескольких синдромов.
7. Патогенетические механизмы развития заболеваний:
• изменение дозы генов
• эффект положения
• разрыв кодирующей последовательности
гена
• образование химерного гена
• гемизиготизация рецессивных мутаций
• манифестация эффектов импринтинга
8. Клиническое значение
• Точки разрыва аберрации могут нарушать
кодирующую последовательность гена или
приводить к возникновению нового
гибридного гена.
• Через CNV могут удаляться или
дуплицироваться регуляторные механизмы
гена, изменяющие его функционирование
при неизменной белок-кодирующей
последовательности
9. Динамика описания микроделеционных и микродупликационных синдромов
Weiss A. et al. Microdeletion and
Microduplication Syndromes
J Histochem Cytochem. 2012. 60(5). 346-358
• Микроделеция - это
утрата участка
хромосомы, размеры
которого находятся
за гранью
разрешающей
возможности
световой
микроскопии.
- микродупликации
- микроделеции
Nevado et al. New microdeletion and microduplication syndromes: A comprehensive review
Genet Mol Biol. 2014. V. 37. P. 210-219
14. СИНДРОМЫ МИКРОДЕЛЕЦИЙ СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)
• Синдром «лица эльфов» - заболевание,
вызванное делецией размером 1,5 – 1,8
миллионов нуклеотидных пар
• Охватывает 28 генов.
• Точный диагноз может быть установлен с
помощью FISH (флюоресцентной
гибридизации in situ) или ДНК-микрочипа,
показывающих отсутствие данного участка
хромосомы.
15. СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)
• Клинические
признаки:
• Необычное лицо,
низкий рост, короткий
нос, полные щеки,
маленькая нижняя
челюсть, умственная
отсталость, аномалии
внутренних органов.
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 10000
16. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)
СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНАТЕЙБИ (16p13.3)
• Заболевание, вызванное делецией или
мутациями в генах CREBBP (локус16р13.3 )
или EP300 (локус 22q)
• Мутации разнообразны, от точковых замен
до крупных делеций, которые приводят к к
образованию преждевременного стоп-кодона
и вызывают преждевременный обрыв цепи
мРНК при транскрипции.
17. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)
СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНАТЕЙБИ (16p13.3)
• Клинические признаки:
• Микроцефалия,
брахицефалия,
приподнятые
брови,антимонголоидный
разрез глазных щелей,
постнатальное
отставание в росте
гипоплазия верхней
челюсти с узким нёбом,
широкий 1 палец руки и
ноги .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная частота
1 : 100000-125000
18. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ СМИТ-МАГЕНИС (17р11.2)
• Заболевание, вызванное делецией 3,7
миллионов нуклеотидных пар или
мутациями в гене RAI1
• Спорадические случаи, но описано
наследование от матери, имевшей мозаицизм
по данной делеции.
19. СИНДРОМ СМИТ МАГЕНИС
СИНДРОМ СМИТ•МАГЕНИС
Клинические
признаки:
• Черпно-лицевые
аномалии:
брахицефалия,
выпуклый лоб
гипоплазия средней
части лица,
брахидактилия,
пороки развития
почек задержка
речевого развития,
умственная
отсталость .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 25000
20. СИНДРОМ МИКРОДУПЛИКАЦИИ 22q11.2
• Синдром Ди Джорджи, велокардиофациальный
синдром, делеция центрального участка длинного
плеча хромосомы в 1,5 -3 млн пар нуклеотидов.,
которая проходит во время мейоза спермато- и
овогенеза.
• В 5-10% случаев дефектная хромосома наследуется
по аутосомно-доминантному типу.
• Болеют дети обоих полов
21. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ 22q11.2
• Клинические
признаки:
• Имеются пороки
сердца, гипоплазия
тимуса, гипоплазия
паращитовидных
желез .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 300020000
22. СИНДРОМЫ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ
• Синдромы хромосомный нестабильности, также
известные как синдромы хромосомной поломки это группа генетических нарушений, которые
обычно передаются в аутосомно-рецессивной схеме
наследования, при этом наблюдается повышенная
скорость хромосомной нестабильности, что
приводит к хромосомным перестройкам.
• Часто приводит к усилению тенденции к развитию
определенных типов злокачественных
новообразований.
23. Анемия Фанкони
• 13 генов, мутации в которых вызывают развитие анемии
Фанкони: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2,
FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL,
FANCM и FANCN.
• FANCB можно назвать исключением, то есть когда
происходит мутация этого гена, то болезнь не считается
аутосомно-рецессивной, ведь этот ген находится на
Х хромосоме.
• Нарушение функционирования гематологических
компонентов, участвующих в образовании лейкоцитов,
эритроцитов и тромбоцитов, приводит к тому, что
возможности организма бороться с инфекцией, переносить
кислород и образовывать тромбы - существенно
уменьшаются.
24. Анемия Фанкони
• Клинические признаки:
• Недостаточность костного
мозга, небольшой
рост, различные
повреждения кожи, рук,
головы, глаз, почек, ушей,
а также отклонения в
развитии.
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный,
2% сцепленные с Ххромосомой
• Популяционная частота 1
: 350000
25. Ниймеген синдром (8q21)
• Ген NBN, мутации в котором приводят к
развитию синдрома, состоит из 50 тыс.п.н. и
16 эксзонов.
• Ген кодирует белок нибрин, который
участвует в процессах клеточного цикла
репарации двойных разрывов ДНК.
• У большинства больных делеция в 6 экзоне
гена NBN.
26. Ниймеген синдром
• Клинические признаки:
• Микроцефалия, задержка
умственного развития,
отсталость физ. Развития,
комбинированный
иммунодефицит, «птичье
лицо» .
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 3000000
27. Синдром Блума (15q26.1)
• Причиной заболевания служит мутация в
гене BLM (RECQL3), который имеет 22
экзона.
• Кодирует белок из семейства ДНК-геликаз
RecQ, обладающий ДНК-зависимой
АТФазной активностью и одноцепочечной
ДНК-транслакацонной активностью.
28. Синдром Блума
• Клинические признаки:
• Не высокий рост,
характерные высыпания на
коже, высокий голос,
специфические черты
лица, умеренным
иммунодефицитом
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 2000-5000
29. Атаксия телеангиэктазия (синдром Луи-Бара) 11q22-23
• Белковый продукт гена ATM относится к
семейству фосфатидилинозитолкиназ,
контролирует клеточный цикл, приостановка
митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК
с целью предоставления клетке возможности
репарации.
• У больных атаксией-телеангиэктазией
описано свыше 270 мутаций в гене ATM.
30. Атаксия телеангиэктазия
• Клинические признаки:
• Мозжечковая атаксия,
интенционный
тремор, нарушения
движений глазного яблока,
косоглазие, нистагм,
отставание в росте,
пигментные пятна
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 50000-100000
31. Пигментная ксеродерма
• Пигментная ксеродерма – генетически разнородное,
панэтническое, аутосомно-рецессивное заболевание
репарации ДНК.
• Вызвана мутациями, влияющими на геномную
нуклеотидную эксцизионную репарацию или
пострепликационную репарацию.
• Снижение или полное отсутствие возможности
глобальной геномной репарации или
пострепликационной репарации приводит к потере
функций, необходимых для поддержания целостности
генома, и вызывает накопление онкогенных мутаций.
32. Пигментная ксеродерма
• Клинические признаки: фотофобия,
повышенная чувствительность к
УФЛ, развитие рака и атрофии
кожи, гиперпигментация типа
веснушек, кератоз, ангиомы, рубцы
роговицы и опухоли конъюнктивы и
век, дефекты зубов. У
новорожденных только фотофобия.
Кожные изменения появляются к 34 годам. Продолжительность жизни
– 20 лет
• Тип наследования: аутосомнорецессивный
• Популяционная частота – 1 :
1000000, Япония – 1 : 100000
Синдромы хромосомной нестабильности. Пигментная ксеродерма.
Синдромы хромосомной нестабильности. Пигментная ксеродерма.
В эту группу включен ряд синдромов, характеризующихся хромосомными повреждениями клеток в ответ на мутагенное действие ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации, химических канцерогенов и онкогенных вирусов. Высокий риск развития злокачественных новообразований при этих заболеваниях обусловлен характерными нарушениями репликации нуклеиновых кислот или дефектами репарации.
Следует учитывать, что ряд наследственных синдромов, которые могли бы рассматриваться в этой группе болезней, представлены в других разделах. В частности, атаксия-телеангиэктазия рассматривалась выше — в группе первичных иммунодефицитных заболеваний.
Хотя успехи биохимической и молекулярной генетики (по клонированию генов, получению сведений о локализации гена, первичном продукте мутантного гена и т.д.) позволили добиться значительного прогресса в понимании механизмов действия генов при целом ряде генетических заболеваний, связанных с высоким риском развития злокачественных новообразований, все же многие аспекты патогенеза опухолей при генетических синдромах пока остаются неясными. В частности, трудно объяснить, почему при пигментной ксеродерме повышается частота только кожного рака, а при синд роме Елума, врожденном дискератозе и анемии Фанкони в первую очередь возрастает частота развития злокачественных новообразований внутренних органов и лишь во вторую рака кожи, тогда как при синдроме Коккейна и триходистрофии. в некоторых случаях сопровождающихся тем же дефектом репарации ДНК, что и при пигментной ксеродерме, нехарактерно ни повышение риска развития рака кожи, ни возникновение злокачественных новообразований внутренних органов.
Ниже приводятся особенности ряда генетических кожных синдромов, ассоциирующихся со злокачественными новообразованями кожи и внутренних органов.
Пигментная ксеродерма
Пигментная ксеродерма (ПК) — редкое гетерогенное наследственное; аутосомно-рецессивное заболевание, одинаково частое у мужчин и женщин.
Самый ранний клинический признак пигментной ксеродермы — фотодерматит открытых участков кожи, возникающий даже при минимальной инсоляции и нередко сопровождающийся слезотечением и конъюнктивитом. Обычно эти изменения, соответствующие 1 клинической стадии ПК, возникают в период новорожденности или раннего детства (до 2-3 лет) и в дальнейшем (во II стадии) прогрессируют с развитием сухости кожи, образованием чешуек, гипо- и гиперпигментации (по типу лентиго и веснушек), рубцов, телеангиэктазий и участков атрофии, что создает картину пойкилодермии. Возможны также бородавчатые разрастания, трещины, изъязвления. Атрофия кожи лица сопровождается истончением кожи носа, ушных раковин, деформацией естественных отверстий, эктропионами, выпадением ресниц, изъязвлением слизистой носа.
При пигментной ксеродерме относительно часты неврологические расстройства — от умеренных, определяемых только с помощью тестирования, до тяжелых нарушений двигательных функций и задержки умственного развития или деменции. Наиболее тяжелые формы неврологической патологии наблюдаются при группе комплектации ПК-А (возникающей в молодом возрасте) и группе комплектации ПК-D (развивающейся в пожилом возрасте). При ПК-С, Е, F, V неврологические поражения нечасты. Тяжесть неврологических симптомов может отражать накопление в нейронах повреждений ДНК, не способной к репликации. Неврологическая симптоматика не коррелирует ни с наличием или длительностью солнечного облучения, ни с частотой кожного рака.
Кожный рак возникает на III стадии пигментной ксеродермы. Частота его развития в 5000 раз выше, чем в общей популяции. С первой опухолью обычно обращаются к врачу в детстве. При ПК развиваются все типы кожных раков: плоскоклеточный рак кожи, базалиома и др., а также меланома (часто множественная). Их анатомическая локализация подобна таковой в общей популяции, однако течение неблагоприятно и отличается высокой смертностью от метастазов. Известен лишь один случай спонтанного регресса у больного ПК множественной меланомы. Особенно высока предрасположенность к раку кожи при ПК групп А, С и D; наоборот, при ПК групп Е и F новообразования развиваются редко и в более позднем возрасте; ПК-В и G редки и проявляются синдромом Коккейна; ПК-V может сопровождаться как тяжелыми, так и легкими поражениями кожи. Характер злокачественного опухолевого процесса зависит от группы комплементации: при ПК-Е и ПК-V преимущественно развивается базалиома, при ПК-С — плоскоклеточный рак кожи, при ПК-D — меланома. Интересно, что у больных ПК лишь незначительно повышен риск развития опухолей внутренних органов.
При пигментной ксеродерме развиваются и доброкачественные опухоли кожи: фибромы, кератоакантомы, ангиомы, кератомы, нейрофибромы, невромы, обызвествленная эпителиома Малерба, атипичная фиброксантома и др.
Гистологические изменения при пигментной ксеродерме неспецифичны и зависят от стадии процесса: на ранней эритематозной стадии обнаруживаются гиперкератоз, неравномерное накопление пигмента в базальном слое эпидермиса, расширение поверхностных сосудов, отек сосочкового слоя дермы, периваскулярная лимфоцитарно-гистиоцитарная инфильтрация; со временем увеличивается выраженность пигментации, атрофия эпидермиса, развивается актинический эластоз с гомогенизацией, базофильной дегенерацией коллагена, фрагментацией эластических волокон; на опухолевой стадии гистологические изменения соответствуют типу новообразования.
Диагноз пигментной ксеродермы устанавливается на основании клинической картины и анамнеза заболевания (кровные браки). Пренатальная диагностика проводится у гомозиготных плодов путем обнаружения в клетках амниотической жидкости нарушения репарации ДНК после ультрафиолетового облучения.
Дифференциальный диагноз пигментной ксеродермы проводится с наследственным лентиго, врожденным дискератозом, синдромом Ротмунда—Томсона.
Тяжелый прогноз пигментной ксеродермы обусловлен высокой склонностью к возникновению злокачественных новообразований кожи.
Лечение пигментной ксеродермы. Любые опухоли, в том числе клинические доброкачественные, следует удалять на самых начальных этапах развития. Помимо хирургического удаления опухолей используют внутримышечные инъекции проспидина, длительный прием внутрь ароматических ретиноидов, криодеструкцию, лучи лазера, мази, содержащие цитостатики — флуороурацил (5-фторурацил), проспидин и др.
Профилактика пигментной ксеродермы — исключение кровных браков. Для профилактики кожного рака важны раннее выявление заболевания и защита от воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей (солнцезащитные кремы и т.д.), рекомендуется также применение интерферонов.
Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007
В статье представлена клинико-иммунологическая характеристика девочки с NBS из восточной области Украины, установлено гомозиготное носительство мутации 657 del 5 в гене NBS1.
синдром Ниймеген, иммунодефицит.
Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome, NBS) — это синдром хромосомной нестабильности, распространенный у славян, который характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и высокой предрасположенностью к лимфоидным опухолям [1]. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродерма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [2, 9]. Необычное название связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 году заболевание было впервые описано Weemaes [3]. Фенотипические отличия синдрома хромосомных поломок Ниймеген — микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, характерные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм [4]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген синдрома Ниймеген был картирован в длинном плече хромосомы 8 в 1998 г. и назван NBS1. Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа, участвующего в восстановлении разрывов двунитевой ДНК. Нибрин (р95) обеспечивает взаимодействие между двумя белками: h Mre 11 u Rad 50 и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или нормальными процессами — мейотическими реакциями и митотической VDG реаранжировкой в зрелых лимфоцитах [5]. На основе восстановленной впоследствии ДНК обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т-клеточных рецепторов. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только сам по себе иммунный ответ, но и созревание Т- и В-лимфоцитов. Двунитевые разрывы ДНК также регулярно возникают в процессе кроссинговера при мейозе (пациенты с атаксией-телеангиэктазией страдают бесплодием [6], вызванным недостаточностью функций яичников). Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов у пациентов с синдромом Ниймеген, происходят при созревании нейронов головного мозга, что, вероятно, и вызывает микроцефалию, умственные нарушения [7].
Из 55 больных, описанных в регистре синдрома Ниймеген, 44 являются носителями одной и той же мутации в гене NBS1 — делеции 5 пар оснований в экзоне 6 гена NBS1 — 657 del 5 или 657–661 del АСААА. Эта мутация приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона, что определяет полное отсутствие синтеза нибрина [4, 5]. Данная мутация гена NBS1 выявлена у 90 % больных с этим синдромом, и все больные — славяне [6].
Кроме того, при этом заболевании описано еще 5 спонтанных мутаций, которые встречаются и описаны в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Англии, Голландии, России [8].
Эти 5 мутаций, возникающие при синдроме Ниймеген, располагаются как в 6-м, так и в других экзонах и описаны лишь у отдельных семей. Высказывается предположение о существовании мутаций, ведущих к инактивации нибрина или к снижению его синтеза, что ведет к более мягким фенотипическим проявлениям.
Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с 2–3-летнего возраста: частые OРВИ, реже — отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, что связано с дефектами в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижены количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни IgA, IgG, возможны дефицит субкласса IgG2.
Отмечается высокая частота онкозаболеваний: у 60 % больных в Польском и 73 % в Чешском национальных реестрах NBS. Риск возникновения онкозаболеваний у больных с NBS в 50 раз выше, чем среднепопуляционный, лимфомы — в 1000 раз выше, чем в среднем в популяции [1]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет: неходжкинские лимфомы, лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина. Описаны острый миелобластный лейкоз, миомы, менингиомы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосаркомы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга.
Кожные проявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос [1].
Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты.
При цитогенетическом обследовании выявляют аберрации хромосом.
Больным с NBS необходимо ограничивать лучевые нагрузки, в том числе рентгенологические обследования. Компьютерная томография противопоказана. Методом выбора является магнитно-резонансная томография.
Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5–3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG2 внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400–600 мг/кг 1 раз в месяц. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии.
Больная отставала в физическом развитии с первого года жизни. Была привита по возрасту без реакций и осложнений. Реакции Манту отрицательные. После вакцинации и ревакцинации БЦЖ рубца нет. В 8 месяцев диагностирована микроцефалия, фурункулез, диарея. С 3 лет болела рецидивирующими бронхитами. С 5 лет постоянный кашель. С 6 лет — рецидивирующие ячмени. С 7 лет — артриты коленных, локтевых, лучезапястных, голеностопных суставов. В 9 лет перенесла гнойный эндобронхит, хронический колит. Тогда же впервые исследованы гуморальный и клеточный иммунитет: IgG — 3,4 г/л, IgA — 1,1 г/л, IgM — 0,5 г/л, СД3+ — 1190 кл/мл, СД4+ — 770 кл/мл, СД8+ — 390 кл/мл, СД22+ — 300 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,94.
В 11 лет больная обследована в Донецкой областной детской клинической больнице. Состояние тяжелое из-за дыхательной недостаточности. Отстает в физическом развитии: масса 18 кг, рост 126 см. Микроцефалия, «птичье» лицо. На спине 3 пигментных пятна цвета кофе с молоком. На туловище, конечностях келлоидные рубцы после ожогов. Ногтевые пластинки по типу «часовых стекол», фаланги пальцев кистей по типу «барабанных палочек». Межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, коленные, локтевые суставы увеличены в диаметре, отечные, деформированы, движения в них болезненны и ограничены. Над суставами кистей цианоз кожи с атрофией в центре (проявления васкулита). Небные миндалины, периферические лимфоузлы гипоплазированы. Дыхание жесткое с множеством крепитирующих и мелко-пузырчатых влажных хрипов. Одышка смешанного характера. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Печень и селезенка выступают из подреберья на 1,0 см. Стул и мочеиспусканин не нарушены.
Общий анализ крови без особенностей.
Иммунограмма: IgG — 0,18–0,44 г/л, IgA — 0,65–0,01 г/л, IgM — 0,6–1,3 г/л, СД3+ — 1440 кл/мл, СД4+ — 560 кл/мл, СД8+ — 540 кл/мл, СД22+ — 120 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,0.
Повышен уровень острофазовых белков, лейкоцитурия.
Рентгенография органов грудной клетки: хронический бронхит; придаточных пазух носа: двусторонний гаймороэтмоидит.
Спиральная компьютерная томография легких: изменения в легких обусловлены интерстициальным процессом, фиброз S5 правого легкого и язычкового сегмента левого легкого.
Спиральная компьютерная томография головного мозга: гипоплазия вещества головного мозга.
УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, почки без патологии.
ЭхоКГ: недостаточность клапанов легочной артерии, недостаточность трехстворчатого клапана.
Молекулярно-генетическое обследование проведено в Институте наследственной патологии г. Львова: гомозигота по мутации 657 del 5 экзона 6 гена NBS1.
Больная получала следующее лечение: заместительную терапию донорскими иммуноглобулинами, антибиотикотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, муколитики.
1. Костюченко Л.В., Акопян Г.Р., Поліщук Р.С. та ін. Синдром Ніймегена: клінічна характеристика, діагностика та можливості терапії // Перинатология и педиатрия. — 2005. — № 1/2 (23). — С.105-111.
2. Shilon J. // Ann. Rev. Jenet. — 1997. — Vol. 31. — P. 635-662.
3. Weemaes C.M., Hustinx T.Y., Scheres J.M. et al. // Acta Paediat. Scand. — 1981. — Vol. 70. — P. 557-564.
4. Varon R., Vissinga C., Platzer M. et al. // Cell. — 1998. — Vol. 93. — P. 467-476.
5. Carney J.P., Maser R.S. Olivares H. et al. // Rad 50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response // Cell. — 1998. — Vol. 93, № 3. — P. 477-486.
6. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 82. — P. 400-406.
7. Gao J., Sun J., Frank K. M. et al. // Cell. — 1988. — Vol. 95. — P. 891-902.
8. Resnick I., Kondratenko I., Togoev O. et al. // International Workshope on Nijmegen Breakage Syndrome. — Chestochowa, 2000. — P. 9.
9. Taylor A.M.R. Chromosome instability syndromes. Best practice and research // Clin. Haematol. — 2001. — 14. — P. 631-644.
25. Классификация моногенных синдромов: аутосомно-рецессивные болезни.
Так как проявление моногенных болезней зависит от природы мутантного гена, существует их классификация в зависимости от типа наследования. Выделяют аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, а также Х-сцепленные моногенные синдромы.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
характеризуется следующими признаками:
больные не в каждом поколении;
больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот);
болеют в равной степени мужчины и женщины;
проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали;
вероятность наследования 25% (если оба родителя гетерозиготны), 50% (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100% (если оба родителя рецессивные гомозиготы).
врожденное отсутствие пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза встречается в разных популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1:25000. Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению
Глазокожный альбинизм 1 А - самая тяжелая форма альбинизма. Он появляется в результате миссенс, нонсенс мутаций, мутаций ошибки рамки считывания в гене тирозиназы на хромосоме 11 (11q24).
Глазокожный альбинизм 2 (тирозин-позитивный) - наиболее распространенный тип альбинизма во всех расах. Это заболевание также аутосомно-рецессивное, но локализуется на 15 хромосоме, в отличие от ГКА 1 (15q11-13). В этом случае поражается ген, кодирующий P-протеин, а синтез тирозиназы остается нормальным.
(ФКУ) встречается с частотой 1:6000 - 1:10 000.
Вызвана мутацией гена, который отвечает за синтез печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. Так как этот фермент у больных неактивен, то фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в организме в виде фенилпировиноградной кислоты, является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные припадки. Характерный признак – наличие «мышиного» запаха от больного.
У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.
Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге.
Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остается неясным.
Ген фенилкетонурии (PKU) локализован в длином плече 12 хромосомы (12q24.1).
метаболическое заболевание, обусловленное мутацией гена АР (3q25-26), кодирующего синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты.
этот дефект приводит к нарушению катаболизма аминокислоты тирозина, сопровождается повышенным накоплением гомогентизиновой кислоты в организме и выделением ее с мочой.
Вследствие этого со временем происходят изменения в разных тканях, прежде всего в соединительной.
Для больных характерны признаки поражения опорно-двигательного аппарата (артриты, остеоартрозы), внесуставных хрящевых структур и мягких тканей (например, плотность и цвет ушных раковин), поражения глаз (пигментация склер) и сердца (кальциноз сердечных клапанов).
заболевание, связанное с дефицитом активности фумарилацетоацетатгидроксилазы. Ген локализован на 15-й хромосоме (15q23-q25). Мутации приводят к нарушению метаболизма тирозина с повреждением печени, почек, периферических нервов. Первым пораженным органом является печень, в течение первых месяцев жизни отмечаются начальные проявления печеночной дисфункции с отдаленным исходом в цирроз и печеночную карциному. У некоторых пациентов развивается нефрокальциноз и почечная недостаточность.
Возрастание уровня тирозина и метионина в сыворотке вызывают появление «капустного» запаха от больных.
Врожденные нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина
Больные прогерией часто имеют характерный внешний вид: низкий рост, относительно большая голова и уменьшенная лицевая часть черепа
характеризуется комплексом изменений кожи и внутренних органов, обусловленных преждевременным старением организма. Основными формами является детская прогерия (синдром Гетчинсона - Гилфорда) и прогерия взрослых (синдром Вернера).
Причина детской прогерии — мутации гена LMNA, кодирующего ламин А (1q22). Вероятный тип наследования: аутосомно-рецессивный. Популяционная частота: менее 1:250000.
Ядерные ламины - фибриллярные белки, обеспечивающие структурную функцию и регуляцию транскрипции в ядре клеток.
Белки ядерной ламины участвуют в разнообразных функциях, включая механическую стабильность ядра, регуляцию клеточного цикла, репликацию ДНК, транскрипцию РНК, апоптоз и старение.
клинические признаки проявляются обычно на 2—3-м году жизни. Резко замедляется рост ребенка, отмечаются атрофические изменения дермы, подкожной клетчатки, особенно на лице, конечностях. Кожа истончается, становится сухой, морщинистой, на туловище могут быть склеродермоподобные очаги, участки гиперпигментации. Сквозь истонченную кожу просвечивают вены. Внешний вид больного: большая голова, лобные бугры выступают над маленьким заостренным («птичьим») лицом с клювовидным носом, нижняя челюсть недоразвита.
Средняя продолжительность жизни при детской прогерии — 13 лет. Большинство источников указывают возраст смерти от 7 до 27 лет, при этом случаи достижения совершеннолетия очень редки.
Прогерия взрослых имеет аутосомно-рецессивный тип наследования (мутации в гене WRN, локализованном в хромосоме 8p12-p11.2).
Мутации в этом гене приводят к нарушению функции ДНК-геликазы, что вызывает нарушение репликации и репарации ДНК, экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенную чувствительность клеток к апоптозу.
ДНК-геликазы расплетают двухцепочечную ДНК, что является необходимым условием для большинства молекулярно-генетических процессов: репликация ДНК, транскрипция РНК и репарация ДНК.
Клинически заболевание проявляется в период полового созревания. Отмечаются замедленный рост, гипогонадизм. Обычно на третьем десятилетии жизни у больного седеют и выпадают волосы, развивается катаракта, постепенно истончается кожа и атрофируется подкожная клетчатка на лице и конечностях, вследствие чего руки и особенно ноги становятся тонкими.
Больные преждевременно погибают либо от рака, либо от сердечно-сосудистой патологии. Средняя продолжительность жизни при данном заболевании – 40-50 лет.
Обусловлен мутациями в гене BLM, принадлежащем к генам ДНК-геликаз. Тип наследования – аутосомно-рецессивный (19q13.3).
У больных отмечается гиперчувствительность к ультрафиолету, иммунодефицит, малорослость, остеосаркомы (являющиеся причиной смерти до 30 лет).
синдром характеризуется нестабильностью генома и повышенным риском канцерогенеза.
Кожа больных пигментной ксеродермой обладает повышенной чувствительностью к дневному свету (ультрафиолету), что проявляется в виде фотодерматозов, включая рак кожи.
Популяционная частота - приблизительно 1 случай на 50-500 тыс. новорожденных.
С присоединением раковых заболеваний, может наступить смертельный исход в возрасте до 20 лет (2/3 больных погибают в возрасте до 15 лет).
заболевание вызывается генетическими дефектами раннего этапа эксцизионной репарации нуклеотидов.
Существует семь комплементарных групп генов пигментной ксеродермы (от XPA до XPG), локализованных в разных хромосомах.
Синдром Луи-Бар: характерны прогрессивная мозжечковая атаксия с потерей клеток Пуркинье в мозжечке, телангиэктазия (расширение кровеносных сосудов) , врожденной ангиопатии ( врожденного изменения сосудов , проявляющегося кровоточивостью ). иммунодефицит , возрастание хромосомных аберраций , повышение частоты заболеваний раком
Локализация гена Atm (11q22.3), кодирующего киназу ATM, главный сенсор повреждения ДНК в клетке. Распознавая повреждение ДНК в контрольных точках клеточного цикла, ATM фосфорилирует такие белки-мишени как р53, Chk1, Chk2, BRCA1, NBS1, FANCD2, гистон H2AX, которые, в свою очередь, индуцируют задержку клеточного цикла и репарацию ДНК.
Анемия Фанкони (Fanconi anemia)
Развивается у детей в возрасте от 4 до 10 лет. Характеризуются аплазией костного мозга и панцитопенией (анемия, нейтроцитопения, тромбоцитопения) в сочетании с рядом соматических и метаболических нарушений: задержкой роста, дефектами формирования скелета (микроцефалия и др.), глаз, ушных раковин, сердца, нервов, мочеполового и желудочно-кишечного трактов, гипогонадизмом, гипоплазией почек или селезенки.
отмечается предрасположенность к злокачественным новообразованиям, особенно к острому миелолейкозу, который в 52% случаях развивается в возрасте до 40 лет.
Всего известно 7 генов, способных приводить к анемии Фанкони: FancA, FancB, FancC, FancD, FancE, FancF и FancG. Продукты этих генов фосфорилируются ATM и участвуют в репарации ДНК и задержке S-фазы клеточного цикла.
Анемия Фанкони как и предыдущие заболевания (с. Блума, пигментная ксеродерма, атаксия-телангиэктазия) относятся к разряду наследственных синдромов с повышенной хромосомной нестабильностью.
Типичные аберрации хроматидного типа (хроматидные обмены), регистрируемые в клетках больных анемией Фанкони.
Перевод "autosomal recessive" на русский
Trichothiodystrophy (TTD) is an autosomal recessive inherited disorder characterised by brittle hair and intellectual impairment.
Трихотиодистрофия (TTD) - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся ломким волосом и интеллектуальными нарушениями.
Aromatase deficiency is an autosomal recessive disease with most of the mutations occur along the highly conservative regions of the gene.
Дефицит ароматазы - это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных областях гена.
Achromatopsia, the complete inability to distinguish color, is an autosomal recessive disease of the retina.
Ахроматопсия, или полная неспособность различать цвета, является аутосомно-рецессивным заболеванием сетчатки.
Hyperhomocystinuria due to CbS deficiency has a prevalence estimated at 1/350,000 births, being an autosomal recessive condition.
Гипергомоцистинурия, возникающая из-за дефицита CbS имеет распространенность, оцениваемую в 1/350000 рождений и считается аутосомно-рецессивным заболеванием.
Since this form of SCID is inherited as an autosomal recessive trait both boys and girls can be affected.
Поскольку эта форма ТКИН наследуется как аутосомно-рецессивный признак, она поражает как мальчиков, так и девочек.
There are three major types of inheritance for this disease: Autosomal dominant, autosomal recessive and de novo.
Существуют три основных вида наследования этого заболевания: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и de novo.
AF-amyloidosis (Mediterranean intermittent fever) is a hereditary form of amyloidosis, with an autosomal recessive transmission mechanism.
AF-амилоидоз (средиземноморская перемежающая лихорадка) - наследственная форма амилоидоза, с аутосомно-рецессивным механизмом передачи.
These type of defects can result in other rare autosomal recessive diseases like xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome.
Дефекты NER могут привести к другим редким аутосомно-рецессивным заболеваниям, как пигментная ксеродерма и синдром Коккэйна.
GRACILE syndrome is a very rare lethal autosomal recessive genetic disorder, one of the Finnish heritage diseases.
Синдром GRACILE - очень редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевние, относится к группе финских наследственных заболеваний.
There are approximately nine types of oculocutaneous albinism, which is mostly an autosomal recessive disorder.
Существует порядка девяти типов глазного альбинизма, который в основном является аутосомно-рецессивным заболеванием.
Children with autosomal recessive PKD may have symptoms that include: high blood pressure; UTI; frequent urination.
Дети с аутосомно-рецессивным ДОК могут иметь симптомы, которые включают:высокое кровяное давление, ИМП, частое мочеиспускание.
Most peroxisomal disorders exhibit autosomal recessive inheritance, with the exception of the X-linked form of adrenoleukodystrophy.
Большинство пероксисомальных расстройств проявляют аутосомно-рецессивное наследование, за исключением Х-связанной формы адренолеукодистрофии.
Kanavan disease is a genetic, neurodegenerative, autosomal recessive disease that affects children and causes damage to nerve cells in the brain.
Болезнь Канавана - генетическое, нейродегенеративное аутосомно-рецессивное заболевание, поражает детей, вызывает повреждение нервных клеток головного мозга.
Gaucher disease is an autosomal recessive inherited disorder of metabolism where a type of fat (lipid) called glucocerebroside cannot be adequately degraded.
Болезнь Гоше - это аутосомно-рецессивное наследственное нарушение обмена веществ, при котором тип жира (липид), называемый глюкоцереброзидом, не может быть адекватно деградирован.
Galactosemia genetically inherited, autosomal recessive type, and is caused by deficient activity of the enzyme responsible for the complete absorption of galactose organism.
Галактоземия наследуется генетически, аутосомно-рецессивным типом, и возникает вследствие недостаточной активности фермента, отвечающего за полноценное усвоение галактозы организмом.
An autosomal recessive type of transmission is observed, the pathological gene is located in the long arm of chromosome 13.
Наблюдается аутосомно-рецессивный тип передачи, патологический ген расположен в длинном плече 13 хромосомы.
A deficiency of microsomal transfer protein causes abetalipoproteinemia, an autosomal recessive condition characterized by the virtual absence of VLDL and LDL.
Дефицит белка микросомального переноса вызывает абелаполипротеинемию, аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся виртуальным отсутствием VLDL и LDL.
Читайте также: