Синдромы хромосомных делеций

Обновлено: 02.05.2024

Комплексный кариотип (КК) у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) является фактором неблагоприятного прогноза, связан с высокой частотой рефрактерных форм и рецидивов. При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) идентификация хромосомных аномалий в КК затруднена в связи с низкой разрешающей способностью метода. Молекулярно-цитогенетические методы - iFISH, mFISH, mBAND, позволяют идентифицировать сложные и субмикроскопические хромосомные перестройки, маркерные хромосомы и уточнять точки разрыва хромосом. Этими методами охарактеризованы КК 15 больных МДС и 11 ОМЛ. mFISH и iFISH выполнены всем 26 больным, mBAND выполнен в двух случаях. При СЦИ выявлено в среднем 7 аномалий кариотипа (3-21). Структурные аномалии выявлены во всех случаях (n = 26): реципрокные транслокации (38,4%), делеции (65,3%), дополнительный хромосомный материал неизвестного происхождения (69,2%), маркерные хромосомы (53,8%). Обнаружены числовые аномалии типичные для МДС и ОМЛ (n = 26): трисомия 8 (15,3%), моносомии 5 (42,3%), 7 (34,6%) и 17 (11,5%). Молекулярно-цитогенетические методы выявили дополнительные аномалии и/или дополнительные точки разрыва хромосом в 19 случаях. Выявлены транслокации: реципрокные - 22 случая, сложные - 13 случаев. У 23 пациентов обнаружены аномалии хромосом 5 (76,9%), 7 (57,6%), 11 (34,6%) и 17 (46,1%). Подтверждены делеция 5q в пяти случаях, делеция 7q в одном случае. Истинная моносомия 7 подтверждена в одном случае. Остальные случаи моносомии 5, 7 и 17 молекулярно-цитогенетическими методами идентифицированы как транслокации с делециями локусов 5q31, 7q31 и 17p13. Все маркерные хромосомы и дополнительный неидентифицируемый хромосомный материал распознаны как сложные транслокации или деривативные хромосомы. Сочетание стандартного и молекулярно-цитогенетических методов исследования необходимо для полной характеристики комплексных кариотипов при МДС и ОМЛ и определения точек разрыва хромосом в локусах потенциальных онкогенов и генов супрессоров опухолевого роста.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Список литературы

1. Nybakken G E, Bagg A. The genetic basis and expanding role of molecular analysis in the diagnosis, prognosis, and therapeutic design for myelodysplastic syndromes. J Mol Diagn. 2014 Mar;16(2):145-58

2. Arber D, Orazi A, Hassrjian R. The 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20).

4. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997 Mar 15;89(6):2079-88.

5. Greenberg P L, Tuechler H, Schanz J Et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454-65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.

7. Wang S A, Abruzzo L V, Hasserjian R P et al. Myelodysplastic syndromes with deletions of chromosome 11q lack cryptic MLL rearrangement and exhibit characteristic clinicopathologic features. Leukemia Research 35 (2011) 351-357.

8. Ferrara F, Schiffer C A. Acute myeloid leukemia in adults. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):484-95.

9. Breems D A, Van Putten W L et al. Monosomal Karyotype in Acute Myeloid Leukemia: A Better Indicator of Poor Prognosis Than a Complex Karyotype. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4791-7. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0259.

10. Renneville A, Roumier C, Biggio V Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of the literature. Leukemia. 2008 May;22(5):915-31.

11. Liehr T. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) -Application Guide. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2009, p I (16).

12. Pinheiro R F, Chauffaille M L. Comparison of I-FISH and G-banding for the detection of chromosomal abnormalities during the evolution of myelodysplastic syndrome. Braz J Med Biol Res. 2009; 42(11):1110-2.

13. Malcovati L, Hellstrоm-Lindberg E, Bowen D et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013;122(17):2943-64.

15. Schrоck E, du Manoir S, Veldman T et al. Multicolor spectral karyotyping of human chromosomes. Science. 1996; 273(5274):494-7.

16. Shaffer L G, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, S. Karger, Basel, Switzerland, 2013.

17. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes: from pathogenesis and prognosis to treatment. Semin Hematol. 2004 (2 Suppl 4):6-12.

18. Navada S, Chatalbash A, Silverman L. Clinical significance of cytogenetic manifestations in myelodysplastic syndromes. LabMedicine, 2013; 44: 103-107.

20. List A, Kurtin S, Roe D J Et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2005; 352(6):549-57.

21. Fenaux P, Mufti G J, Hellstrom-Lindberg E et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-32.

22. Volkert S, Kohlmann A, Schnittger S et al. Association of the type of 5q loss with complex karyotype, clonal evolution, TP53 mutation status, and prognosis in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2014 May;53(5):402-10.

23. Tanke H J, Wiegant J, van Gijlswijk RP et al. New strategy for multi-color fluorescence in situ hybridization: COBRA: combined binary ratio labelling. Eur J Hum Genet. 1999; 7(1):2-11.

24. Babicka L, Ransdorfova S, Brezinova J et al. Analysis of complex chromosomal rearrangements in adult patients with MDS and AML by multicolor FISH. Leukemia Research; 31(2007): 39-47.

25. Mrоzek K. Cytogenetic, molecular genetics, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008 Aug;35(4):365-77.

26. Andersen M, Christiansen D et al. Duplication or amplification of chromosome band 11q23, including the unrearranged MLL gene, is a recurrent abnormality in therapy-related MDS and AML, and is closely related to mutation of the TP53 gene and to previous therapy with alkylating agents. Genes Chromosomes Cancer. 2001; 31(1):33-41.

27. Sarova I, Berezinova J et al. Characterization of Chromosome 11 Breakpoints and the Areas of Deletion and Amplification in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2013; 52:619-635

28. Tang G, DiNardo CD, Zhang L. et al. MLL gene amplification in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes is associated with characteristic clinicopathological findings and TP53 gene mutation. Hum Pathol 46(1):65-73, 1/2015. e-Pub 10/2014. PMID: 25387813.

Публикации в СМИ

Хромосомные болезни — большая группа заболеваний (более 300 синдромов), вызванных аномалиями в количестве или структуре хромосом. Патологические изменения при хромосомных болезнях включают дупликации, делеции и транслокации генетического материала ДНК.

Классификация

• Геномные аберрации (аномальное количество хромосом, кратное гаплоидному набору [23n]) •• Триплоидия (у живорождённых) •• Тетраплоидии (спонтанное прерывание беременности).

• Числовые аномалии (аномальное количество хромосом, некратное гаплоидному набору) возникают вследствие нарушения расхождения хромосом при мейозе (как правило, у лиц со структурно повреждёнными хромосомами). С увеличением возраста женщины риск рождения у неё ребёнка с числовыми аберрациями увеличивается (особенно резко риск возрастает после 35 лет) •• Моносомии аутосомные (наблюдают крайне редко) •• Трисомии аутосомные ••• Синдром Дауна (трисомия 21) ••• Болезнь Эдвардса (трисомия 18) ••• Болезнь Петау (трисомия 13) ••• Трисомия 8 — наиболее типичны аномалии опорно-двигательного аппарата и лица: асимметрия, выступающий лоб, широкая спинка носа, гипертелоризм, косоглазие, вывернутая нижняя губа, высокое нёбо или расщелина нёба, оттопыренные ушные раковины, макроцефалия, длинное туловище и конечности, длинные и тонкие пальцы кистей и стоп, множественные контрактуры суставов, добавочные рёбра и позвонки, аплазия/гипоплазия надколенника, пороки развития сердца и мочевыводящей системы, снижение интеллекта, умеренная задержка моторного и речевого развития; в отличие от большинства других хромосомных синдромов, длина и масса тела при рождении часто нормальны. Преобладающий пол — мужской (3:1) •• Моносомии по половым хромосомам ••• Синдром Тёрнера (45X) ••• Моносомии по Y-хромосоме не бывает •• Трисомии (и полисомии) по половым хромосомам ••• Трисомия и полисомия Х (47XXX) ••• Синдром Кляйнфелтера (47XXY) ••• Поли-Y синдром — случайная находка, не имеющая клинического значения.

• Структурные аномалии (нормальное количество хромосом со структурными изменениями хотя бы в одной из них). Все виды структурных аномалий, проявляющихся клинически (кроме нарушений репродуктивной функции), могут быть охарактеризованы как частичные моносомии, частичные трисомии или их сочетания. Виды структурных аномалий, не ведущие к утрате или избытку хромосомного материала, считают сбалансированными, однако они могут вызывать аномальное расхождение хромосом в мейозе и приводить к нарушению репродуктивной функции •• Делеции (потери хромосомного материала) приводят к частичным моносомиям ••• Синдром кошачьего крика ••• Синдром Вольфа–Хиршхорна ••• Синдром делеции короткого плеча хр. 9 — всего описано около 70 случаев. Отмечают тригоноцефалию, остальные признаки напоминают синдром Дауна. Прогноз для жизни благоприятный ••• Синдром 11p- — делеция короткого плеча хр. 11, особенно участка 11p13; проявляется врождённым отсутствием радужки (аниридия) и часто сочетается с опухолью Вильмса ••• Синдром 13q- — делеция длинного плеча хр. 13; помимо множественных аномалий развития, сопровождается ретинобластомой, вызванной утратой гена-супрессора ••• Другие синдромы делеций: описаны делеции как коротких, так и длинных плеч хр. 18, приводящие к различным степеням задержки умственного развития и черепно-лицевым аномалиям. Утрата материала хр. 19, 20, 21 и 22 обычно связана с образованием кольцевых хромосом. Синдромы, связанные с 21q- и 22q-, наиболее часты и могут иметь сходство с синдромом Дауна •• Дупликация (вставка) — синдромы частичных трисомий вследствие вставки нового хромосомного материала •• Инверсия и транслокация. Как инверсии, так и транслокации представляют собой перенос генетического материала с одного места на другое; в первом случае этот перенос касается только одной хромосомы, а во втором задействованы 2 или более хромосом ••• Сбалансированная транслокация (полный перенос) не сопровождается утратой или приобретением нового материала и не имеет клинического значения ••• Несбалансированная транслокация (частичный перенос), например синдром Дауна, проявляется клинически.

МКБ-10. Q90–Q99 Хромосомные аномалии, неклассифицированные в других рубриках

ПРИЛОЖЕНИЯ

Трисомия 13 — хромосомная болезнь, одна из форм анэуплоидий. Этиология: нерасхождение хромосом в одном из делений (чаще в первом) мейоза. Частота: 1/8 000 живорождённых. Клиническая картина: микроцефалия, долихоцефалия, микрофтальм, расщелина губы и нёба, постаксиальная полидактилия, маленькие низко посаженные уши, четырёхпальцевая складка на ладони, голопрозэнцефалия, аринэнцефалия, низкая масса плода при рождении, ВПС и почек, стопа-качалка, грыжи передней брюшной стенки, короткая грудина, сжатые в кулак кисти руки с перекрывающимися указательным и пятым пальцами. Пренатальная диагностика: УЗИ, пренатальная цитогенетика. Прогноз: большинство больных (до 90%) умирают вскоре после рождения или в пределах первых месяцев жизни. Лечение неэффективно. МКБ-10. Q91 Синдром Эдвардса и синдром Патау. Синоним: синдром Петау (Патау).

Трисомия 18 — хромосомная анэуплоидия, характеризующаяся выраженной задержкой психомоторного развития, множественными пороками развития. Частота: 0,14/1 000 новорождённых. Синдром чаще наблюдают у девочек (3:1). Клиническая картина: множественные врождённые пороки развития (ДМЖП, открытый боталлов проток, паховые и пупочные грыжи, пороки развития почек, гидронефроз, подковообразная почка, гидроуретер, менингомиелоцеле, расщелина губы и/или нёба, трахеопищеводный свищ, дивертикул Меккеля), задержка психомоторного и физического развития, микроаномалии (крипторхизм, низко расположенные деформированные ушные раковины, выступающий затылок, высокое нёбо, микрогнатия, сгибательные деформации пальцев с типичным расположением указательного пальца и мизинца [перекрывающими расположенные медиально пальцы], короткий I палец стопы, микростомия, короткие глазные щели, короткая грудина, гипоплазия сосков, короткая шея, дополнительная кожная складка на шее). Метод исследования: кариотипирование. Лечение неэффективно. МКБ-10. Q91 Синдром Эдвардса и синдром Патау. Синоним: синдром Эдвардса.

Код вставки на сайт

Болезни хромосомные

Классификация

МКБ-10. Q90–Q99 Хромосомные аномалии, неклассифицированные в других рубриках

ПРИЛОЖЕНИЯ

Синдромы хромосомных делеций

Данная группа заболеваний является результатом потери частей хромосом (делеций). Они могут стать причиной тяжелых врожденных аномалий, а также значительных умственных и физических отклонений. Специфические синдромы делеции хромосом с меньшей вероятностью могут быть заподозрены в пренатальном периоде, однако могут быть случайно обнаружены во время определения кариотипа по другим причинам. Послеродовой диагноз подозревается на основании клинических проявлений и подтверждается с помощью определения кариотипа, если делеция относительно большая, или с помощью других цитографических методов, таких как флуоресцентная гибридизация in situ или микроматричный анализ.

5p-синдром (5p-минус синдром, или синдром кошачьего крика)

Заболевание обусловлено делецией короткого плеча 5 хромосомы (5p-минус, обычно имеющей отцовское происхождение); оно характеризуется пронзительным криком, очень похожим на крик котенка, который, как правило, слышен непосредственно в неонатальный период, длится несколько недель, а затем исчезает. Однако не у всех больных новорожденных наблюдается этот необычный крик. Больные новорожденные являются гипотониками и имеют малый вес при рождении, микроцефалию Микроцефалия Микроцефалия – это состояние, при котором размер окружности головы составляет (См.также Введение в врожденные черепно-лицевые и скелетно-мышечные расстройства (Introduction to Congenital Craniofacial. Прочитайте дополнительные сведения и широкий нос. Уши расположены низко, неправильной формы и часто имеют узкие наружные слуховые проходы, а также небольшие выросты, расположенные перед ушной раковиной. Часто возникают синдактилия Синдактилия Врожденные пороки конечностей включают отсутствие или неполное развитие конечностей, лишние конечности или ненормально развитые конечности, что присутствуют с рождения. (См.также Введение во. Прочитайте дополнительные сведения и пороки сердца Краткий обзор врожденных сердечно-сосудистых аномалий (Overview of Congenital Cardiovascular Anomalies) Врожденный порок сердца является наиболее распространенной врожденной аномалией, которая возникает у почти 1% живорожденных ( 1). Среди врожденных дефектов врожденный порок сердца является ведущей. Прочитайте дополнительные сведения . Психическое и физическое развитие существенно замедленно. Многие больные дети доживают до совершеннолетия, однако имеют значительную недееспособность.

синдром 4р (синдром 4р минус или синдром Вольфа-Хиршхорна)

Делеция короткого плеча 4 хромосомы (4р) приводит к различной степени умственной отсталости Умственная отсталость Умственная отсталость характеризуется значительным недоразвитием интеллектуальной функции (часто выражающимся коэффициентом интеллектуальности 70–75) в сочетании с ограничением адаптивных функций. Прочитайте дополнительные сведения ; лица с большими делециями, как правило, сильнее страдают. Основные клинические проявления заболевания включают в себя умственную отсталость тяжелой степени, судорожный синдром, умеренную микроцефалию, антимонголоидный разрез глаз, широкий, клювовидный нос, птоз век, колобомы Колобома При рождении глаза могут отсутствовать, быть деформированными или не полностью развитыми. (См.также Введение в врожденные черепно-лицевые и скелетно-мышечные расстройства (Introduction to Congenital. Прочитайте дополнительные сведения , оттопыренные ушные раковины, гипоспадию Гипоспадия Врожденные аномалии уретры у мальчиков, как правило, связаны с анатомическими аномалиями полового члена и наоборот. У девочек аномалии уретры могут развиваться без сопутствующих аномалий наружных. Прочитайте дополнительные сведения . Некоторые пациенты с синдромом Вольфа-Хоршхорна имеют также имунодефицит. Большинство больных детей умирают в младенчестве, а у тех, кто дожил до своего 20-летия, часто диагностируют тяжелую форму инвалидности.

Субтеломерные делеции

Такие делеции могут быть заметны при определении кариотипа, однако, иногда, они бывают малыми и ультрамикроскопическими и могут возникнуть в любом теломере (конце хромосомы). Фенотипические нарушения могут быть слабовыраженными. Субтеломерные делеции могут быть ассоциированны с неспецифическим умственным нарушением и легкими дисморфическими чертами, а также у более тяжелобольных людей с врожденными пороками развития.

Половые хромосомы: численные и структурные аномалии

Патологии половых хромосом связаны с нарушением их количества (т. е. анеуплоидии, например, моносомия X-хромосомы) или со структурными дефектами (например, такие геномные перестройки, как синдром дупликации гена MECP2). Частота врожденных хромосомных мутаций составляет как минимум 1:400.

Краткое содержание

Патологии половых хромосом могут быть обусловлены нарушением их количества (анеуплоидиями) или же структурными дефектами.

Наиболее распространенные анеуплоидии половых хромосом: 45,X (Синдром Тёрнера); 47,XXY (Синдром Клайнфельтера); 47,XYY; и 47,XXX. Мозаицизм по половым хромосомам с присутствием в организме клеток с нормальным генотипом нередок. Два наиболее распространенных вида мозаицизма половых хромосом — 45,X/46,XX и 45,X/46,XY. Тяжесть фенотипических проявлений у пациентов с мозаицизмом соответствует доле аномальных клеток.

Структурные патологии X- и Y-хромосом прежде всего включают изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.

Одним из примеров геномного расстройства является дупликация гена MECP2 у мужчин, выражающаяся в наличии мышечной гипотонии, тяжелой умственной отсталости, задержки речевого развития, нарушения глотания, частых респираторных инфекций, а также судорожных приступов (тонико-клонические судороги, не поддающихся лечению).

Аномалии числа хромосом (анеуплоидии)

Наиболее частыми анеуплоидиями половых хромосом являются 45,X (Синдром Шерешевского-Тернера); 47,XXY (Синдром Клайнфельтера); 47,XYY и 47,XXX с частотой возникновения приблизительно 1/2500, от 1/500 до 1/1000, от 1/900 до 1500 и 1/1000 соответственно. Мозаицизм по половым хромосомам с присутствием в организме клеток с нормальным генотипом нередок. Два наиболее распространенных вида мозаицизма половых хромосом — 45,X/46,XX и 45,X/46,XY. Тяжесть фенотипических проявлений у пациентов с мозаицизмом соответствует проценту аномальных клеток.

Моносомия по X-хромосоме (45,X, или Синдром Шерешевского-Тёрнера)

Большинство пациентов с синдромом Шерешевского-Тёрнера имеют моносомию по Х-хромосоме, кариотип 45,X. Другие формы синдрома включают мозаицизм по хромосоме Х, например, 45,X/46,XX или 45,X/46,XY с частичной делецией Y-хромосомы. У некоторых пациентов имеется структурная аномалия второй X-хромосомы (например, изохромосомия длинного плеча X-хромосомы или делеция короткого плеча). Делеции, включающие в себя дистальную часть короткого плеча Y-хромосомы, также ассоциированы с фенотипом синдрома Тёрнера, поскольку в данном случае у пациентов отсутствуют так называемые анти-тёрнеровские гены (SHOX, RPSY4 и ZFY). Делеции короткого плеча X-хромосомы также связывают с фенотипом синдрома Тёрнера. В большинстве представляют собой единичные случаи.

Синдром Шерешевского-Тёрнера характеризуется низкорослостью и некоторыми из следующих проявлений: дисморфия лица, включающая низко посаженные уши, кожные складки на шее, щитообразная грудная клетка (широкая, с большим расстоянием между сосками), лимфедема, вальгусная деформация локтевого сустава, короткая четвертая пястная кость, гипоплазия ногтевых пластин, пигментные пятна и врожденные пороки сердца. Среди пороков сердца типичными и наиболее часто встречающимся являются дефекты сосудов и коарктация аорты. Вдобавок у пациентов, страдающих синдромом Тёрнера, развиваются полосковидные гонады, наблюдается нарушение овуляции и задержка полового развития. Также встречаются дефекты развития почек (подковообразная почка). Лимфедема нижних отделов конечностей может быть единственным клиническим признаком, наблюдаемым у новорожденных. Лица с синдромом Тёрнера, несущие генетический материал Y-хромосомы, имеют повышенный риск развития гонадобластомы.

47,XXY Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера является самой распространенной патологией числа половых хромосом, вызывающей первичный гипогонадизм. Кариотип 47,XXY является результатом нерасхождения половых хромосом и может быть как материнским, так и отцовским по происхождению. Большинство случаев болезни обнаруживается постнатально и диагностируется при определении причин бесплодия, выявлении гинекомастии, крипторхизма или же неврологических нарушений.

Рис. Нерасхождение половых хромосом

Новорожденные мальчики с кариотипом 47,XXY фенотипически нормальны, с физиологически нормальными мужскими наружными половыми органами и без какой-либо видимой дисморфии. Основные клинические проявления синдрома Клайнфельтера, включающие высокий рост, маленькие яички и бесплодие (азооспермия), становятся выраженными в постпубертатном периоде. У пациентов с синдромом Клайнфельтера повышен риск психических расстройств, расстройств аутистического характера и социальных проблем. У пациентов с диагностированным синдромом Клайнфельтера следует оценивать неврологический статус и направлять к эндокринологу.

47,XYY

Лица с кариотипом 47,XYY имеют высокий рост, у них может отмечаться умеренная задержка в двигательном и речевом развитии. Для многих из них требуется повышенное внимание к обучению, но, как правило, все они учатся в основных общеобразовательных школах. Половое развитие проходит нормально и большинство мальчиков фертильны. Из-за невыраженности фенотипа и отсутствия связанных с этим проблем со здоровьем, многие лица с кариотипом 47,XYY на протяжении всей их жизни остаются недиагностированными.

Ранее сообщалось, что у мужчин с 47,XYY повышена агрессия, что выражается в их агрессивном поведении. Однако последующие крупномасштабные совместные исследования европейских и американских генетиков показали, что статистика повышенной криминальной деятельности мужчин с XYY коррелировала с их низким социально-экономическим статусом по причине низкого значения IQ (около 10 баллов), что приводило к определенным трудностям с законом и, чаще, незначительным правонарушениям. У лиц с 47,XYY отмечаются более высокие показатели синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также расстройств аутистического характера. Таким пациентам рекомендуется оценка их нервно-психического развития, учитывая широкую распространённость трудностей в обучении и поведенческих проблем.

47,XXX

47,XXX (она же трисомия по X-хромосоме) является самой распространенной патологией половых хромосом у женщин. Трисомия по Х-хромосоме диагностируется внутриутробно в ходе генетического скрининга. У женщин с кариотипом 47,XXX нет повышенного риска развития плода с хромосомными аномалиями.

Обследование 155 женщин с кариотипом 47,XXX показало, что 62 процента из них были физически нормальными. Таким образом, для большинства лиц с кариотипом 47,XXX диагноз никогда не устанавливается. У женщин с 47,XXX отмечается высокий рост; (средняя длина окружности головы варьирует в пределах 25 - 35 процентиль, однако к подростковому возрасту для многих может достигать 80 процентиль). Половозрелость и фертильность чаще всего в норме, но может отмечаться преждевременное угасание функции яичников.

В следующем обследовании одиннадцати младенцев с кариотипом 47,XXX было показано, что коэффициент интеллекта девочек с рождения был на 15-20 баллов ниже, чем у их братьев. Поэтому рекомендуется отслеживать задержки в развитии и выявлять наличие психологических проблем в дальнейшем.

Другие заболевания

Сообщалось о более чем ста случаях кариотипа 49,XXXXY, по меньшей мере двадцати случаях 49,XXXXX и нескольких - 49,XYYYY. Прослеживается прямая зависимость между числом дополнительных половых хромосом и тяжестью фенотипических проявлений у пациентов. В исследовании тетра- и пентасомии половых хромосом сделан вывод о том, что полисомия по X-хромосоме связана с более тяжкими последствиями, чем полисомия по Y-хромосоме. Было показано, что уровень интеллекта IQ снижается на 10 пунктов с каждой лишней X-хромосомой от их нормального числа.

49,XXXXY Характерными клиническими чертами кариотипа XXXXY являются запавшая переносица с широким или приподнятым кончиком носа, широко расположенные глаза, веко-носовые складки, скелетные патологии (особенно лучелоктевой синостоз), врожденные сердечные заболевания, эндокринные расстройства и высокая степень гипогонадизма и гипогенитализма. Также обычным являются выраженная умственная отсталость и умеренная низкорослость. Хотя лиц с таким кариотипом часто относят к случаям синдрома Клайнфельтера, все характерные черты XXXXY довольно отчетливо указывают именно на данный фенотип.

49,XXXXX У женщин с кариотипом 49,XXXXX (пентасомия по X-хромосоме) всегда присутствует умственная отсталость. Другие проявления, такие как черпено-лицевые, сердечно-сосудистые и скелетные патологии довольно непостоянны. У пациентов, страдающих пентасомией по X-хромосоме, могут проявляться схожие черты с теми, что наблюдаются при синдроме Дауна. Лучелоктевой синостоз также часто выражен у пациентов с большим числом X-хромосом. Некоторые пациенты имеют мозаицизм 48,XXXX и 49,XXXXX.

Мозаицизм 45,X/46,XX

Это наиболее распространенный мозаицизм половых хромосом, который диагностируется при амниоцентезе и пренатальном кариотипировании. У лиц с данным типом мозаицизма имеются более легкие клинические черты синдрома Тёрнера. Многие женщины прошли половое созревание и смогли воспроизвести потомство.

Мозаицизм 45,X/46,XY

Мозаицизм с наличием 45,X/46,XY имеет широкий фенотипический спектр. Например, в ретроспективной серии 151 постнатально диагностированных случаев мозаицизма 45,X/46,XY, 42 % пациентов — девочки по фенотипу, с наличием типичного или нетипичного синдрома Тёрнера. Еще у 42 % наблюдались неопределённые наружные половые органы и асимметричные гонады (смешанный гонадный дисгенез), наконец, у 15% был мужской фенотип с неполной маскулинизацией. Таким образом, все случаи, диагностированные постнатально, были фенотипически патологичными. Напротив, среди 80 пренатально диагностированных случаев мозаицизма 45,X/46,XY 74 92,6% были нормальными по фенотипу мальчиками. Это может объяснить тот факт, что дети или взрослые с наличием мозаицизма, но нормальным фенотипом вряд ли стали бы обращаться за медицинской помощью (ошибка обращаемости).

Структурные аномалии хромосом

Структурные патологии включают, прежде всего, изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.

Изохромосома Xq

Изохромосома длинного плеча X-хромосомы, isoXq или i(Xq), при наличии которой короткое плечо (p) исключено (отсутствует/редуцировано) и заменено точной копией длинного плеча (q), — является наиболее распространенной аномалией половых хромосом.

Наличие структурной патологии не связывают с повышенным возрастным риском родителей. Изохромосомия 46,X,i(Xq) может быть выражением мозаицизма, когда в организме присутствуют две генетически разные клеточные популяции: нормальная - 46,XX и 45,X.

Изохромосомы Xq и Xy ассоциируют с синдромом Тёрнера, возможно, потому, что главный анти-тёрнеровский ген SHOX располагается на дистальной части коротких плеч X-и Y-хромосом (на псевдоаутосомных областях). Изохромосома Xq также выявляется у пациентов в одной из вариаций синдрома Клайнфельтера, 47,X,i(Xq),Y.

Делеция Xp22.11

Делеция Xp22.11 включает в себя ген PTCHD1. Сообщалось о выявлении в нескольких семьях с расстройствами аутистического характера, а также в трёх семьях с умственной отсталостью. Ген PTCHD1 является геном-кандидатом в отношении Х-сцепленной умственной отсталости, проявляющейся с аутизмом или без аутизма. Функция и роль данного гена неизвестны.

Делеция Xp22.3

Делеция данной области часто ассоциируется с синдромом микрофтальмии и линейных дефектов кожи (MLS) и является Х-сцепленным доминантным нарушением, то есть, летальным для мужчин и поэтому прослеживающимся только у женщин. Ген в данной области кодирует митохондриальную цитохром-c-синтазу (HCCS). Клиническое проявление MLS выражается наличием микрофтальмии и анофтальмии (одно- или двусторонней) и линейными дефектами кожи, в основном лица и шеи, которые со временем проходят. Структурные патологии головного мозга, задержка в развитии и приступы (припадки) тоже входят в состав клинической картины. Нарушения сердечной деятельности (как гипертоническая кардиомиопатия и аритмия), низкий рост, грыжа диафрагмы, ногтевая дистрофия, преаурикулярный свищ, потеря слуха, мочеполовые мальформации (пороки развития, неправильное формирование) также являются частыми клиническими явлениями.

Скрининговая оценка предусматривает офтальмологический и дерматологический осмотр, оценку общего развития, выполнение эхокардиограммы, магнитно-резонансной томографии мозга (МРТ) и электроэнцефалограммы (ЭЭГ).

Делеции Xp22 SHOX

Делеция Xp22 включает в себя ген SHOX, мутация которого является причиной идиопатического низкого роста. Ген SHOX находится в псевдоаутосомном регионе 1 X- и Y-хромосом. Этот ген считается ответственным за низкорослость при синдроме Тёрнера, а гаплонедостаточность данного гена вызывает дисхондростеоз Лери-Вейлля. Дисхондростеоз Лери-Вейлля характеризуется низким ростом, наиболее выражено проявляющимся у женщин, а также хроническим подвывихом кисти (деформацией костей запястья, деформация Маделунга). Гомозиготные делеции гена SHOX вызывают дисплазию Лангера, более тяжелую форму метафизарной дисплазии. Делеции гена SHOX легко обнаруживаются у пациентов с низким ростом, без каких-либо других специфических особенностей в строении их скелета. Более чем 60% перестроек SHOX - это делеции гена; при отсутствии делеций сравнительная геномная гибридизация с последующим секвенированием для выявления и установления точечных мутаций, является клиническим обследованием идиопатического низкого роста.

Делеции Xp11.22

Делеции региона Xp11.22 включают ген PHF8 (кодирует пальцевидный белок PHD8), мутации которого связывают с умственной отсталостью, наличием расщелины губы/неба, а также с расстройствами аутистического характера.

Мутации с делецией гена PHF8 ассоциированы с синдромом Х-сцепленной умственной отсталости, синдром Сидериус-Хамель (синдром Siderius-Hamel).

Дупликации Xp.22.31

Дупликации в локусе Xp.22.31 часто описываются в литературе. Было много дискуссий на тему того, является ли данная дупликация патогенетической или же доброкачественным явлением, учитывая трудности определения последствий вариации числа копий генов. Данная дупликация затрагивает ген стероидной сульфатазы. Как результат - генетический дефект, мутация в гене стероидной сульфатазы, что выражается в снижении её активности или отсутствие её синтеза. Делеция данного гена связана с Х-сцепленным ихтиозом у мужчин. Данная дупликация отмечается у пациентов с умственной отсталостью. Однако, она выявляется как у здоровых родственников этих пациентов, так и в основной популяции. Хотя дупликации данного гена могут и не иметь фенотипических проявлений, трипликации последовательно связывают с умственными расстройствами. FISH-диагностика позволяет в конечном счете дифференцировать дупликации от трипликации (распознать увеличение копийности гена).

Синдром дупликации ME2CP

Мутации в гене, кодирующем метил-связывающий-CpG терминальный белок 2 (ME2CP), расположенный в Xq28, ответственный за синдром Ретта. Дупликации данного региона имеет небольшое или вовсе не имеет фенотипического значения для женщин, вероятно, из-за инактивации патологической X-хромосомы. Мужчины с данной мутацией сильно ослаблены. Наличие дупликации клинически выражается в наличии выраженной мышечной гипотонии, тяжелой умственной отсталости, задержке речевого развития, нарушения глотания (трудностей приема пищи), частых респираторных инфекций и судорожных приступов вплоть до тонико-клонических, иногда не поддающихся лечению. Многие пациенты с наличием данной дупликации были с диагностированным аутизмом либо расстройством подобного типа. По аналогии с тем, что наблюдается в синдроме Ретта, пациенты с дупликацией ME2CP испытывают регресс развития. Вдобавок у них развивается атаксия, прогрессирующие мышечные спастичности нижней части тела часто приводят к потере способности передвигаться. Отмечались проблемы желудочно-кишечного тракта и сильные запоры. Дупликация часто затрагивает ген антагонист рецептора интерлейкина 1 (IRAK1), что может играть роль в появлении иммунных патологий, отмечаемой у данной группы пациентов. Прогноз неблагоприятен, и большинство мужчин с данной дупликацией умирают до 30 лет по причине вторичных респираторных инфекций. Трипликация данного региона проявляется еще более тяжелым фенотипом у мужчин.

Скрининговые обследования этих пациентов предполагают проведение ЭЭГ, оценку функции глотания, оценку гуморального и клеточного иммунитета. Лечение может включать лечение мышечной гипотонии и спастичности, речевую терапию (логопедию), использование гастрономической трубки (гастростома) в случае проблем с питанием, а также лечение респираторных инфекций.

Перевод материалов сайта UpTodate подготовлен специалистами Центра иммунологии и репродукции.

Синдром Шерешевского-Тернера

Синдром Шерешевского- Тернера - это хромосомное заболевание, для которого характерно либо полное отсутствие одной хромосомы, либо наличие дефекта в одной из Х - хромосом. Кариотип таких женщин наиболее часто представлен 45 Х0, либо мозаичный вариант - 45 Х/ 46 ХХ, 45 Х/ 46 ХY. У ряда пациенток в кариотипе обнаруживается одна обычная Х-хромосома, а другая может быть представлена со структурной аномалией: изохромосома Х (i), кольцевая Х- хромосома r (X)делеция короткого плеча Х-хромосомы (Xp-), делеция длинного плеча Х-хромосомы (Xq-) которая теряет короткое плечо и состоит из двух длинных плеч Х-хромосомы.

Данный синдром встречается с частотой 1:2000- 1:2500 новорожденных девочек.

На Х-хромосоме находятся гены, контролирующие развитие гонад, процессы роста и полового развития, нарушение их функции приводит к выраженной задержке роста, костным аномалиям и множественным порокам.

В зависимости от того, какой кариотип у пациентки, проявления синдрома могут варьировать от типичных признаков синдрома до их полного отсутствия.

Клинические признаки с. Шерешевского-Тернера:

1. Фенотипические особенности: птоз, эпикант, нистагм; высокое (готическое) небо; микрогнатия; деформация ушной раковины; короткая толстая шея; низкий рост волос на затылке, крыловидные складки шеи; «вдавленная» грудная клетка, широко расставленные, «втянутые» соски; сколиоз; отечность кистей/стоп (лимфостаз); пигментные невусы, гипертрихоз; витилиго; cubitus valgus; деформация Маделунга; вальгусная деформация ног; аллопеция; дисплазия ногтевых пластинок

2. Множественные пороки развития: пороки сосудов сердца (стеноз устья аорты, дилятация аорты, аневризма), пороки почек («подковообразная» почка, аплазия почки, аномалии сосудов почек).

4. Задержка полового развития (дисгенезия гонад, гипергонадотропный гипогонадизм). В результате хромосомных аномалий у девочек нарушается процесс созревания яичников, отмечается задержка или полное отсутствие полового созревания и, как следствие, развитие бесплодия. В некоторых случаях (чаще при кариотипе 45 Х/ 46 ХY) может развиваться гонадобластома.

5. Эндокринологические нарушения: аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, нарушение толерантности к углеводам, гипергонадотропный гипогонадизм.

В редких случаях у пациентов с с.Шерешевского-Тернера встречается спонтанный пубертат.

Низкий рост пациентов с с.Шерешевского-Тернера не является результатом СТГ-дефицита и, в большинстве случаев, применение гормона роста с целью улучшить ростовой прогноз не приводит к выраженному улучшению динамики роста.

Диагностика:

1. Наличие фенотипических признаков синдрома.

2. Кариотип: 45 Х или другие варианты.

4. Врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек

5. Дисгенезия гонад: по УЗИ недоразвитие матки и яичников; повышение уровня ЛГ, ФСГ крови; аменорея

Лечение:

1. С 13,5-14,5 лет - заместительная гормональная терапия эстрогенами и комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами при гипергонадотропном гипогонадизме. При кариотипе 45 Х/ 46 ХY перед началом заместительной терапии проводится удаление дисгенетичных яичников с целью предотвращения развития гонадобластомы.

2. Коррекция врожденных пороков развития.

3. При аутоиммунном тиреоидите в фазе гипотиреоза назначается L-тироксин.

4. При выявлении нарушений углеводного обмена назначается диета и при необходимости сахароснижающие препараты.

Читайте также: