Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты

Обновлено: 25.04.2024

В этой лекции мы рассмотрим несколько доступных вам препаратов для лечения собак и кошек с аутоиммунными болезнями кожи (АБК). Будут обсуждены общие принципы иммуносупрессии, и предложены простые протоколы лечения при конкретных болезнях, чтобы вы были готовы к лечению большинства пациентов с АБК.

А. Препараты и дозировки

1. Глюкокортикоиды внутрь

«Классическим» иммунодепрессантом является глюкокортикоид, вводимый перорально в высоких дозах. Вы должны предпочесть преднизолон преднизону, чтобы избежать проблем с обменом веществ, особенно у кошек.

«Традиционный протокол» заключается в назначении преднизолона в дозе 1–2 мг/кг 2 раза в день до прекращения возникновения новых поражений, а также пока не начнут заживать имеющиеся. Тогда вы можете уменьшать дозу в зависимости от степени контроля болезни и наличия побочных эффектов.

В штате Северная Каролина мы предпочитаем использовать «протокол пероральной пульсовой терапии», особенно, при лечении листовидной пузырчатки. Мы используем один или несколько курсов пульсовой терапии преднизолоном в дозе 10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней, при этом между этими курсами пульс-терапии используем преднизолон в дозе 1–2 мг/кг в день; при появлении новых поражений мы проводим следующий курс пульс-терапии, но повторяем такие курсы не чаще раза в неделю. Детали данной рекомендации представлены в соответствующей статье в Moodle (Bizikova, Vet. Dermatol. 2015).

В случае недостаточной эффективности преднизолона (а также у кошек – из-за меньшего размера таблеток), вы можете использовать дексаметазон в 1/10 дозы преднизолона. Другие клиницисты предпочитают триамцинолон или метилпреднизолон, но доказательства преимущества этих препаратов нет.

2. Вспомогательная иммуносупрессивная терапия

Если после нескольких недель приема пероральных глюкокортикоидов в высоких дозах (в соответствии с традиционным протоколом или пульс-терапией) продолжают появляться новые поражения, вам следует рассмотреть возможность назначения дополнительного иммунодепрессанта. Следующие несколько препаратов могут быть полезны для врачей общей практики. Все эти препараты предназначены для перорального приема.

а. Азатиоприн

Это пролекарство, которое воздействует, главным образом, на Т-клетки, в меньшей степени на В-клетки; оно активно подвергается метаболизму различными путями. Дефекты ферментов, необходимых для распада азатиоприна, оказывают влияние как на его эффективность, так и на развитие побочных эффектов. Например, кошки и лошади имеют очень низкую активность фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), этим объясняется высокая токсичность азатиоприна для кошек и лошадей, которая проявляется даже при использовании этого препарата в обычных дозах.

Стартовая доза азатиоприна составляет 2 мг/кг один раз в день. Если не наблюдается клинического ответа в течение месяца, но при этом не развивается побочных эффектов, вы можете увеличить дозу до 3 мг/кг/сутки постепенно с шагом в 0,5 мг/кг.

Остерегайтесь развития гепатита (частый побочный эффект) и миелосупрессии (редко) у собак. Для этого контролируйте показатели функции печени каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, поскольку возможно быстрое повышение активности АЛТ и концентрации общего билирубина. Вы должны иметь в виду, что одновременный прием глюкокортикоидов также увеличивает активность щелочной фосфатазы, и, в некоторой степени, активность АЛТ.

При необходимости назначения этого препарата кошкам вы должны использовать значительно более низкую дозу азатиоприна, например, от 0,5 до 1,0 мг/кг каждые 2 дня, и при этом необходимо следить за развитием миелосупрессии.

b. Хлорамбуцил

Это препарат из группы алкилирующих, который назначается в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг два раза в день. Имеется высокий риск развития миелосупрессии, которую необходимо контролировать.

c. Циклоспорин

Относится к группе ингибиторов кальциневрина, не вызывает миелосупрессию, и его можно использовать в качестве Т-клеточного иммунодепрессанта в дозе на 50-100% выше, чем для лечении аллергии. Для лечения аутоиммунных болезней циклоспорин применяют в дозе 7–10 мг/кг/сутки. Вы можете вдвое сократить эту дозу одновременным приемом 2,5 мг/кг кетоконазола для замедления выведения циклоспорина. Необходимо контролировать инфекции, развитие которых возможно на фоне иммуносупрессии, а также гиперплазии десен, возможно, тяжелой степени.

d. Микофенолята мофетил

Этот препарат также оказывает супрессивное действие на Т- и В-клетки, он может быть эффективен для лечения АБК у собак, так же, как у людей. Микофенолята мофетил назначают в дозе 10 мг/кг два раза в день. Контроль анализа крови для большинства пациентов не является необходимым, однако возможным побочным эффектом может быть геморрагическая диарея, поэтому необходимо клиническое наблюдение.

e. Тетрациклин±ниацинамид

Было показано, что эта комбинация обладает иммуномодулирующим эффектом, воздействующим на протеазы, вызывающие кожные поражения. Таким образом, эти препараты могут быть эффективными при пемфигоиде и кожной волчанке.

Возможные комбинации: тетрациклин 250 – 500 мг 3 раза в день + ниацинамид 250 – 500 мг 3 раза в день, или доксициклин 10 мг/кг 1 раз в день + ниацинамид 250–500 мг 3 раза в день.

Развитие клинического эффекта постепенное, тяжелые побочные эффекты обычно не развиваются.

f. Оклацитиниб

Оклацитиниб является ингибитором янус-киназы, оказывающим иммуносупрессивное действие в отношении Т-клеток (возможно, он также оказывает влияние и на продукцию антител). Оклацитиниб должен, по крайней мере теоретически, быть эффективным при лечении АБК у собак. Однако в настоящее время не сообщалось о конкретных иммуносупрессивных дозировках.

B. Особенности лечения некоторых аутоиммунных болезней кожи

1. Заболевания из группы пузырчаток, системная красная волчанка, васкулит, увеодерматологический синдром (VKH, Вогта-Коянаги-Гарада синдром)

а. начните с глюкокортикоида внутрь (желательно с более эффективным протоколом пульса-терапии);

б. если нет ответа, как описано выше, добавьте азатиоприн (собаки), или циклоспорин (собаки и кошки), или хлорамбуцил (кошки), или микофенолята мофетил (собаки).

2. Пемфигоид

а. начните с глюкокортикоида внутрь;

б. добавить тетрациклин или доксициклин +ниацинамид;

с. если нет ответа через 2 месяца, добавьте иммунодепрессанты, как при пузырчатке.

3. Кожная волчанка (разные виды)

а. начните с глюкокортикоида внутрь ± местные глюкокортикоиды;

б. добавьте комбинацию доксициклин + ниацинамид;

с. если нет ответа через 2 месяца, добавьте иммунодепрессанты, как при пузырчатке. Циклоспорин (и, возможно, оклацитиниб, по крайней мере, теоретически) должны быть особенно эффективными.

4. Витилиго и гнездная алопеция (alopecia areata)

a. начните с такролимуса местно, или системно циклоспорин или ингибитор Янус- киназ (данные из медицины человека).

5. Себаденит

a. используйте циклоспорин в высоких дозах.

1. Bizikova P, Olivry T. Oral glucocorticoid pulse therapy for induction of treatment of canine pemphigus foliaceus – a comparative study. Veterinary Dermatology 2015; 26: 354-e77.
2. PMID: 26248494.

№4–2021 Журнал VetPharma

№3–2021 Журнал VetPharma

№2-2021 Журнал VetPharma

№1 - 2021 Журнал VetPharma

№1 - 2020 Журнал VetPharma

№3 - 2019 Журнал VetPharma

№2 - 2019 Журнал VetPharma

№1 - 2019 Журнал VetPharma

№5 - 2018 Журнал VetPharma

№3 - 2018 Журнал VetPharma

№2 - 2018 Журнал VetPharma

№1 - 2018 Журнал VetPharma

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) в лечении ВЗК

Иммуносупрессоры или иммунодепрессанты представляют собой важную группу препаратов, использующихся в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). К ним относятся так называемые тиопурины (известные пациентам азатиоприн и 6-меркаптопурин) и метотрексат. При тяжелом язвенном колите, не отвечающем на стероидные гормоны, используется также циклоспорин А.

В данной статье рассмотрим основные аспекты применения иммуносупрессоров в лечении ВЗК, дадим разъяснения по эффективности и безопасности их применения.

Содержание статьи

Общий принцип действия иммуносупрессоров

Как ясно из названия, иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) оказывают супрессию (подавление) отдельных звеньев иммунного ответа, который при ВЗК избыточен, и тем самым снижают активность заболевания, а также поддерживают ремиссию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

По механизму действия тиопурины относятся к антиметаболитам. Они нарушают синтез ДНК и РНК в клетках, снижают количество Т-лимфоцитов, продукцию иммуноглобулинов, и, в конце концов, подавляют клеточно-опосредованные воспалительные процессы. Эффект от назначения препаратов развивается медленно, до 3-4 месяцев.

Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК. В результате снижается образование иммунных клеток лимфоцитов, усиливается их запрограммированная гибель.

Согласно существующим международным и российским рекомендациям и тиопурины, и метотрексат не используются для индукции (достижения) ВЗК, поскольку их иммуносупрессивное действие развивается медленно.

Основная «ниша» для этих препаратов – поддержание ремиссии БК и ЯК.

Показания к применению

Тиопурины при язвенном колите

Тиопурины при язвенном колите показаны в следующих случаях:

Легкий или среднетяжелый ЯК, если у пациентов отмечаются ранние или частые рецидивы, несмотря на прием адекватных доз препаратов сульфасалазина или месалазина (или имеется их непереносимость).
Гормонозависимый ЯК.
Индукция ремиссии ЯК циклоспорином (или такролимусом).
У пациентов с ЯК, ответивших на препараты анти-ФНО, возможно использование тиопуринов для поддержания ремиссии в сочетании с препаратами анти-ФНО.

Тиопурины при болезни Крона

Тиопурины при болезни Крона показаны в следующих случаях:

Поддержание ремиссии, которая достигнута на фоне терапии системными стероидами или биологическими препаратами при среднетяжелой и тяжелой БК различной локализации: терминальный илеит, илеоколит, колит, поражение верхних отделов ЖКТ, перианальная БК.
В случае гормонозависимой или гормонорезистентной БК.
Для профилактики послеоперационного рецидива БК.

В ходе анализа результатов клинических исследований было показано, что эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии БК варьирует от 64 до 77%, составляя в среднем 71%. Показана большая эффективность азатиоприна по сравнению с месалазином 4 г/сут в профилактике послеоперационных рецидивов БК.

Метотрексат

Метотрексат в России традиционно используется в качестве альтернативы тиопуринам при их непереносимости или неэффективности. Показания для назначения метотрексата при ЯК и БК не отличаются от таковых для азатиоприна и меркаптопурина.

Общие вопросы применения

Применение тиопуринов

Обычно тиопурины назначаются в стартовой дозе 50 мг (1 таблетка) для оценки переносимости. При хорошей переносимости доза увеличивается до целевой. Для болезни Крона и язвенного колита эта доза рассчитывается с учетом массы тела пациента и составляет для азатиоприна 2-2,5 мг/кг/сутки, для меркаптопурина 1,0-1,5 мг/кг/сутки.

Доза может изменяться лечащим врачом при появлении побочных эффектов.

Обычно всю суточную дозу препаратов рекомендуют принимать один раз в сутки независимо от еды. Однако, при появлении тошноты нередко бывает эффективной рекомендация разделить суточную дозу на 2-3 приема и принимать препарат после еды. Препараты обычно назначаются на длительное время при условии их эффективности и хорошей переносимости.

Применение метотрексата

Метотрексат в лечении ВЗК используется только в растворе, обычно для внутримышечного введения. Лечебная доза препарата — 25 мг 1 аз в неделю, поддерживающая доза — 15 мг 1 раз в неделю. Существуют коммерческие удобные формы в виде готовых шприц-ручек с различными дозами метотрексата.

При лечении метотрексатом обычно дополнительно назначается фолиевая кислота для снижения частоты нежелательных явлений при лечении препаратом и профилактики дефицита этого витамина.

Длительность приема препаратов

Точная длительность лечения для болезни Крона и язвенного колита до сих пор не определена. Заболевания являются хроническими, поддерживающая терапия тиопуринами позволяет удержать ремиссию, однако отмена препарата часто приводит к обострению.

В ходе одного из клинических исследований было показано, что обострение в течение 12 месяцев после отмены тиопуринов наблюдалось у 44% больных БК и у 14% — ЯК, а через 2 года этот показатель составил 60% и 48%, соответственно. Другое исследование показало, что через 3, 4 и 5 лет после отмены азатиоприна доля пациентов в ремиссии была 34%, 28% и 25%, соответственно.

Недавний мета-анализ клинических исследований подтвердил высокую частоту обострения ВЗК после отмены тиопуринов, на основании чего авторы делают вывод о необходимости продолжать терапию, если она эффективна.

Отмена тиопуринов обсуждается индивидуально с пациентом с учетом клинической картины заболевания, частоты обострений, наличия осложнений и желания больного.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении тиопуринами

Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение нередко ограничивается развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-30% случаев и приводят к отмене этих препаратов у 10-28% больных. Ниже представлены основные виды нежелательных явлений.

1. Идиосинкразия. Под термином «идиосинкразия» понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по-разному: в лихорадке, болях в суставах, мышцах, ознобе, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата.

2. Миелосупрессия. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, то есть подавление костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов) и отмечается в 2-25% случаев. Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц до серьезного угнетения функций костного мозга.

Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов. Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.

3. Токсическое воздействие на поджелудочную железу и печень — достаточно редкое нежелательное явление при приеме тиопуринов (4-10% случаев). Токсические панкреатит и/или токсический гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарства и обычно проявляются в виде изменений лабораторных показателей. Иногда могут отмечаться и симптомы (обычно при поражении поджелудочной железы): подташнивание, тошнота, редко — рвота, дискомфорт или боли в верхних отделах живота и в левом подреберье, снижение аппетита.

Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, амилаза, липаза) позволяют уточнить причину симптомов и выявить признаки панкреатита/гепатита. Симптомы проходят после отмены препарата и на фоне вспомогательной терапии. Токсический панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются.

4. Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы составляет 7-14%. Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т. д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.

Риск развития инфекций еще больше возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином гормональных и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).

Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами.

5. Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития лимфомы и рака кожи (кроме меланомы).

Насколько повышается риск? Разные исследования дают разные значения. Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим образом: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).

Как видно из иследования — риск развития лимфомы при терапии только тиопуринами небольшой.

Кроме того, риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами. Степень риска увеличивалась при длительном приеме тиопуринов (более года), однако, при отмене препарата риск возвращался к нулю.

Риск немеланомного рака кожи также увеличивается при приеме тиопуринов (до 4 раз), снижаясь до обычного после отмены препарата.

Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК снижает риск развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.

Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся хорошо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.

Побочные эффекты при лечении метотрексатом

1. Тошнота. Отмечают 2-6% больных, и ее интенсивность может быть уменьшена назначением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг в сутки.

2. Инфекционные осложнения. Нетипичны для метотрексата и встречаются в 0-4% случаях.

3. Миелосупрессия или угнетение костного мозга. Проявляется снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов. Однако, частота ее невелика (3-5%).

4. Поражения легких. Оно часто носит название «метотрексатовое легкое» и включают в себя такие состояния как легочный фиброз, пневмонит, острая пневмония и т.д. Данные нежелательные явления возникают у 2-8% больных, чаще всего при длительном (месяцами и годами) применении препарата. После отмены метотрексата и назначения вспомогательной терапии симптомы постепенно исчезают, параметры легочной функции улучшаются через несколько недель и восстанавливаются при отсутствии рецидива через несколько месяцев.

5. Поражение печени. Включает в себя повышение печеночных ферментов, развитие фиброза печени. На фоне терапии метотрексатом нежелательные явления со стороны печени отмечаются нечасто (1-15%), однако их вероятность увеличивается при длительном лечении препаратов и достижении суммарной курсовой дозы 1500-6000 мг. Вероятность развития печеночных поражений требует регулярный контроль печеночных маркеров (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и эпизодический контроль фиброза печени (например, с использованием эластографии печени).

Иммуносупрессоры при беременности и грудном вскармливании

Тиопурины

Известно, что активность ВЗК негативно влияет на течение беременности. Статистический анализ результатов исходов 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что в среднем 83% процента женщин с болезнью Крона и 85% женщин с язвенным колитом в ремиссии имели нормальное течение беременности. Частота пороков развития у детей составила 1%, что соответствует частоте среди здоровых лиц. Однако исследования показали, что эти значения меняются в худшую сторону у лиц с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания во время беременности средняя продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар.

Таким образом, беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности.

Вопрос применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин с ВЗК в настоящее время активно изучается, а сведения о переносимости препаратов и их влиянии на плод постоянно дополняются.

Препараты этой группы относятся к группе D по шкале потенциальных рисков для плода при применении лекарственных препаратов, предложенной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration или FDA). Авторитет этой организации крайне высок в мире медицины и фармацевтики, FDA является своеобразным цензором качества и безопасности лекарственных препаратов не только в США, но и в мире.

Что означает присвоение препарату категории D?

Категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако, потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск.

То есть препараты этой категории, к которой относятся азатиоприн и меркаптопурин, должны назначаться после тщательной оценки риска и пользы.

Эксперты европейского общества по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), проанализировав существующие данные по безопасности применения тиопуринов при ВЗК, рассматривают эти препараты как средства с низким риском для беременной и плода.

Наиболее частые нежелательные явления, наблюдаемые у новорожденных на фоне терапии тиопуринами — анемия после рождения и меньший вес при рождении по сравнению с лицами без терапии. Остается неясным, вызваны ли эти изменения приемом матерью препаратов из группы тиопуринов, или обусловлены самим заболеванием. Эта неясность обусловлена запретом на клинические исследования препаратов в отношении беременных женщин, поэтому вся информация собирается и анализируется вне исследований.

Мета-анализ кинических исследований не выявил разницы между частотой нежелательных явлений у новорожденных при сравнении групп беременных с ВЗК, получавших и не получавших тиопурины. Описанные случаи хромосомных мутаций и заболеваний крови — единичны, и частота их возникновения сопоставима с популяционной, то есть с частотой выявления у детей от здоровых матерей.

Резюмируя имеющиеся сведения, можно сделать вывод о возможности применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин после тщательно оценки всех факторов риска, а также соотношения польза/риск.

Матери, принимающие тиопурины могут проводить грудное вскармливание детей, поскольку метаболиты азатиоприна и меркаптопурина практически не проникают в грудное молоко (выявляются лишь небольшие их следы), т.е. препараты в этот период малоопасны для ребенка.

Метотрексат

Метотрексат относится к группе препаратов X и запрещен к применению при беременности, поскольку вызывает аномалии развития плода. При планировании беременности женщинам, получавшим лечение метотрексатом, следует отменить препарат и избегать зачатия в течение 3-6 месяцев. Для мужчин период после отмены препарата и до зачатия следует продлить до 3-6 месяцев.

Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты

Иммуносупрессия означает генерализованное снижение иммунореактивности, что чревато повышенной чувствительностью к инфекциям и новообразованиям, в частности лимфоме, раку кожи и губ, а также лейкемии. Лекарства, психоактивные вещества, пестициды и другие химикаты способны разрушать или угнетать врожденные и приобретенные механизмы устойчивости у человека и животных.

Например, у пациентов с подтвержденными иммунными нарушениями воздействие полибромированных дифенилов, похоже, чаще приводит к возникновению опухолей. Загрязнители воздуха, в частности озон, диоксид азота и сернистый газ, вероятно, повышают чувствительность к инфекциям. Для изучения потенциальных иммунотоксинов использовалась именно подверженность инфекционным болезням.
Наконец, для определения иммунотоксичности полезны проводимые in vitro и in vivo исследования устойчивости к опухолям.

а) Механизм действия иммуносупрессоров. Наиболее часто применяемые иммуносупрессорные средства разделяются на 4 основные категории: алкилирующие средства, глюкокортикостероиды, антиметаболиты и природные продукты. Алкилирующие средства (например, циклофосфамид) нарушают клеточные функции, особенно митоз, и высокотоксичны для быстро размножающихся клеток, включая лимфоидные.

Глюкокортикостероиды нарушают фагоцитоз и угнетают функцию Т- и В-лимфоцитов. Антиметаболиты (например, азатиоприн) действуют главным образом путем ингибирования белкового синтеза. Природные продукты, в частности циклоспорин А, по-видимому, модулируют механизмы регуляции иммунореактивности. Они подавляют функцию Т-клеток, но не влияют на В-клетки.

б) Иммуносупрессоры при беременности. Иммуносупрессориые лекарственные средства (например, азатиоприн, кортикостероиды) вводили одной пациентке на протяжении всего периода беременности для профилактики отторжения пересаженной почки. Лимфопения, пониженная выживаемость лимфоцитов в культуре, отсутствие IgM и уменьшение титра IgG при рождении свидетельствуют о супрессии тимусзависимой и тимуснезависимой систем у младенца и матери.

О восстановлении обеих этих систем примерно к 15-недельному возрасту говорят появление тимусовой тени и пальпируемых лимфатических узлов при почти нормальных сывороточных концентрациях IgG и IgM. Отсутствие IgA в первый год жизни встречается нередко. Трансплацентарный перенос супрессоров иммунной системы развивающегося плода, возможно, повышает его чувствительность к злокачественному росту.

Детям матерей, получавших иммуносупрессоры, необходимо провести полное иммунологическое исследование, а также сделать эндокринологические и генетические анализы. Если дефицит иммуноглобулинов значителен, некоторую пассивную иммунизацию в течение восстановительного периода может обеспечить антигеннегативная ассоциированная с гепатитом плазма. Поскольку возможна недостаточность надпочечников, в первые месяцы жизни бывает полезен гидрокортизон. Анализ кариотипа необходим для исключения из диагноза хромосомных аномалий. Некоторые дети матерей, получавших высокие дозы азатиоприна и преднизона, были здоровы на протяжении нескольких лет после рождения.

в) Иммуносупрессоры при трансплантации. Применение иммуносупрессоров при пересадке органов, возможно, ведет к увеличению послепересадочного риска новообразований, инфекций и тяжелых неврологических осложнений. Несмотря на то что у 6 % реципиентов аллотрансплантатов развивается рак, только 1 % умирает от него.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Обзор основных фармакологических препаратов для использования в ветеринарной офтальмологии

Антимикробные средства

Одной из наиболее часто используемых групп лекарственных средств (зачастую излишне назначаемых) являются антимикробные препараты. Основное показание к применению препаратов этой группы – лечение и профилактика микробно-воспалительного процесса, локализованного в тканях глаза и ретробульбарном пространстве.
Стоит помнить, что конъюнктивальный мешок в норме заселен условно-патогенной микрофлорой, а внутриглазные ткани при ненарушенной целостности оболочек глаза стерильны в абсолютном большинстве случаев.
Конъюнктивит. У собак гнойный конъюнктивит вторичен по отношению к любому раздражению глаза (механическому, химическому) и не вызывается первичным инфекционным агентом. У кошек достаточно часто конъюнктивит бывает вызван первичным инфекционным агентом: вирусом герпеса или хламидией. Поэтому при лечении конъюнктивита у собак требуется ликвидировать причину заболевания и применять местный антибиотик (левомицетин, офлоксацин), а у кошек, помимо этого, как правило, требуется проводить системную противовирусную (см. далее) и/или противохламидийную терапию (доксициклин 10 мг/кг/сут. от 3 недель)1 4. Системные антибиотики для кошек в других случаях и для собак при конъюнктивите практически не используются. Кратность применения глазных средств с антибиотиками начинается от 3–4 раз в день и может достигать 1 раза в час в зависимости от тяжести инфекции. Только препарат, содержащий фузидиевую кислоту («Фуциталмик»), эффективен при использовании 2 раза в день, но стоит помнить, что спектр его активности лежит в грамположительном (Гр+) диапазоне, что делает данный препарат неприменимым при подозрении на инфекцию Pseudomonas.
Травмы, язвы, эрозии роговицы. В случае неосложненных эрозий и язв роговицы для профилактики гнойных осложнений возможно применение местных антибиотиков широкого спектра действия. В случае осложненных, инфицированных язв, травм роговицы рекомендовано использовать местные антибиотики широкого спектра действия с высокой активностью в отношении грамположительной (Гр+) и грамотрицательной (Гр) флоры, в том числе и Pseudomonas aeruginosa – частой причины кератомаляции (фторхинолоны от 2-го поколения), с максимальной кратностью приема. Также рекомендуют дополнить лечение системными антибиотиками из группы тетрациклинов из-за их высокой концентрации в слезе и антипротеазной активности (доксициклин 10 мг/кг/сут.)1 2 4.
При проникающих травмах роговицы в большинстве случаев показана хирургическая обработка, до этого местная терапия должна включать в себя антибиотики без консервантов (фабричного изготовления или растворы цефазолина 50 мг/мл, полученные с добавлением физиологического раствора). Системная антибиотикотерапия показана до и после операции (доксициклин, цефалоспорины 3-го поколения).
Важно знать:
При проникающих травмах, сквозных язвах или при угрозе перфорации роговицы использование местных средств на жировой основе (мазей) противопоказано.
Любимый всеми тобрамицин («Тобрекс») не активен против метициллинрезистентного золотистого стафилококка.
Не менее любимый сульфацил натрия («Альбуцид») не активен против P. aeruginosa, а также вызывает сильное жжение при использовании.
Левомицетиновые капли не активны против P. aeruginosa, но имеют Гр+ и Гр- спектр активности.
Системное применение энрофлоксацина у кошек может вызывать дегенерацию сетчатки и необратимую потерю зрения (особенно при превышении дозы препарата).
Системное применение сульфаниламидов вызывает сухой кератоконъюнктивит.
Капли с гормонами и комбинированные капли «антибиотик + гормон» противопоказаны при нарушении целостности роговицы.
Увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза в целом). Применение антибиотиков оправдано при доказанной микробной природе увеита, наиболее часто используются системные препараты (клиндамицин при токсоплазмозе). В случае вирусной, опухолевой, травматической (без нарушения целостности оболочек глаза) природы увеитов местные и системные антибиотики не показаны.
Катаракта. Только в пред- и послеоперационный периоды используются местные и системные антибиотики широкого спектра действия, наиболее часто (системно) – амоксициллин + клавулановая кислота 12,5 мг/кг/12 часов, 7–14 дней, местно – полимиксин В и неомицин в составе комплексных капель «Макситрол» в течение 2–4 недель.
Ретробульбарный целлюлит/абсцесс. Использование системных антибиотиков показано как основное лечение в пред- и послеоперационный периоды (в случае абсцесса). Используются комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, цефалоспорины 3-го поколения, аминогликозиды (амикацин), чаще всего требуется комбинированная терапия препаратами нескольких групп (цефалоспорины + амикацин), при подозрении на анаэробную инфекцию назначают метронидазол4.

Противовирусные средства

В данной статье рассматриваются противовирусные средства для кошек при герпесвирусной инфекции.
Показаниями к применению специфической противовирусной терапии являются тяжелое осложненное течение инфекции (дифтеритические пленки на конъюнктиве, эрозии и отек роговицы, выраженная вторичная бактериальная инфекция), молодой или пожилой возраст животного, ослабление организма конкурирующим заболеванием.
Средства для местного применения. Большинство из них недоступно в России (идоксуридин 0,1–0,5 %, трифлуридин 1 %, цидофовир 0,5 %, ганцикловир 0,15 %). Идоксуридин и трифлуридин требуют частого применения (4–6 раз в день), цидофовир – 2 раза в день. Ганцикловир мазь и гель клинически не исследованы на кошках. Из местных средств, доступных в России, применяют ацикловир в форме 3%-й мази, однако в литературе описан положительный эффект у кошек только при использовании 0,5%-й мази 5 раз в день и отмечена ее высокая эффективность in vitro.
Из личных клинических наблюдений 3%-я мазь ацикловира вызывала блефароспазм и усиление воспаления конъюнктивы у кошек.
Средства для системного применения. Все средства (ацикловир, валацикловир и ганцикловир), кроме фамцикловира, при приеме внутрь вызывают у кошек системную токсичность (угнетение функции костного мозга) и могут привести к летальному исходу. Фамцикловир в организме преобразуется в пенцикловир – активный метаболит, который клинически эффективен против герпесвируса у кошек и хорошо переносится пациентами. Современные дозировки фамцикловира составляют 90 мг/кг 2–3 раза в день внутрь сроком до 3–4 недель3, хотя ранее успешно применялись и более низкие дозы – 15–40 мг/кг 2 раза в день.
L-лизин (биологически активная добавка) имеет спорную репутацию в ветеринарной офтальмологии из-за противоречивых данных о его эффективности и безопасности3 4.
Интерферон, лактоферрин, пробиотики и прочие средства с недоказанной эффективностью не могут быть рекомендованы в качестве эффективного этиотропного лечения при герпесвирусе у кошек4.

Противовоспалительные средства

Для удобства разделим все препараты этой группы на 3 подгруппы: кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и иммуносупрессоры.
Кортикостероиды. Показанием к их назначению могут быть блефарит (системное, реже местное применение), аутоиммунный и аллергический конъюнктивит (местное применение), аутоиммунный кератит (местное применение), эписклерит (местное, системное, субконъюнктивальное применение), увеит (местное, системное, субконъюнктивальное применение), хориоретинит (системное, интравитреальное применение).
При местном применении лучше всего проникают через роговицу ацетаты и алкоголи (преднизолона ацетат), нежели фосфаты4, однако на российском рынке в составе глазных средств присутствуют стероиды в виде дексаметазона натрия фосфата в составе монопрепаратов или комбинированных с антибиотиком. Стоит помнить, что средства на жировой основе (мази) не проникают внутрь глаза и, соответственно, не могут применяться при лечении увеита. Кратность применения местных препаратов с гормонами начинается от 3–4 раз в день. Побочные действия при местном применении: замедление процесса заживления и риск лизиса роговицы при ее повреждении, повышение внутриглазного давления, липидная кератопатия.
Субконъюнктивально препараты вводятся под бульбарную конъюнктиву в объеме 0,05–0,2 мл. Наиболее часто используют дексаметазон для инъекций (короткое действие – 1–2 дня), триамцинолон (длительное действие – до 3 недель). При этом типе введения возможно развитие тех же побочных эффектов, что и при системном применении препаратов.
Интравитреально в ветеринарии вводят пролонгированные кортикостероиды (триамцинолон) для борьбы с неинфекционным хориоретинитом/увеитом. Инъекцию в объеме не более 0,1 мл проводят, соблюдая правила асептики и антисептики, с использованием общей анестезии.
Для системного воздействия подходят инъекционные и таблетированные формы дексаметазона, преднизолона и метилпреднизолона. Преднизолон используют как противовоспалительный агент при подготовке к хирургическому лечению катаракты и после операции (от 1 мг/кг до 0,25 мг/кг в зависимости от тяжести воспаления). Необходимо помнить о возможных побочных эффектах при системном применении препаратов (нарушение функции и изъязвление ЖКТ, полиурия, полидипсия, полифагия, повышение уровня глюкозы в крови, ятрогенное поражение печени и надпочечников)5.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) показаны для снижения внутриглазного воспаления и миоза. Среди местных препаратов наиболее часто применяются диклофенак 0,1 %, индометацин 0,1 %, непафенак 0,1 % – от 3–4 раз в день, бромфенак 0,09 % – 1 раз в день. Побочными эффектами могут быть повышение внутриглазного давления, замедление эпителизации роговицы, болезненность при использовании.
Показаниями для системного применения НПВС являются терапия увеита и снятие боли (в том числе и при хирургии катаракты, особенно у пациентов с сахарным диабетом, которым противопоказано применение кортикостероидов). Препаратами выбора являются мелоксикам («Локсиком», «Мелоксидил»), карпрофен («Римадил»), робенакоксиб («Онсиор»), назначаемые в дозах, указанных в инструкции, чаще без приема в первый день двойной дозы. Побочными эффектами системного применения НВПС могут быть нарушения функций ЖКТ (изъязвления) и почек, нарушение свертываемости крови. При длительном использовании препаратов требуется пристальный мониторинг лабораторных показателей вышеперечисленных функций6.
Иммуносупрессоры. Основные показания для местного применения – сухой кератоконъюнктивит и некоторые другие аутоиммунные поражения глаз. Циклоспорин А используется местно в виде капель на масляной основе в концентрации 1–2 % или в виде 0,2%-й мази для терапии сухого кератоконъюнктивита (1–2 раза в день) и системно при эписклерите, блефарите, экстраокулярном миозите в дозе 5 мг/кг 2 раза в день в течение 3 недель с последующим снижением дозы. Такролимус в форме 0,03%-й мази используется местно при сухом кератоконъюнктивите, паннусе и плазмоме (1–2 раза в день)4.

Противоглаукомные средства

К группе холиномиметиков (миотиков), улучшающих отток внутриглазной жидкости (ВГЖ), относят пилокарпин, карбахол и демекариум бромид. На российском рынке доступен пилокарпин, который выпускают в виде 1%-го монопрепарата и комбинированных форм с тимололом: «Фотил» (с 2%-м раствором пилокарпина) и «Фотил форте» (с 4%-м раствором пилокарпина). Применяют пилокарпин 3–4 раза в день. Препарат эффективен на ранних стадиях болезни, поэтому его редко применяют в ветеринарии из-за большого количества обращений владельцев животных к специалистам на поздних стадиях заболеваний. Из-за возникающего миоза пилокарпин не показан при люксации и сублюксации хрусталика в переднюю камеру глаза и при увеите. Раствор пилокарпина имеет низкий уровень рН, из-за чего вызывает болезненность при использовании, также побочными его действиями могут быть признаки системной токсичности (саливация, рвота, диарея).
Из α2-адренергических агонистов доступны 0,15–0,2%-й бримонидина тартрат («Альфаган», «Люксфен», «Бримонал») и его комбинации с тимололом («Комбиган»). Бримонидина тартрат активен за счет снижения выработки ВГЖ и используется в составе комплексной терапии (побочными эффектами могут быть миоз и брадикардия).
К группе β-блокаторов относят 0,25–0,5%-й тимолол, который используется в монорежиме и в комбинациях, и 0,5%-й бетаксолол («Бетоптик»). Препараты данной группы также снижают выработку ВГЖ, к их побочным эффектам относят миоз, брадикардию и бронхоспазм.
Ингибиторы карбоангидразы снижают выработку ВГЖ, но не влияют на размер зрачка. Для системного лечения (короткие курсы купирования острого приступа глаукомы) собакам назначают ацетазоламид («Диакарб») по 10–30 мг/кг/сутки в 3 приема, для местного применения – глазные капли с 2%-м дорзоламидом (монопрепараты «Дорзопт», «Трусопт») и в комбинациях с тимололом («Косопт», «Дорзопт плюс»), и 1%-м бринзоламидом (монопрепарат «Азопт») и в комбинациях с тимололом («Азарга»). При системном применении побочными эффектами являются усиление диуреза, рвота, диарея, одышка, которые более выражены у кошек, поэтому им данные препараты для системного использования назначают редко и с осторожностью. При местном применении 2%-го дорзоламида у собак наблюдаются болезненность и блефарит.
Аналоги простагландинов (латанопрост 0,005 % – «Ксалатан», травопрост 0,004 % – «Траватан», биматопрост 0,03 % – «Биматан») улучшают отток ВГЖ, но вызывают миоз, что делает их применение нежелательным у животных с увеитом и сублюксацией/люксацией хрусталика в переднюю камеру глаза. Данная группа препаратов не имеет доказанной эффективности при глаукоме у кошек и лошадей, хотя миоз развивается и у этих животных.
Осмотические агенты снижают продукцию ВГЖ и объем стекловидного тела, обладают мочегонным эффектом, вводятся внутривенно (маннитол – «Маннит» в дозе 1–2 г/кг в течение 30 минут) и используются как метод снятия острого приступа глаукомы4 7.
При всем многообразии различных видов препаратов и их комбинаций универсального средства для контроля глаукомы все же не существует, и для достижения максимального гипотензивного эффекта требуется комбинировать средства разных групп с различным механизмом действия. Наиболее эффективны комбинации ингибиторов карбоангидразы с β-блокаторами и аналогами простагландинов.

Заключение

В заключение следует отметить, что рациональная фармакотерапия глазных болезней является основой успешного лечения и контроля над заболеваниями. Рациональная фармакотерапия должна базироваться на знаниях об этиологии и патогенезе заболеваний, фармакокинетике и фармакодинамике препаратов и их взаимодействии друг с другом. Важнейшими принципами должны быть строгое обоснование использования того или иного медикамента в каждом случае, отсутствие полипрагмазии, применение средств только с доказанной эффективностью.

Возможности применения цитостатиков в офтальмологии

Противоопухолевые препараты находят всё более широкое применение в лечении заболеваний органа зрения. Однако практикующие офтальмологи часто сталкиваются с нехваткой информации, касающейся выбора препарата с противоопухолевым действием, его механизма действия, дозировки, методики введения, потенциальных побочных эффектов, включая способы их профилактики. В данном обзоре литературы мы представили современную классификацию противоопухолевых препаратов. Указан механизм действия наиболее часто используемых в офтальмологии иммуносупрессоров (таких, как антиметаболиты, алкилирующие соединения, противоопухолевые антибиотики, моноклональные антитела). Описаны эффективность и способы введения цитостатиков при терапии внутриглазных опухолей (ретинобластом), для профилактики и лечения пролиферативного синдрома в офтальмохирургии, осложняющего операции по поводу глаукомы, птеригиума и рефракционные вмешательства на роговице, а также составляющего патогенетическую основу пролиферативной витреоретинопатии, помутнения задней капсулы хрусталика. Указаны возможные местные осложнения применения иммуносупрессоров в глазной хирургии (дефекты эпителия, несостоятельность швов, геморрагическая отслойка сосудистой оболочки глаза, прогрессирование катаракты, эндофтальмит, злокачественная глаукома, токсическое воздействие на цилиарное тело, кератопатия, гипотоническая макулопатия). Также освещена проблема использования цитостатических препаратов и иммунодепрессантов в лечении острой и хронической воспалительной патологии органа зрения (например, увеит, нитчатый кератит, аллергический блефароконъюнктивит, поллинозный конъюнктивит и весенний катар, аденовирусный кератоконъюнктивит, розацеа-кератит, глазной пемфигоид, рецидивирующий халязион, склерит, эписклерит, болящая буллёзная кератопатия, состояние после пересадки роговицы и рефракционных вмешательств на фиброзной капсуле глаза). Особое внимание уделено вопросу глазного неоваскулогенеза и широкого использования интравитреальных инъекций моноклональных антител (ранибизумаба, афлиберцепта) при ретинопатии недоношенных, хориоидальной неоваскуляризации различного генеза (травматической, миопической, гистоплазмозной), неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации, вторичной неоваскулярной глаукоме, пролиферативной диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отёке. Подчёркнута актуальность поиска новых более эффективных и безопасных лекарственных препаратов с противоопухолевым и иммуносупрессивным действием в офтальмологии, глазной хирургии и медицине в целом.

Ключевые слова

Полный текст

В настоящее время препараты с иммуносупрессивным механизмом действия находят всё более широкое применение при лечении различной патологии органа зрения. Однако практикующие офтальмологи часто сталкиваются с дефицитом информации, касающейся выбора противоопухолевого лекарственного средства, его механизма действия, способа введения, дозировки, возможных побочных эффектов и путей их профилактики. В представленном обзоре литературе мы попытались обосновать применение противоопухолевых препаратов разных групп для консервативного и хирургического лечения различной патологии органа зрения, подкрепляя теоретические сведения результатами работ отечественных и зарубежных авторов.

Современная классификация цитостатических противоопухолевых препаратов включает в себя следующее [1].

1. Алкилирующие соединения: алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан); этиленимины (тиотепа); комплексные соединения платины (карбоплатин, цисплатин); хлорэтиламины (циклофосфамид, мелфалан и др.); производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин и др.); триазены (дакарбазин).

2. Антиметаболиты: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед); антагонисты пурина (кладрибин и др.); антагонисты пиримидина (5-фторурацил и др.).

3. Препараты природного происхождения: антибиотики (дактиномицин, митомицин и др.); ферментные препараты (аспарагиназа); стабилизаторы полимеризации тубулина микротрубочек (доцетаксел); ингибиторы митоза (винбластин, винкристин); ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан); ингибиторы топоизомеразы II (тенипозид, этопозид).

4. Гормоны и антагонисты гормонов: андрогены (флуоксиместерон); антагонисты андрогенов (бикалутамид); ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол и др.); глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон); эстрогены (диэтилстильбэстрол); антагонисты эстрогена (фулвестрант, тамоксифен); агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона гипофиза (гозерелин); аналоги соматостатина (октреотид); прогестины (мегэстрол, медроксипрогестерон); аналоги гормонов щитовидной железы (левотироксин натрия).

5. Таргетные препараты: модуляторы экспрессии генов (ретиноиды, рексиноиды); интерлейкин-2 + дифтерийный токсин (денилейкин дифтитокс); моноклональные антитела (эдерколомаб, трастузумаб); ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (сиролимус); ингибиторы протеосом (бортезомиб); ингибиторы тирозинкиназ (дазатиниб и др.); модификаторы экспрессии рецепторов к ретиноевой кислоте (третиноин); модификаторы биологических реакций; интерфероны (интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b); интерлейкин (алдеслейкин); стимуляторы кроветворения (эпоэтин-α,β и др.); неспецифические иммуномодуляторы (ленолидомид, талидомид).

7. Прочие препараты: ингибиторы функций коры надпочечников (митотан); бисфосфонаты (памидроновая и золедроновая кислоты); цитопротекторы (амифостин); производные метилгидразина (прокарбазин); фотосенсибилизаторы (порфимер); средства, снижающие количество тромбоцитов (анагрелид); соли (триоксид мышьяка); производные меламина (алтретамин); производные мочевины (гидроксимочевина).

В лечении патологии органа зрения наибольшее применение получили антиметаболиты, алкилирующие соединения, противоопухолевые антибиотики, моноклональные антитела.

Механизм действия противоопухолевых препаратов. Первым цитостатиком, нашедшим своё применение в офтальмологии, был антиметаболит 5-фторурацил. Механизм действия препарата основан на антагонизме пиримидинового метаболизма [угнетение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что ведёт к гибели клетки]. Это эффективный ингибитор роста и пролиферации фибробластов, однако он воздействует только на клетки, в которых происходит активный синтез ДНК, то есть в S-фазе клеточного цикла [2].

Алкилирующие соединения (мелфалан) оказывают цитостатический эффект за счёт присоединения их алкильной (метильной) группы к молекулам ДНК. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной рибонуклеиновой кислоты и синтезу аномальных белков. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Противоопухолевые антибиотики (митомицин) непосредственно воздействуют на ДНК путём интеркаляции (образования вставок между парами оснований), запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, нарушением процессов репликации и транскрипции.

Моноклональные антитела впервые были применены в клинической практике в середине 1980-х годов. Они синтезируются иммунными клетками и принадлежат к одному клеточному клону против любого природного антигена. Сегодня их применяют для лечения практически всех типов онкологических заболеваний и рассматривают в качестве таргетных (целевых) лекарственных средств [3]. Их производство происходило как методом иммунизации (формирование иммунного ответа в организме животного), так и синтетическим путём, когда создают химерные (гибридные) антитела с помощью рекомбинантной технологии [4].

Циклоспорин — мощный иммунодепрессант, выделенный из грибов Tolypocladium inflatum. Представляет собой липофильный циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Кроме блокады кальциневрина в Т-лимфоцитах, препарат снижает выброс провоспалительных цитокинов и ингибирует апоптоз клеток конъюнктивы [5].

Химиотерапия внутриглазных опухолей. С целью получения максимальной концентрации химиопрепарата при лечении внутриглазных опухолей при условии минимальной общей токсичности в последние годы стали применять метод адресной химиотерапии (интраартериальной, параокулярной и интравитреальной) [6]. Так, ретинобластома наиболее чувствительна к мелфалану из 12 наиболее известных противоопухолевых препаратов (карбоплатин, тиофепа) [7]. Наибольшей биодоступностью и безопасностью обладают интравитреальные инъекции мелфалана в свободном от новообразования квадранте иглой 29G в дозе 0,01 мг, что обеспечивает прямую доставку цитостатика к опухоли и вызывает уменьшение размера, фрагментацию, рубцевание опухоли, деструкцию или резорбцию мелких фокусов [8, 9].

Применение цитостатиков для профилактики и лечения пролиферативного синдрома в офтальмохирургии. Одна из проблем в офтальмологии — пролиферативный процесс, осложняющий хирургические вмешательства на органе зрения. Будучи основой восстановления тканей в послеоперационном периоде, избыточная пролиферация становится более нежелательной для структур глаза, снижая эффект оперативного лечения [10].

При хирургическом лечении глаукомы пролиферация тканей в зоне сформированных путей оттока приводит к субконъюнктивальному фиброзу и офтальмогипертензии, что возникает у 15–45% оперированных пациентов. Чаще всего послеоперационная блокада возникает на уровне эписклеры, теноновой капсулы и слизистой оболочки [11, 12].

Для подавления избыточной пролиферации после хирургии глаукомы впервые офтальмохирургами был применён цитостатик 5-фторурацил в виде аппликаций и субконъюнктивальных инъекций [2]. Субконъюнктивальный способ введения препарата применяют как дооперационно, так и после хирургического вмешательства [13, 14].

Предложено вводить 5% раствор фторурацила в дозе 5 мг за 1 день до операции, затем на 2-й день после и в дальнейшем через день до 5 инъекций, а также в фильтрационную подушку. Добавление к раствору цитостатика (0,05 мл 0,08% трипанового синего) препятствует попаданию препарата в нежелательные места распространения [15]. Аппликационный вариант предусматривает помещение губки, пропитанной 5-фторурацилом, над и под склеральный лоскут интраоперационно. Он обладает эффективностью 56–79% и снижает риск токсического влияния на роговицу и цилиарный эпителий [16].

Антиметаболит более позднего поколения митомицин С в 100–300 раз превосходит 5-фторурацил по своей супрессивной активности, оказывая подавляющее действие на весь цикл пролиферации фибробластов и синтез коллагена. Одновременная аппликация 0,02% препарата под конъюнктивальный и склеральный лоскуты обеспечивает успешность операции в 65–89% случаев [6, 14, 17–19].

Другая патология органа зрения, результаты хирургического лечения которой также часто сопровождаются пролиферативным синдром и рецидивом заболевания, — птеригиум. Широкое распространение получили интраоперационные аппликации митомицина С и его субконъюнктивальное введение после операции, что позволяет снизить частоту рецидивов до 5% [20–23]. В последнее время широкое распространение находит применение инстилляций циклоспорина А (рестасиса 0,05%) 2 раза в сутки в течение нескольких месяцев после хирургического лечения птеригиума [24].

Часто используют цитостатики в рефракционной хирургии для профилактики субэпителиального помутнения роговицы («хейза») [25, 26].

В последние годы ведут исследования по изучению эффективности и безопасности применения интравитреального имплантата на основе хитозан-полимерной плёнки, насыщенной 5-фторурацилом, для лечения пролиферативной витреоретинопатии [27].

Разрабатывали применение цитостатиков для профилактики пролиферации и миграции эпителия передней капсулы хрусталика и фибробластов после хирургического лечения катаракты. Однако сложность их дозирования, наличие высокой токсичности и других побочных эффектов сдерживают применение в клинике [28].

Несмотря на то обстоятельство, что первые результаты применения цитостатиков были обнадёживающими, вскоре были обнаружены серьёзные осложнения их применения в офтальмохирургии [2, 12, 16, 29]:
– дефекты эпителия;
– гиперфильтрация камерной влаги через конъюнктивальные дефекты;
– несостоятельность швов;
– геморрагическая отслойка сосудистой оболочки глаза;
– прогрессирование катаракты;
– эндофтальмит;
– злокачественная глаукома;
– токсическое воздействие на цилиарное тело;
– кератопатия;
– гипотоническая макулопатия.

Применение цитостатиков в лечении воспалительной патологии органа зрения. Стандартом лечения увеитов, ассоциированных с аутоиммунной патологией, служит применение глюкокортикоидов местно и системно [30, 31]. В случае отсутствия ответа пациента на стероидную терапию или при наличии клинически значимых побочных эффектов применяют иммуносупрессоры [32, 33].

В литературе есть данные об эффективности циклоспорина А в комбинированной терапии цитомегаловирусного переднего увеита [34]. Основным показанием к назначению циклоспорина А (0,05%, рестасис) считают синдром сухого глаза, который бывает первичным и вторичным. Последний вариант формируется вследствие хронического воспаления в переднем отрезке глаза (аллергический блефароконъюнктивит более 12 мес, поллинозный кератоконъюнктивит и весенний катар, токсико-аллергический кератоконъюнктивит более 3 мес, субэпителиальные инфильтраты как исход аденовирусного конъюнктивита, нитчатый кератит более 3 мес, болящая буллёзная кератопатия, склерит и эписклерит более 3 мес, множественные рецидивирующие халязионы, состояние после кератопластики, рефракционных вмешательств) [35, 36].

Препарат назначают длительно с частотой инстилляций 2 раза в сутки. Однако быстрого регресса воспаления на фоне монотерапии циклоспорином ожидать нельзя, возможно использование инстилляций дексаметазона коротким курсом в начале терапии данным иммунодепрессантом [37]. При иммуноопосредованной форме синдрома сухого глаза наряду с местной терапией можно назначить циклофосфамид системно [38]. Всё большую популярность приобретает использование инстилляций циклоспорина А для лечения розацеа-кератита и глазного пемфигоида [5, 39].

Применение цитостатиков в лечении глазного неоваскулогенеза. Аномальный ангиогенез в структурах глаза обусловлен дисбалансом между проангиогенными факторами [VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor — сосудистый эндотелиальный фактор роста), фактор роста фибробластов, ангиогенин, интерлейкин-8] и антиангиогенными (ангиостатин, эндостатин, фактор пигментного эпителия, фактор тромбоцитов) [40].

В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, продуцентами которого в сетчатке служат клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, перициты, ганглионарные клетки. Действуя ауто- и паракринным путём, VEGF стимулирует пролиферацию эндотелия, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает вазодилатацию через усиление синтеза оксида азота.

Механизм действия анти-VEGF-препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (бевацизумаб, ранибизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). Пегаптаниб (макуген) — селективный препарат, воздействующий на изоформу VEGF-165, которая наиболее ответственна за неоваскуляризацию глаза. Бевацизумаб (авастин) более эффективен, связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его.

Наиболее изученным анти-VEGF-препаратом служит ранибизумаб (луцентис), избирательно связывающийся с изоформами VEGF-A и предотвращающий взаимодействие VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелия. Афлиберцепт (эйлиа) действует как растворимый рецепторный белок-ловушка, связывающий не только VEGF-A, но и плацентарный фактор роста [41].

В настоящее время предполагают роль изомеров VEGF в пролиферативной фазе раневого процесса после хирургии глаукомы [42], при ретинопатии недоношенных [43], в развитии отёка макулы и неоваскуляризации сетчатки при сахарном диабете [44], в развитии аномального ретинального ангиогенеза при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации, посттромботической ретинопатии, гистоплазмозной, миопической, посттравматической хориоидальной неоваскуляризации, вторичной неоваскулярной глаукоме, что делает патогенетически обоснованным использование анти-VEGF-препаратов в виде интравитреальных инъекций [45].

Таким образом, на основании проведённого анализа литературы можно сделать вывод, что показания к назначению иммуносупрессивных препаратов в офтальмологии расширяются. Однако высокая частота развития побочных эффектов при их использовании системно и местно делает актуальным поиск новых более эффективных и безопасных лекарственных средств с противоопухолевым и иммунодепрессивным механизмом действия, а также путей их доставки к патологическому очагу при консервативном и хирургическом лечении патологии органа зрения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Читайте также: