Тревожные расстройства. Анксиолитики - бензодиазепины

Обновлено: 29.04.2024

Резюме
Анксиолитический эффект проявляется в разной степени выраженности в краткосрочной перспективе (первые часы-дни терапии) в виде редукции проявлений эмоционального напряжения, беспокойства, раздражительности. Задачей терапии текущего клинически очерченного состояния является полная редукция всех имеющихся симптомов. Вслед за купированием симптомов проводится период поддерживающей терапии, длительность которого может варьировать в зависимости от рекомендаций, числа обострений заболевания и клинической ситуации.
Основными универсальными принципами терапии тревожных расстройств является первостепенное применение препаратов, имеющих наивысшую доказательную базу, в адекватных дозах и с адекватной продолжительностью терапии. Общей группой препаратов, обладающих наивысшей степенью доказательности и уровнем рекомендаций являются антидепрессанты из группы СИОЗС и два препарата из группы СИОЗСН (венлафаксин и дулоксетин).
Ключевые слова: анксиолитики, тревожные и фобические расстройства, механизмы действия, классификация, побочные явления.
Для цитирования: Т.С. Сюняков. Анксиолитики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2021; 4: 9–20.

Summary
The anxiolytic effect manifests itself in varying degrees of severity in the short term (the first hours-days of therapy) in the form of a reduction in the manifestations of emotional stress, anxiety, irritability. The goal of therapy for the current clinically delineated condition is the complete reduction of all existing symptoms. After the relief of symptoms, a period of maintenance therapy is carried out, the duration of which may vary depending on the recommendations, the number of exacerbations of the disease and the clinical situation.
The main universal principles of the treatment of anxiety disorders is the primary use of drugs with the highest evidence base, in adequate doses and with an adequate duration of therapy. The general group of drugs with the highest evidence at the recommendation level are antidepressants from the SSRI group and two drugs from the SSNRI group (venlafaxine and duloxetine).
Key words: anxiolytics, anxiety and phobic disorders, mechanisms of action, classification, side effects.
For citation: T.S. Syunyakov. Anxiolytics. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 4: 9–20.

2.
Препараты с противотревожной эффективностью / эффектом

Примечание :
+++ высокая доказательная база, наличие в клинических рекомендациях, положительные результаты метаанализов, положительные качественно проведенные крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования;
++ качественно проведенные контролируемые слепые сравнительные исследования;
+ небольшие неконтролируемые клинические исследования;
– нет доказательной базы;
(2) отсутствие эффекта; + слабо выраженный эффект; ++ умеренный эффект; +++ мощный эффект;
(3) у флувоксамина этот механизм связан с ингибированием метаболизма мелатонина;
(4) тофизопам – бензодиазепин по химической структуре, но не по механизму действия.

Анксиолитический эффект проявляется в разной степени выраженности в краткосрочной перспективе (первые часы-дни терапии) в виде редукции проявлений эмоционального напряжения, беспокойства, раздражительности. К примеру, противотревожный эффект или компонент в спектре психотропной активности выявляется у препаратов разных фармакологических классов, но это не означает, что они автоматически являются эффективными средствами терапии. Так, бензодиазепиновые анксиолитики, применяемые в первые часы после тяжелой психотравмирующей ситуации, способны быстро купировать эмоциональное напряжение, ассоциированное со стрессовой реакцией, однако, по данным некоторых исследований, могут повысить вероятность отдаленных последствий – посттравматического стрессового расстройства (Zohar et al. 2011).
У одних препаратов противотревожный эффект является более мощным, ожидаемым и стабильным, у других – менее выраженным и вероятным для регистрации и более вариабельным. Различный окрас противотревожному эффекту придают дополнительные свойства препарата, выявляемые с различной степенью вероятности у конкретных больных и у конкретных препаратов: психостимулирующий и седативный компоненты действия, также проявляющиеся в краткосрочной перспективе. К примеру, бензодиазепины в нижнем диапазоне доз в большинстве случаев проявляют легкое– умеренно выраженное анксиолитическое действие, которое может сочетаться в равной степени с легкими активирующими или седативными свойствами. Однако по мере увеличения доз вероятность активирующего действия снижается, а вероятность более мощного седативного действия повышается. Было показано, что вероятность проявления гипно-седативных свойств бензодиазепинов при их применении в малых или средних дозах зависит от личностно-типологических особенностей по оси гиперстеничность-гипостеничность. У больных с гиперстеническими особенностями вероятность появления седативного эффекта выше (цит. по С.А. Сюняков, Е.С. Телешова, 2013). Противотревожный эффект в зависимости от препарата может быть неспецифическим, проявляющимся с высокой долей уверенности при различных расстройствах, либо специфическим, реализующимся при комплементарном взаимодействии механизмов действия препарата на патогенетические механизмы тревоги. К примеру, бензодиазепины, как фармакологическая группа, обладают неспецифическим анксиолитическим действием, тогда как β-адреноблокатор пропранолол проявляет противотревожный эффект при доминировании соматических проявлений тревоги, ассоциирующихся с повышенной активностью симпатической нервной системы, в состоянии больного.
С другой стороны, многие препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и(или) норадреналина не способны систематически продемонстрировать противотревожное действие в условиях эксперимента или даже имеют потенциал вызвать инициальное усиление симптомов/проявлений тревоги, но в долгосрочной перспективе, начиная со 2-й недели проявляют противотревожную эффективность (Birkett et al. 2011).
Молекулярные механизмы, участвующие в формировании тревожных расстройств, чрезвычайно разнообразны (приведены на рисунке). Зеленым цветом выделены существующие на сегодняшний день группы препаратов, действие которых потенциально основано на соответствующем механизме. Наиболее значимыми на сегодняшний день нейрорецепторными мишенями для анксиолитиков и препаратов, проявляющих эффективность в отношении тревожных расстройств, являются ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, стимуляция или модулирование (изменение реактивности) которого приводит к увеличению частоты открытия лежащего в его центре хлор-ионофорного канала, закачивающего отрицательно заряженные ионы хлора внутрь клетки, поддерживая высокую трансмембранную разность потенциала и снижая возбудимость нейрона. На данном рецепторном комплексе находятся рецепторы к бензодиазепиновым анксиолитикам, нейростероидам, барбитуратам и алкоголю.
Белки-транспортеры моноаминов также представляются валидной мишенью для средств, проявляющих эффективность при терапии тревожных расстройств. Центром серотонинергической иннервации в головного мозге являются ядра шва продолговатого мозга (Raphe nuclei), а основным источником норадренергической иннервации головного мозга является голубоватое пятно (locus coereleus). Нейроны из этих областей проецируют волокна в обширные зоны головного мозга, включая лимбическую систему и кору головного мозга. Ингибирование нейронального переносчика соответствующего моноамина селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и/или норадреналина (СИОЗС, СИОЗСН) приводит к увеличению концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели. В случае серотонинергических препаратов повышение уровня синаптического серотонина дает дополнительный механизм стимуляции серотониновых рецепторов 1А подтипа (5HT1A), ассоциирующийся с анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Собственным эффектом (парциальная стимуляция) на эти рецепторы обладают азапироны (буспирон) и некоторые бета-блокаторы (пропранолол).
Прямое антигистаминное действие препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, ассоциируется со снижением гистаминергической стимуляции и возбудимости нейронов и также опосредует быстрое анксиолитическое и седативное действие. При этом в отношении других механизмов реализации анксиолитического эффекта было бы неправильно отождествлять анксиолитические свойства с долгосрочным седативным
3.

Молекулярные механизмы, участвующие в формировании тревожных расстройств, чрезвычайно разнообразны (приведены на рисунке). Зеленым цветом выделены существующие на сегодняшний день группы препаратов, действие которых потенциально основано на соответствующем механизме. Наиболее значимыми на сегодняшний день нейрорецепторными мишенями для анксиолитиков и препаратов, проявляющих эффективность в отношении тревожных расстройств, являются ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, стимуляция или модулирование (изменение реактивности) которого приводит к увеличению частоты открытия лежащего в его центре хлор-ионофорного канала, закачивающего отрицательно заряженные ионы хлора внутрь клетки, поддерживая высокую трансмембранную разность потенциала и снижая возбудимость нейрона. На данном рецепторном комплексе находятся рецепторы к бензодиазепиновым анксиолитикам, нейростероидам, барбитуратам и алкоголю.
Белки-транспортеры моноаминов также представляются валидной мишенью для средств, проявляющих эффективность при терапии тревожных расстройств. Центром серотонинергической иннервации в головного мозге являются ядра шва продолговатого мозга (Raphe nuclei), а основным источником норадренергической иннервации головного мозга является голубоватое пятно (locus coereleus). Нейроны из этих областей проецируют волокна в обширные зоны головного мозга, включая лимбическую систему и кору головного мозга. Ингибирование нейронального переносчика соответствующего моноамина селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и/или норадреналина (СИОЗС, СИОЗСН) приводит к увеличению концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели. В случае серотонинергических препаратов повышение уровня синаптического серотонина дает дополнительный механизм стимуляции серотониновых рецепторов 1А подтипа (5HT1A), ассоциирующийся с анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Собственным эффектом (парциальная стимуляция) на эти рецепторы обладают азапироны (буспирон) и некоторые бета-блокаторы (пропранолол).
Прямое антигистаминное действие препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, ассоциируется со снижением гистаминергической стимуляции и возбудимости нейронов и также опосредует быстрое анксиолитическое и седативное действие. При этом в отношении других механизмов реализации анксиолитического эффекта было бы неправильно отождествлять анксиолитические свойства с долгосрочным седативным эффектом.

Антидепрессанты

16. Общие принципы терапии тревожных, фобических, ассоциированных со стрессом и обсессивно-компульсивных расстройств

В приведенной таблице приведены диапазоны эффективных доз и уровни убедительности клинических исследований препаратов с доказанной эффективностью при терапии разных тревожных расстрйств (ПР – паническое расстройство, ГТР – генерализованное тревожное расстройство, СТР – социальное тревожное расстройство, ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство, ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство).В отношении большинства тревожных расстройств оправдан подход применения препаратов с наивысшим уровнем доказательности и наивысшей степенью рекомендаций в минимальных эффективных дозах. Исключение составляет обсессивно-компульсивное расстройство, при котором наиболее оправдан подход применения максимальных хорошо переносимых дозировок.

Транквилизаторы (анксиолитики)

Транквилизаторы — это группа психотропных лекарственных препаратов с противотревожным эффектом, снимающих беспокойство и внутреннее напряжение, тревогу, тремор и мышечное напряжение невротического происхождения, чувство страха. Некоторые препараты данной группы, помимо нормализующего психоэмоциональное состояние и ночной сон эффекта, способны оказывать тонизирующее действие.

Среди транквилизаторов (от лат. tranquillo — успокаивать) выделяют типичные и атипичные, не обладающие ярко выраженными непрофильными действиями и не вызывающие зависимость при длительном приеме. По химическому строению анксиолитики делятся на производные бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, медазепам, мидазолам) и препараты иных химических групп (мепротан, бенактизин, фенибут, мебикар, бензоклидин).

Фармакодинамическая активность всех анксиолитиков сводится к пяти основным компонентам: успокаивающему, противотревожному, снотворному, расслабляющему и противосудорожному. Степень выраженности того или иного терапевтического эффекта у каждого конкретного препарата своя, определяющая его клиническое применение (например, в психиатрии, неврологии, кардиологии, гастроэнтерологии, отоларингологии, анестезиологии).

Анксиолитики назначают для снятия состояний ажитации (1) и астении (2), сопутствующих различным расстройствам психики:

тревоги, паники, страха, раздражительности, дисфории, проблем с отходом ко сну, снижения длительности сна, вегетативной лабильности, вегетативных кризов;
астении, хронической усталости, ипохондрии, проблем с вниманием и запоминанием информации, снижения интеллектуальной активности, слабости, усталости, вялости, апатии, раздражительности, отсутствия бодрости после сна.

Как правило, приведенные выше состояния возникают на фоне следующих расстройств психики:

нарушений поведения у детей и подростков (F91);
расстройств личности (F60–F69); (F40); (F51); (F41); (F41.1);
смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2); (F21); (F23, транквилизаторы назначаются в составе комплексной терапии); (F50.0–F50.1 и булимии (F50.2); (F04–07; F44.4–F44.7; F45; F50–F53).

В практике врача-невролога транквилизаторы могут быть назначены, например, при возникновении состояний ажитации и астении вследствие черепно-мозговых травм, инсультов сопровождающихся повышением мышечного тонуса, эпилепсии, остеохондроза позвоночника. Иные врачи соматического профиля назначают анксиолитики при лечении функциональных нарушений в работе ЖКТ (гастроэнтеролог), сердечно-сосудистой системы (кардиолог), мочевыделительной системы (гинеколог, уролог), абстинентных состояний и последствий органического поражения ЦНС (нарколог, токсиколог).

Механизм действия транквилизаторов

Терапевтический механизм действия транквилизаторов заключается в способности воздействовать на межнейрональную передачу нервных импульсов в диэнцефалоне (промежуточном) и спинном мозге, снижать активность подкорковых областей головного мозга, редуцировать уровень дофамина и норадреналина, а также процессы в ГАМК-системах мозга, блокировать холинергические рецепторы.

Особенностью терапевтического действия транквилизаторов является успокаивающий эффект на ЦНС, исключающий выраженный антипсихотический. Поэтому их широко применяют при легких (обратимых) нарушениях работы ЦНС в качестве альтернативы антипсихотическим препаратам.

Механизм действия транквилизаторов зависит от их химического строения. Среди анксиолитиков можно выделить шесть классов органических веществ, представленные основными химическими группами (по Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, ATC):

производные бензодиазепина;
производные дифенилметана;
карбаматы;
производные дибензо-бицикло-октадиена;
производные азаспиродекандиона;
прочие анксиолитики.

Мишенью анксиолитиков являются следующие структуры мозга:

лимбическая система гипоталамуса;
ретикулярная формация ствола мозга,
таламические ядра.

На сегодняшний день достаточно хорошо изучен механизм действия транквилизаторов производных бензодиазепина. Бензодиазепиновые рецепторы участвуют в биохимических процессах, связанных с ГАМКергическим торможением на всех уровнях ЦНС. Разносторонняя активность транквилизаторов определяется воздействием на различные типы бензодиазепиновых рецепторов, позволяющим, таким образом, оказывать анксиолитический, седативный, гипнотический, миорелаксантный и противосудорожный эффекты.

Рис. 1. Механизм действия транквилизаторов.

Анксиолитический (противотревожный) эффект

Основная задача транквилизаторов — оказывать анксиолитический (противотревожный) эффект: снимать беспокойство, тревогу, страх (антифобическое действие), редуцировать эмоциональное напряжение. Помимо этого, анксиолитики помогают справляться с обсессивными мыслями и ипохондрией, иррациональными переживаниями за состояние собственного здоровья.

Транквилизаторы — не являются антипсихотическими препаратами, поэтому не купируют галлюцинации, бред, аффективные и продуктивные расстройства. Их терапевтическое воздействие направлено на иные структуры в нервной системе, не отвечающие за возникновение подобной симптоматики.

Седативный (успокаивающий) эффект

Анксиолитики обладают седативным (успокаивающим) эффектом, который выражается в снижении гиперактивности, психомоторной возбудимости, скорости двигательных и психических реакций, концентрации внимания. Седативный эффект можно отнести к дополняющему анксиолитический.

Снотворный (гипнотический) эффект

Миорелаксирующий (расслабляющий) эффект

При психопатологических состояниях, вызывающих напряжение скелетной мускулатуры, мышечное и двигательное возбуждение, полезным оказывается миорелаксирующий (расслабляющий) эффект анксиолитиков. Однако если профессиональная деятельность или образ жизни пациента связан с необходимостью сохранения быстрой психической и физической реакции, необходим строгий подбор препарата в правильной дозировке. В противном случае возможно появление субъективного ощущения вялости, слабости.

Противосудорожный эффект

Противосудорожный эффект транквилизаторов обычно используется при состояниях, сопровождающихся эпилептогенной активностью. В частности, данный эффект находит терапевтическое применение при истероэпилепсии (неэпилептических пароксизмальных состояниях), бессудорожной эпилепсии, нейропсихогенных приступах (например, задержке дыхания, парасомнии, паническом расстройстве, кардиогенных приступах, головных болях напряжения).

Вегетостабилизирующий эффект

Профиль терапевтического действия некоторых транквилизаторов включает вегетостабилизирующий эффект — стабилизирующий функциональную активность автономной нервной системы. При приеме таких препаратов купируются вегетативные проявления тревоги, например: учащенное сердцебиение, повышенное артериальное давление, потливость, расстройства желудочно-кишечного тракта.

Рис. 2. Принцип назначения транквилизаторов.

Побочные эффекты транквилизаторов

Транквилизаторы уверенно вошли в малую и пограничную психиатрию во второй половине XX века в качестве препаратов первого выбора, сместив нейролептики и антидепрессанты, по причине отсутствия выраженных побочных эффектов и хорошей переносимости. Поиск новых препаратов данной группы ведется с 1959 года, после того как в клинической практике зарекомендовал себя с лучшей стороны первый транквилизатор — хлордиазепоксид (элениум). Стоит отметить, что на сегодняшний день существует более 50 наименований только лишь среди бензодиазепиновых транквилизаторов, которые обладают улучшенным профилем действия и переносимостью.

Злоупотребление и немедицинское использование

К основным побочным эффектам транквилизаторов, проявляющимся на фоне злоупотребления или немедицинского использования препаратов данной группы, относятся:

гиперседация — сонливость, снижение концентрация внимания, проблемы с памятью;
гипермиорелаксация — вялость, мышечная слабость;
поведенческая токсичность — нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков;
парадоксальные реакции — ажитация, агрессивность, нарушения сна;
зависимость — психическая и физическая зависимость с проявлениями невротической тревоги.

Лекарственное опьянение

Эффект от злоупотребления и немедицинского использования транквилизаторов отчасти сходен с барбитуратной наркоманией. Последствия интоксикации зависят от принимаемого препарата, однако выраженность побочных эффектов транквилизаторов мала и не достигает серьезных интеллектуально-мнестических и аффективных нарушений. Такое лекарственное опьянение может выражаться разнообразными состояниями:

аналогом алкогольного опьянения;
выраженной заторможенностью;
снижением скорости реакции;
сонливостью;
чрезмерным мышечным расслаблением;
повышенной двигательной активностью;
эйфорией.

Побочные эффекты транквилизаторов при употреблении на длительной дистанции отражаются на внешнем виде и поведении человека, очевидных для окружающих. У такого человека нарушается координация движений, походка становится вялой и пошатывающейся; речь неразборчивой и сбивчивой, но оживленной; ухудшается состояние кожи — она становится бледной; зрачки — расширены, вяло реагируют на свет; полость рта сухая, язык покрывается белым налетом.

Немедицинское использование транквилизаторов приводит к зависимости. Она выражается в изменении характера опьянения, повышении дозировки принимаемого препарата с целью достижения прежнего эффекта (эйфории). Однако эйфория и расторможенность сменяются раздражительностью и агрессией. В конечном счете, острая интоксикация транквилизаторами приводит к развитию психотического состояния — галлюцинациям, расстройствам сознания, психомоторному возбуждению. Передозировка чревата комой.

Со стороны соматоневрологического статуса побочные эффекты транквилизаторов могут выражаться следующими состояниями:

светобоязнью;
гипергидрозом;
тахикардией (частота пульса достигает 100 ударов в минуту);
гипотензией;
гипертермией;
головокружением;
тошнотой, рвотой;
ухудшением зрения;
шумом в ушах;
головными болями;
тактильной гиперчувствительностью;
обонятельной гиперчувствительностью;
приступами жара и озноба;
судорожными припадками.

Лечение зависимости от транквилизаторов включает отмену препарата и психосоциальную реабилитацию. Как правило, резкое прекращение приема транквилизаторов может вызвать абстиненцию, сопровождающуюся эпилептическими припадками, поэтому при лечении с необходимостью проводят замену на иной (слабый) транквилизатор с целью постепенного снижения дозировки.

Психопатология на фоне длительного немедицинского приема транквилизаторов варьируется от легких тревожно-фобических состояний до состояния деперсонализации-дереализации. Помимо этого, в процессе лечения зависимости высока вероятность усиления сниженного настроения, ипохондрических состояний, безынициативности и нарушений сна, которые могут привести к возникновению депрессии. Отражаясь на качестве жизни в целом, такой человек с необходимостью нуждается в длительной работе с психотерапевтом, в том числе по направлению ресоциализации.

Список препаратов транквилизаторов

В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации (АТС), принятой Министерством здравоохранения РФ в 2002 году, анксиолитики (N05B) включены в подраздел раздела Препаратов для лечения заболеваний нервной системы (N) — Психолептики (N05). Данный подраздел включает шесть групп транквилизаторов:

производные бензодиазепина (N05BA): Хлордиазепоксид, Медазепам, Оксазепам, Калия клоразепат, Лоразепам, Адиназолам, Бромазепам, Клобазам, Кетазолам, Празепам, Алпразолам, Галазепам, Пиназепам, Камазепам. Нордазепам, Флудиазепам, Этил лофлазепат, Этизолам, Клотиазепам, Клоксазолам, Тофизопам, Лоразепам в комбинации с другими препаратами;
производные дифенилметана (N05BB): Гидроксизин, Каптодиам, Гидроксизин в комбинации с другими препаратами;
карбаматы (N05BC): Мепробамат, Эмилкамат, Мебутамат, Мепробамат в комбинации с другими препаратами;
производные дибензо-бицикло-октадиена (N05BD): Бензоктамин;
производные азаспиродекандиона (N05BE): Буспирон;
прочие анксиолитики (N05BX): Мефеноксалон, Гедокарнил, Этифоксин, Фабомотизол.

Далее приведем два списка препаратов транквилизаторов, которые могут быть назначены при неврозах и неврозоподобных расстройствах психики на основании элементов ведущей симптоматики.

Рис. 1. Формула первого транквилизатора.

Мишень — элементы ажитации

Легкие и пограничные расстройства психики могут сопровождаться элементами ажитации: тревогой, паникой, страхом, сверхценными мыслями страха, навязчивыми страхами, раздражительностью, дисфорией, трудностями в отходе ко сну, снижением длительности сна, вегетативной лабильностью, вегетативными кризами. Элементы ажитации являются мишенью для следующих транквилизаторов:

Диазепам;
Альпролазам;
Феназепам;
Лоразепам;
Клоназепам;
Флуразепам;
Медазепам;
Оксазепам;
Триазолам;
Братизолам;
Тетразепам;
Клобазам;
Гидазепам;
Нитразепам;
Флунитразепам.

Мишень — элементы астении

Элементы ажитации при обратимых психических расстройствах включают: психическую и физическую астению, синдром хронической усталости, ипохондрию, нарушения внимания и запоминания, снижение интеллектуальной активности, слабость, усталость, вялость, апатию, истощаемость, раздражительную слабость, вегетативную лабильность, отсутствие бодрости после сна, тревогу. При наличии такой симптоматики эффективны следующие транквилизаторы:

Адаптол;
Ноофен;
Триоксазин;
Тофизопам;
Буспирон.

Выбор того или иного транквилизатора зависит от терапевтических целей, характера течения заболевания и индивидуальных особенностей состояния здоровья пациента. Это же относится к дозировке и срокам приема препаратов данной группы. Отказ от рекомендаций доктора по приему анксиолитика (частота приема, рекомендуемая дозировка, сроки лечения) недопустим.

Список использованной литературы

1. Усов Л.А., Суфианова Г.З., Минакина Л.Н. «Фармакология центральной нервной системы».

2. Самаренко В.Я. «Химическая технология лекарственных субстанций».

3. Бакумов П.А., Евсеев А.В. «Применение транквилизаторов в терапевтической практике».

4. Мурашко Н.К. «Психофармакотерапия кардионеврологических больных».

5. Серов В.Н., Баранов И.И. «Транквилизаторы в акушерско–гинекологической практике».

6. Вербенко В.А., Вербенко Н.В. «Психотропные препараты в терапевтической практике».

7. Малин Д.И. «Терапия критических состояний в психиатрии»

8. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. «Патогенетическая психофармакотерапия тревожных расстройств».

9. Иващенко Д.В. «Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика».

Анксиолитики и седативные препараты

Терапевтический эффект транквилизаторов и седативных средств хорошо обоснован, но их значение в облегчении стресса и тревога, вероятно, являются причиной, почему ими так часто злоупотребляют. Транквилизаторы и седативные средства, являющиеся предметом злоупотреблений, включают бензодиазепины, барбитураты и другие препараты, принимаемые для наступления сна.

Патофизиология

Бензодиазепины и барбитураты усиливают действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на специфических рецепторах, которые, как считается, расположены вблизи ГАМК-рецепторов. Точный механизм этого процесса потенцирования остается неясным, но может быть связан с открытием каналов хлорида, производя гиперполяризованное состояние в постсинаптическом нейроне, что ингибирует возбуждение клетки.

Хронические эффекты

У пациентов, принимающих высокие дозировки седативных препаратов, часто наблюдаются трудность мышления, медленная речь и понимание (с некоторой дизартрией), плохая память, ошибочность суждений, суженное внимание и эмоциональная лабильность. У восприимчивых пациентов психологическая зависимость от препарата может развиться быстрее. Степень физической зависимости связана с дозировкой и длительностью употребления, например фенобарбитал в дозировке 200 мг/день, принимаемый в течение многих месяцев, не может вызвать значительной толерантности, а в дозировке 300 мг/день в течение свыше 3 месяцев или 500–600 мг/день в течение 1 месяца может вызвать синдром отмены после прекращения приема препарата.

Толерантность и тахифилаксия развиваются неравномерно и не полностью; таким образом, значительные поведенческие, аффективные и когнитивные нарушения сохраняются даже у регулярных наркоманов, в зависимости от дозировки и фармакодинамических эффектов препарата. Существует некоторая перекрестная толерантность между алкоголем и барбитуратами и небарбитуратными транквилизаторами и седативными препаратами, в том числе бензодиазепинами. (Барбитураты и алкоголь Токсичность алкоголя и синдром отмены Алкоголь (этанол) является депрессантом центральной нервной системы. Большие количества быстро потребляемого алкоголя могут вызвать угнетенное дыхание, кому и смерть. Большое количество хронически. Прочитайте дополнительные сведения поразительно схожи в вызываемых ими проявлениях зависимости, синдрома отмены и хронической интоксикации).

Беременность

Справочные материалы по патофизиологии

Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1.

Клинические проявления

Токсичность или передозировка

Признаками прогрессивной анксиолитической и седативной интоксикации являются депрессия поверхностных рефлексов, мелкий горизонтальный нистагм, слегка сниженная концентрация внимания с резким или быстрым нистагмом, атаксия, невнятная речь и постуральная неустойчивость.

Увеличение токсичности может вызвать нистагм при взгляде вперед, миоз, сонливость, атаксия отмечены с падением, спутанность сознания, ступор, угнетение дыхания и в конечном счете смерть. Передозировка бензодиазепинов редко вызывает гипотензию, и эти препараты не вызывают аритмии.

Абстинентный синдром

Когда прием терапевтических доз транквилизаторов и седативных средств остановлен или снижается ниже критического уровня, может возникнуть самоограниченный мягкий синдром отмены. После всего лишь нескольких недель использования, попытки прекратить применение препарата могут усугубить бессонницу и вызвать беспокойство, тревожные сны, частые пробуждения и чувство напряженности ранним утром.

Отмена бензодиазепинов редко опасна для жизни. Симптомы могут включать учащенное дыхание, тахикардию, тремор, гиперрефлексию, спутанность сознания и судороги. Начало может проявляться медленно, поскольку препараты сохраняются в организме в течение длительного времени. Отмена наиболее тяжелая у пациентов, которые употребляли наркотики с быстрой абсорбцией и быстрым снижением уровней в сыворотке крови (например, алпразолам, лоразепам, триазолам). Многие люди, которые злоупотребляют бензодиазепинами, были или являются алкоголиками, а задержка синдрома отмены бензодиазепинов может осложнить отмену алкоголя Абстинентный синдром Алкоголь (этанол) является депрессантом центральной нервной системы. Большие количества быстро потребляемого алкоголя могут вызвать угнетенное дыхание, кому и смерть. Большое количество хронически. Прочитайте дополнительные сведения .

Отмена барбитуратов, принятых в больших дозах, приводит к резкому, потенциально опасному для жизни синдрому отмены, похожему на белую горячку Абстинентный синдром . Иногда, даже при правильно купируемой отмене, судороги наблюдаются в течение более 1–2 недель. Без лечения отмена барбитуратов короткого действия приводит к следующему:

В течение первых 12–20 часов – повышение беспокойства, дрожь и слабость

К началу 2-го дня – более заметная дрожь, иногда увеличенные глубокие сухожильные рефлексы и увеличенная слабость

На 2-й и 3-й день – судороги (у 75% пациентов, принимавших более 800 мг/день), иногда прогрессирующие до эпилептического статуса и смерти

со 2-го по 5-й день – бред, бессонница, спутанность сознания, пугающие зрительные и слуховые галлюцинации и часто гипертермия и обезвоживание

Диагностика

Диагностика анксиолитической и седативной интоксикации обычно проводится в клинических условиях. Уровни некоторых препаратов можно измерить (например, фенобарбитала), но, как правило, больничные лаборатории не в состоянии определить уровень большинства снотворных и седативных средств. В обычные иммунологические анализы на количественное содержание наркотиков Тестирование на наркотики Тестирование на наркотики делается в первую очередь для систематического или случайного скрининга людей с целью получения доказательства употребления одного или более веществ с потенциалом для. Прочитайте дополнительные сведения в моче, как правило, включают бензодиазепины и барбитураты. Однако обнаружение лекарственных средств с помощью таких скрининговых тестов, как правило, не влияет на тактику клинического ведения пациентов; даже при положительных результатах анализов, если у пациентов в анамнезе нет однозначной информации о приеме внутрь седативных/снотворных препаратов, следует исключить другие причины возникновения симптомов.

Лечение

Редко – флумазенил при отравлении бензодиазепинами

Иногда – подщелачивание мочи и/или активированный уголь при отравлении барбитуратами

Токсичность или передозировка

Острая интоксикация обычно не требует ничего, кроме наблюдения, хотя следует провести тщательную оценку дыхательных путей. Если прием внутрь был в пределах 1 часа, рвотный рефлекс сохраняется и пациент может защитить дыхательные пути, можно назначить 50 г активированного угля для снижения дальнейшего поглощения, однако это вмешательство не дало снижения заболеваемости и смертности. Иногда требуется проведение интубации и искусственной вентиляция легких.

Флумазенил, антагонист рецепторов бензодиазепинов, может изменить тяжелую вторичную к передозировке бензодиазепинов седацию и угнетенность дыхания. Дозировка составляет 0,2 мг внутривенно при введении в течение 30 секунд; спустя 30 секунд вводят еще 0,3 мг, затем по 0,5 мг каждую 1 минуту, по достижении общей дозы в 3 мг. Однако его клиническая эффективность не очень хорошо определена, т.к. у большинства людей с передозировкой бензодиазепинов восстановление происходит только при наличии поддерживающей терапии, а иногда флумазенил вызывает судороги.

Противопоказания к применению флумазенила включают длительное употребление бензодиазепинов (потому что флумазенил может ускорить отмену), эпилепсию как основное заболевание, наличие подергиваний или нарушений моторики, сопутствующую эпилептогенную передозировку наркотиков (особенно трициклическими антидепрессантами) и сердечную аритмию. Таким образом, в связи с тем, что при уличных передозировках обычно не известно, имеются ли у пациентов эти противопоказания, лучше всего ограничить применение флумазенила случаями угнетения дыхания у пациентов при проведении медицинских процедур (то есть, когда четко известно, какой именно препарат был применен).

Если диагностирована передозировка фенобарбитала, то подщелачивание мочи дозой бикарбоната натрия может усилить экскрецию. В случае передозировки фенобарбиталом в количестве, угрожающем жизни пациента, также следует также рассмотреть возможность многократного применения активированного угля.

Подщелачивание мочи осуществляют путем добавления 150 мЭкв. бикарбоната натрия, разбавленного в 1 л 5% раствора декстрозы в воде, и инфузионного введения этого раствора со скоростью 1-1,5 литра в час. Для эффективного подщелачивания, рН мочи следует поддерживать как можно ближе к 8.

Отмена и детоксикация

Тяжелая острая отмена анксиолитиков и седативных средств требует госпитализации, предпочтительно в отделение интенсивной терапии, а также использование соответствующих внутривенных доз бензодиазепинов.

Одним подходом к купированию седативной зависимости является отмена препарата согласно строгому графику при мониторинге признаков отмены. Часто лучше переходить на препарат длительного действия, прием которого легче уменьшить.

Как и при отмене алкоголя, за пациентами, проходящими отмену анксиолитиков или седативных препаратов, требуется тщательное наблюдение, предпочтительно в условиях стационара, если реакция вывода ожидается от умеренной до тяжелой.

Дополнительная информация

Findtreatment.gov: Listing of licensed US providers of treatment for substance use disorders

Тревожные расстройства. Анксиолитики - бензодиазепины

Психологические симптомы тревожного расстройства: рассеянность, неприятное и неопределенное предчувствие, которое часто сопровождается физическими симптомами автономного возбуждения в виде головной боли, потоотделения, трепета, желудочного расстройства, стеснения в груди и беспокойства. Беспокойство поддерживается чувством неизбежно надвигающейся опасности и подталкивает пациента к действиям, чтобы противостоять угрозе, которая является обычно неизвестной, внутренней, неопределенной или имеет конфликтное происхождение (со стимуляцией противоположных эмоций, например волнения и вины). Это беспокойство отличается от опасения, которое является ответом на угрозу, которая известна, внешняя, определенная или имеет неконфликтное происхождение.

Беспокойство — общий симптом различных психических заболеваний и преобладающий признак при фобиях, панических нарушениях и одержимо-навязчивом состоянии. Другие тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства и истерические конверсионные реакции.

ГАМК и 5-НТ — два нейромедиатора, наиболее вовлеченные в этиологию тревожных расстройств. Норэпинефрин также играет определенную роль, особенно в панических расстройствах. Отсутствуют доказательства, подтверждающие роль этих нейромедиаторов, но функциональное отображение бензодиазепиновых рецепторов в головном мозге показало различия в рецепторном связывании в височных долях у пациентов с паническими расстройствами и у нормальных субъектов. Бензодиазепины действуют на ГАМК-рецепторный комплекс.
Тревожные расстройства лечат анксиолитиками и антидепрессантами.

Анксиолитики - бензодиазепины

Действие бензодиазепинов осуществляется через потенцирование действия ГАМК, главного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Бензодиазепиновый рецептор лежит в пределах ГАМКА-рецепторного комплекса, и бензодиазепины увеличивают тормозную активность. Бензодиазепины уменьшают тревогу, а продолжительность их действия в некоторой степени зависит от периода полувыведения препарата.

Неблагоприятные эффекты бензодиазепинов: появление зависимости и возможность злоупотребления. Толерантность к их эффектам развивается в пределах 14 дней, затем эффективность снижается. Внезапное прекращение приема после длительного применения бензодиазепинов может вызвать синдром отмены, характеризующийся бессонницей, тревогой, тремором, потерей аппетита, звоном в ушах и нарушениями восприятия. Контролируемую отмену бензодиазепинов проводят путем переключения на эквивалентную дозу бензодиазепина с длительным периодом полувыведения (например, диазепама) и постепенного сокращения дозы на 1/8 часть каждые 2 нед. Этот процесс может продолжаться от нескольких недель до одного года, в зависимости от степени толерантности.

Общие неблагоприятные эффекты бензодиазепинов — сонливость, атаксия и замедленность психомоторной реакции выполнения действия. Необходимо соблюдать осторожность при вождении транспорта или управлении промышленным оборудованием. Эти побочные эффекты могут стать более заметными через несколько недель, т.к. длительный период полувыведения некоторых бензодиазепинов ведет к накоплению препарата. Может происходить растормаживание пациента с появлением агрессии, но это наблюдается редко и более вероятно для бензодиазепинов с коротким периодом действия (например, мидазолама).

Бензодиазепины показаны только для краткосрочного применения при неприемлемо тяжелой тревоге. Серьезное беспокойство может сочетаться с бессонницей или быть краткосрочным психосоматическим, органическим или психическим заболеванием. Диазепам (5-20 мг/сут) — наиболее часто назначаемый анксиолитик. Использовать бензодиазепины для лечения непродолжительного умеренного состояния тревоги нецелесообразно, т.к. зависимость и синдром отмены после приема бензодиазепинов, предписанных как анксиолитики, более проблематичны, чем принимаемые в качестве снотворных средств. Альпразолам эффективен при панических атаках.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Анксиолитики нового поколения — новые возможности лечения тревожных состояний в общемедицинской практике

Авторы: С.Г. БУРЧИНСКИЙ, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Версия для печати

Невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Распространенность их в популяции чрезвычайно высока — 10–20 % всего населения в развитых странах [10, 21], причем средний ежегодный показатель прироста их распространенности в мире превышает 10 %. Соответственно, существенно растет и социально-экономическое значение неврозов (расходы на лечение, оплата нетрудоспособности, снижение эффективности труда и др.), а также их психологическая роль (влияние на социальные и личностные контакты, десоциализация и т.д.). Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения невротических расстройств выходит сегодня на одно из первых мест в медицине и фармакологии. Одним из наиболее характерных клинических проявлений неврозов (прежде всего неврастении), а также психоэмоциональных расстройств в рамках психосоматических заболеваний являются тревожные расстройства.

В клинической практике тревожные и тревожно-фобические состояния могут наблюдаться как в рамках неврозов и психосоматики, так и в качестве самостоятельных нозологических форм (генерализованное тревожное расстройство, панические атаки, социальная фобия и др.) или в сочетании с депрессивной симптоматикой (тревожно-депрессивные расстройства). Сегодня тревожно-депрессивные расстройства являются наиболее распространенными (до 70 %) формами депрессивных состояний непсихотического генеза [5, 12, 23], в наибольшей степени способствующими дезадаптации и десоциализации личности, а также весьма сложными в фармакотерапевтическом плане.

Развитие синдрома тревоги при неврозах, психосоматической патологии и т.д. всегда следует рассматривать как весьма негативное обстоятельство независимо от характера основного заболевания. Тревожность при неврозах значительно ухудшает психоэмоциональное состояние больных, способствует усугублению невротизации личности, усложняет социальную адаптацию и снижает качество жизни, то есть в данной ситуации тревога приобретает роль самостоятельного патогенетического фактора. Длительная тревожность (и/или фобия) способствует формированию психосоматической патологии, ухудшает течение и прогноз уже имеющихся соматических заболеваний [4, 10]. Наконец, тревожные расстройства являются характерным феноменом старения, значительно учащаясь и усугубляясь с возрастом. Одним из таких возрастзависимых состояний следует назвать климактерический синдром, при котором тревожные проявления являются практически облигатным компонентом психоэмоционального дисбаланса, нередко доминирующим в клинической неврологической симптоматике при данной нозологии.

Патогенез тревожных расстройств достаточно сложен. По современным представлениям, развитие тревоги не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации — от молекулярного до уровня целостного мозга [9, 11, 22, 24]. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает ГАМКергическая система. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств, роль самостоятельных патогенетических механизмов.

Новым направлением в изучении механизмов развития тревоги явилась концепция о генетической детерминированности характера ответа организма на стресс [7, 18], согласно которой выделяются активный (реакция активации поведения) и пассивный (реакция «застывания», «отключения») фенотипы стрессиндуцированных реакций. При этом доказано, что эффективность применения того или иного фармакотерапевтического средства во многом зависит от упомянутой реакции, так как различные анксиолитики по-разному действуют на отмеченные поведенческие фенотипы [25]. В частности, бензодиазепины обладают свойством подавлять активные формы поведенческих стрессзависимых реакций, что может рассматриваться как один из существенных недостатков данных средств.

Еще один возможный фармакотерапевтический подход к лечению тревожности связан с относительно недавно выявленной ролью структурно-функциональных изменений мембран нейронов, их физико-химических свойств и фосфолипидного состава при стрессе, старении, неврозах и др., что определяет снижение связывания ГАМК с ГАМК-рецепторами и, соответственно, ослабление тормозных процессов в мозге [7]. Поэтому мембранотропное корригирующее воздействие при упомянутых состояниях может явиться перспективным направлением в лечении тревожности.

Сложность патогенеза и разнообразие клинических вариантов проявлений тревожных расстройств предполагает серьезное обоснование целесообразности выбора лекарственного средства с целью лечения упомянутых состояний.

Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии тревожных расстройств является сегодня одной из ведущих не только в неврологии и психиатрии, но и в общемедицинской практике в связи с частотой развития синдрома тревоги при самых разнообразных заболеваниях, относящихся к различным областям медицины и особенно к сфере профессиональных интересов семейных врачей. Вместе с тем значимость своевременной целевой терапевтической стратегии, направленной на ослабление или (в идеале) устранение тревожной симптоматики, не всегда в должной мере осознается врачами, особенно представителями общемедицинской практики, воспринимающими проявления тревожности как банальное беспокойство, неуравновешенность характера или естественную реакцию на имеющееся соматическое либо неврологическое заболевание.

Учитывая упомянутую роль ГАМКергических механизмов в развитии синдрома тревоги, базовая патогенетическая терапия тревожных расстройств, особенно на ранних этапах, должна основываться на применении ГАМК-ергических лекарственных средств.

Почти все анксиолитики являются препаратами, активирующими тормозные процессы в мозге посредством стимуляции ГАМКергических процессов. Однако механизмы их действия на ГАМК-рецепторный комплекс весьма различны [7, 8].

Большинство анксиолитиков действуют на так называемый ГАМК-А-рецепторный комплекс — достаточно сложное структурно-функциональное образование, включающее в себя участки связывания для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов и др. [4, 17]. «Классические» анксиолитики — бензодиазепины, связываясь со специфическими бензодиазепиновыми сайтами, модулируют (повышают) связывание ГАМК с ГАМК-специфическими сайтами и, таким образом, стимулируют ГАМКергическую медиацию.

Являясь основой данной группы лекарственных средств, бензодиазепины обладают выраженным противотревожным и антифобическим действием, что позволило на этапе их внедрения в клиническую практику добиться значительных успехов в лечении тревожных состояний различной этиологии.

Однако по мере накопления клинического опыта применения «классических» бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.) все большее внимание стало уделяться побочным эффектам данных средств, нередко перекрывающим их достоинства и приводящим к развитию серьезных осложнений и в итоге — к отмене лечения.

Читайте также: