Врожденная миотония

Обновлено: 25.02.2024

Миотония – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением работы мышечного аппарата. Возникает из-за неправильной работы ионных каналов, которые передают нервные импульсы к мышечным волокнам. При миотонии сокращение мышц обычно остается в норме, но фаза расслабления значительно удлиняется, что приводит к появлению характерных симптомов.

Причины заболевания сугубо генетические. Строение и функции ионных каналов кодируются определенными генами: CNBP, DMPK и CLCN1. Возникновение мутаций в них приводит к развитию миотонии.

Клинические проявления

Одним из классических симптомов миотонии является симптом «кулака». Если попросить больного быстро сжать и разжать кулак, то последнее действие он не сможет выполнить. Для того чтобы разжать пальцы потребуется некоторое время. Точно также пациент не может быстро поднять веки, встать с постели или стула, открыть рот. Среди других симптомов могут наблюдаться:

  • скованность,
  • гипертрофия мышц,
  • снижение мышечной силы,
  • заболевания сердечно-сосудистой системы,
  • нарушение интеллектуального развития,
  • импотенция,
  • гиперсомния.

Существует несколько разновидностей миотонии, которые отличаются определенным набором данных симптомов и степенью их выраженности. Для того чтобы поставить точный диагноз, врач руководствуется клиническими проявлениями заболевания, а также информацией, полученной в ходе диагностики.

Классификация миотонии

  • Синдром Куршмана-Баттена-Штейнерта, или атрофическая миотония. Страдают преимущественно мужчины, дебют заболевания приходится на молодой возраст (20–30 лет). Заболевание характеризуется нарушением работы мышц шеи и нижних конечностей, мимической и жевательной мускулатуры.
  • Холодовая миотония Эйленбурга. Клинические проявления развиваются при воздействии холода, а также физического напряжения или стресса. В процесс вовлекаются преимущественно мышцы лица и рук. При длительном воздействии провоцирующего фактора присоединяются неврологические симптомы (вялый паралич, угнетение рефлексов).
  • Хондродистрофическая форма. Помимо миотонических симптомов, у пациентов отмечаются искажение черт лица (птоз, узкая глазная щель, маленький рот), офтальмологические симптомы (миопия, микрофтальмия, катаракта), дисплазия крупных суставов.
  • Дистрофическая форма. Слабость в верхних и нижних конечностях, мышечная дистрофия, параличи. Клиническая картина дополняется эндокринными, обменными и трофическими нарушениями.
  • Врожденная миотония. Первые симптомы появляются у детей дошкольного возраста, возможно и более позднее начало заболевания. Сначала возникают умеренные спазмы в икроножных мышцах, после чего нарушается работа практически всех мышечных групп. Отличительной особенностью является удлинение фазы расслабления только после резких движений. Например, после чихания развивается спазм жевательной и мимической мускулатуры, языка, шеи и последующее их медленное расслабление.

Кроме того, для каждого вида миотонии характерны мутации в определенных генах и различный тип наследования (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), что также может использоваться для постановки точного диагноза.

Методы диагностики

Большое значение отводится генетическому исследованию. Определение мутации в определенных генах позволяет достоверно подтвердить миотонию, спрогнозировать ее течение и предугадать возможные симптомы. Пройти такой вид диагностики можно в медико-генетическом центре «Геномед». Врач может назначить и другие методы исследования, например, электромиографию или определение уровня молочной кислоты (лактата) в крови. Для исключения заболеваний со схожей клинической картиной назначают МРТ, ЭЭГ, консультацию невролога или других специалистов.

Лечение миотонии

Для нормализации работы мышц могут применяться медикаментозные и немедикаментозные методы. К первой группе относятся особая диета, массаж, лечебная физкультура, физиотерапия. Из лекарственных препаратов врач может назначить диуретики с целью снижения концентрации калия, а также противоэпилептические средства, алкалоиды, блокаторы натриевых каналов. Возможна комбинированная терапия.

Врожденная миотония


Заболевания

Миотония Томсена

Миотония Томсена была впервые описана в 1876 году датским врачом ( Thomsen J ). Болезнь поразила самого врача, а также нескольких членов семьи в нескольких поколениях (примерно 64 члена семьи в семи последовательных поколениях). Аутосомно-рецессивная форма, обозначенная как врожденная миотония Беккера, позже была описана другим исследователем ( Becker P.E. ).

Эпидемиология

По оценкам, врожденной миотонией страдает 1 человек из 100 000 во всем мире. Это заболевание чаще встречается в Северной Скандинавии, где встречается примерно у 1 из 10 000 человек.

Причины

Мутации в гене CLCN1 вызывают врожденную миотонию. Ген CLCN1 предоставляет инструкции по созданию белка, который имеет решающее значение для нормальной функции клеток скелетных мышц. Чтобы тело могло нормально двигаться, скелетные мышцы должны скоординированно напрягаться (сокращаться) и расслабляться. Сокращение и расслабление мышц контролируются потоком заряженных атомов (ионов) в мышечные клетки и из них. В частности, белок, продуцируемый геном CLCN1, образует канал, который контролирует поток отрицательно заряженных атомов хлора (ионов хлора) в эти клетки. Основная функция этого канала – стабилизировать электрический заряд клеток, что предотвращает ненормальное сокращение мышц.

Мутации в гене CLCN1 изменяют обычную структуру или функцию хлоридных каналов. Измененные каналы не могут должным образом регулировать поток ионов, уменьшая перемещение ионов хлора в клетки скелетных мышц. Это нарушение потока хлорид-ионов вызывает длительные мышечные сокращения, которые являются признаком миотонии.

Патологическая анатомия

При данной патологии мышечные волокна гипертрофированы, более половины их достигают размеров в 80-100 мкм (в норме скелетная мышца состоит из множества тонких мышечных волокон , толщиной 0,05-0,11 мм ), они теряют свою полигональную форму, становятся округлыми. Отмечается увеличение количества ядер сарколеммы. Поперечная исчерченность мышц стушевана, отмечается разрастание соединительной ткани, изменения двигательных концевых нервных аппаратов.

Основные симптомы

Основным симптомом болезни Томсена является своеобразное нарушение произвольных движений – затруднение и замедление фазы расслабления. Клиническая картина характерна: рука, сжатая в кулак, остается в этом положении, и больной не может ее разжать, поднятую ногу он не может опустить, раскрытый рот – закрыть и т. д. Наибольшие затруднения в расслаблении мышц наблюдаются в начале активного движения, особенно после периода покоя и больше всего – после постельного отдыха.

При повторных движениях замедленность расслабления мышц уменьшается, а каждое следующее движение становится свободнее. Так, первые шаги при ходьбе даются с трудом: напряжённые ноги словно бы приклеиваются к полу. Повторные движения даются намного легче и быстрее, мышцы расслабляются без труда, и в дальнейшем больной ходит нормально. Письмо затруднено в момент, когда берут ручку, а через несколько строк оно становится нормальным.

В наиболее тяжелых случаях болезни Томсена при попытке двинуться больной падает на пол и некоторое время неподвижен, так как не может произвести ни малейшего движения. Миотонические расстройства могут иметь распространенный характер и захватывать все или почти все мышцы конечностей и туловища или ограничиваться только какой-то группой мышц.

При распространении миотонических расстройств на мышцы лица, жевательные – языка, глотки, что наблюдается в некоторых случаях, возникают нарушения речи и глотания с характерным для этой болезни затруднением расслабления мышц. Возможны изолированные миотонические расстройства в одной какой-либо мышце, например, в мышце, поднимающей верхнее веко.

Тепло, душевное спокойствие, физические упражнения, небольшие дозы алкоголя уменьшают миотонические реакции, а холод, негативные эмоции, длительный физический покой, состояние реконвалесценции после инфекции – усиливают. Также показательный признак болезни – сильное развитие мускулатуры. Больные производят впечатление атлетов. Но мышечная сила не только не повышена, а даже снижена.

Механическая мышечная возбудимость высока: удар молоточком вызывает длительное (до 30 секунд) сокращение мышцы, а расслабление наступает медленно. Если сжать мышцу пальцем, появляется долго не исчезающий мышечный валик.

При болезни Томсена наблюдаются различные феномены повышения механической возбудимости мышц. Особенно четко и длительно эти явления вызываются при ударе молоточком по двуглавой или дельтовидной мышце, по мышцам языка и thenar. В отличие от мышц, механическая возбудимость нервов не повышена, иногда даже снижена. Симптом Хвостека, как правило, не вызывается.

При исследовании электровозбудимости наблюдаются характерные для болезни Томсена изменения: при раздражении нерва мощным фарадическим током тонически сокращаются мышцы, это сокращение остается и после прекращения раздражения. Затем наступает медленное расслабление.

Если мышцы раздражаются слабым фарадическим током, происходит миотоническая реакция. Гальваническая возбудимость нерва количественно понижается, а мышц – повышается. При этом сокращения имеют медленный, тонический характер.

В некоторых случаях наблюдается своеобразный феномен: при стабильном применении гальванического тока силой до 20 mA в мышце появляется ритмическая волна сокращения с направлением от катода к аноду. Миотоническая реакция после повторных раздражений мышц током ослабевает и угасает.

Рефлекторная сфера не нарушена. При вызывании сухожильных и кожных рефлексов имеет место замедленное расслабление мышц; чувствительность и трофика не нарушены. Функция сфинктеров в порядке. Вегетативных расстройств, в частности, нарушения потоотделения и вазомоторной иннервации, при болезни Томсена нет.

Интеллект сохранен, только в редких случаях он снижен. Наблюдаются и абортивные формы – formes frustes. К ним относятся локализованные формы, когда миотонические явления выражены только в одной мышце или какой-либо одной группе мышц.

Течение

Заболевание появляется в детском или юношеском возрасте и остается стойким в течение всей жизни. Отмечаются только небольшие колебания интенсивности симптомов. Больные, страдающие болезнью Томсена, приспосабливаются в большинстве случаев к своему дефекту и живут как здоровые люди.

Большое значение имеет выбор подходящей профессии, не связанной с охлаждением и другими факторами, усиливающими миотонические явления.

Лечение

Лечение направлено на уменьшение проявлений заболевания. Повторные курсы теплых ванн или других тепловых процедур приносят определенную пользу. Показаны систематические занятия лечебной физкультурой, массаж, а также регулярное применение препаратов кальция.

Случай миотонии Беккера с псевдодоминантным типом наследования: современные подходы к дифференциальной диагностике миотоний Томсена и Беккера

Врожденная миотония (ВМ) – самая частая форма из группы наследственных недистрофических миотоний, развивающаяся в результате мутации гена CLCN1 и нарушения работы ионных каналов хлора мембраны мышечных волокон. ВМ включает 2 аллельные формы: болезнь Томсена с аутосомно-доминантным типом наследования и болезнь Беккера с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обе формы имеют одинаковые клинические проявления в виде гипертрофии скелетных мышц, транзиторной слабости, генерализованных миотонических феноменов, дебюта в раннем возрасте и стационарного течения, а также схожих изменений при нейрофизиологическом обследовании мышц. В отягощенных семьях часто диагностируется 1 больной ВМ. В ряде случаев при горизонтальной сегрегации заболевания описывают больше 1 мутации в гене CLCN1. Это затрудняет не только установление нозологического диагноза миотонии, но и последующее медико-генетическое консультирование в отягощенных семьях даже после определения генотипа больного. Представлен подтвержденный случай миотонии Беккера с псевдодоминантным типом наследования и ограниченными клиническими проявлениями с учетом современных подходов дифференциальной диагностики 2 заболеваний.

Ключевые слова

Об авторах

АУЗ ВО «Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центр»; Россия, 394018, Воронеж, пл. Ленина, 5А;
Россия

Региональная общественная организация Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология»; Россия, 117218, Москва, ул. Кржижановского, 17, корп. 2;
Россия

Список литературы

1. Emery A.E. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases – a world survey. Neuromuscul Disord 1991;1(1):19–29.

2. Sun C., Tranebjaerg L., Torbergsen T. et al. Spectrum of CLCN-1 mutations in patients with myotonia congenita in Northern Scandinavia. Eur J Hum Genet 2001;9(12): 903–9.

3. Thomsen J. Tonische Krämpfe in willkürlich beweglichen Muskeln in Folge von ererbter physischer Disposition (Ataxia muscularis?). Archr Psychiatr Nervenkrankheit 1875–1876;6:702–18.

4. Becker R.E. Myotonia congenita and syndromes associated with myotonia. Stuttgart: Georg ThiemeVerlag, 1977.

5. Иллариошкин С.Н. Миотонические синдромы. Обзор. Неврологический журнал 1998;(6):42−51. [Illarioshkin S.N. Мyotonic syndroms. Survey. Nevrologicheskiy zhurnal = Neurologic Journal 1998;(6):42–51. (In Russ.)].

6. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервномышечные болезни. М.: Медицина, 1982, 352 с. [Gekht B.М., Il’inа N.А. Neurоmuscular diseases. Мoscow: Меditsina, 1982. 352 p. (In Russ.)].

7. Trivedi J.R., Bundy B., Statland J. et al. Non-dystrophic myotonia: prospective study of objective and patient reported outcomes. Brain 2013;136(Pt 7):2189–200.

8. Иллариошкин С.Н., ИвановаСмоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНКдиагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. [Illarioshkin S. N, IvanovаSmolenskaya I.А., Маrkovа E.D. DNA-diagnosis and medical & genetic consulting in neurology. Мoscow: Меditsinskoe Informatsionnoe Agenstvo, 2002.(In Russ.)].

10. Федотов В.П., Курбатов С.А., Иванова Е.А. и др. Клинико-электромиографические критерии диагностики наследственных миотонических синдромов. Нервно-мышечные болезни 2012;(3):55–67. [Fedotov V.P., Kurbatov S.А., Ivanovа E.А. et al. Clinical & electromyographic criteria of the diagnostics of inherited myotonic syndroms. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2012;(3):55–67. (In Russ.)].

11. Fontaine B., Hanna M.H. Muscle ion channelopathies and related disorders. Hand Clin Neurol 2013;113:1433–6.

12. Fournier E., Viala K., Gervais H. et al. Cold extends electromyography distinction between ion channel mutations causing myotonia. Ann Neurol 2006;60:356–65.

13. Иванова Е.А. Молекулярно-генетический анализ недистрофических миотоний в Российской Федерации. Дис. . канд. мед. наук. М., 2007. [Ivanovа E.А. Моlecular & genetic analysis of nondystrophic myotonia in the Russian Federation. Thesis . of candidate of medical sciences. Moscow, 2007. (In Russ.)].

14. Illarioshkin S.N., Tanaka H., Tsuji S. et al. Refined genetic location of the chromosome 2p-linked progressive muscular dystrophy gene. Genomics 1997;42(2):345–8.

17. Meyer-Kleine C., Ricker K., Otto M., Koch M.C. A re current 14 bp deletion in the CLCN1 gene associated with generalized myotonia (Becker). Hum Mol Genet 1994;3(6):1015–6.

18. Dunø M., Colding-Jørgensen E., Grunnet M. et al. Difference in allelic expression of the CLCN1 gene and the possible influence on the myotoniacongenita phenotype. Eur J Hum Genet 2004;12:738–43.

19. Fialho D., Schorge S., Pucovska U. et al. Chloride channel myotonia: exon 8 hot-spot for dominant-negative interactions. Brain 2007;130:3265–74.

20. Matthews E., Fialho D., Tan S.V. et al. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain 2010;133(Pt 1):9–22.

21. Trip J., Drost G., Ginjaar H.B. et al. Redefining the clinical phenotypes of nondystrophic myotonic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(6):647–52.

22. Imbrici P., Maggi L., Mangiatordi G.F. et al. CLC-1 mutations in myotonia congenita patients: insights into molecular gating mechanisms and genotype-phenotype correlation. J Physiol 2015;593(18):4181–99.

23. Fournier E., Arzel M., Sternberg D. et al. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Ann Neurol 2004;56(5):650–61.

24. Colding-Jørgensen E., Dunø M., Schwartz M., Vissing J. Decrement of compound muscle action potential is related to mutation type in myotonia congenita. Muscle Nerve 2003;27(4):449–55.

25. Streib E.W. AAEE minimonograph 27: differential diagnosis of myotonic syndromes. Muscle Nerve 1987;10(7):603–15.

26. Michel P., Sternberg D., Jeannet P.Y. et al. Comparative efficacy of repetitive nerve stimulation, exercise, and cold in differentiating myotonic disorders. Muscle Nerve 2007;36(5):643–50.

27. Aminoff M.J., Layzer R.B., Satya-Murti S., Faden A.I. The declining electrical response of muscle to repetitive nerve stimulation in myotonia. Neurology 1977;27(9):812–6.

28. Ильина Н.А., Лукьянов М.В. К вопросу о состоянии нервно-мышечной передачи при миотонической болезни. Журнал невропатологии и психиатрии 1966;66(11):1631–7. [Il’inа N.А., Luk’anov М.V. To the issue on the status of the neuromuscular transmission at myotonic diseases. Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii = Journal of Neuropathology and Psykhiatry 1966;66(11):1631–7. (In Russ.)].

29. Dupré N., Chrestian N., Bouchard J.P. et al. Clinical, electrophysiologic, and genetic study of non-dystrophic myotonia in French-Canadians. Neuromuscul Disord 2009;19(5):330–4.

30. Trip J., Drost G., Verbove D.J. et al. In tandem analysis of CLCN1 and SCN4A greatly enhances mutation detection in families with non-dystrophic myotonia. Eur J Hum Genet 2008;16(8):921–9.

31. Meyer-Kleine C., Steinmeyer K., Riecker K. et al. Spectrum of mutations in the major human skeletal muscle chloride channel gene (CLCN1) leading to myotonia. Am J Hum Genet 1995;57(6):1325–34.

Миотония Томсена/Беккера, CLCN1 ч.м.

CLСN1 (CHLORIDE CHANNEL 1, SKELETAL MUSCLE) – ген белка мышечных хлорных каналов, расположен на хромосоме 7 в регионе 7q35, содержит 23 экзона.

Миотония - нервно-мышечное заболевание, характеризующееся наличием мышечной гипертрофии и миотонического феномена - замедленной релаксацией мышцы после ее сокращения (сократившаяся мышца долгое время не расслабляется и затем расслабление происходит крайне медленно).

Заболевание встречается в двух вариантах - миотонии Томсена (OMIM: 160800) с аутосомно-доминантным типом наследования и миотонии Беккера (OMIM: 255700) с аутосомно-рецессивным типом наследования. Показано, что заболевания являются аллельными вариантами и эффект доминантности и рецессивности обусловлен различными мутациями в одном и том же гене. Миотония Беккера характеризуются ранней манифестацией и более тяжёлыми клиническими проявлениями Белок мышечных хлорных каналов регулирует электрическую возбудимость мембраны скелетных мышц. В отсутствии и при функциональной неактивности белка нарушается проникновение хлора в мышечное волокно, что приводит к возникновению электрической нестабильности мембраны.

Первые симптомы заболевания можно отметить с рождения или в периоде новорожденности. Основным проявлением заболевания является миотонический спазм в различных группах мышц, возникающий после их интенсивного произвольного сокращения. Выраженность спазма наибольшая в начале движения и уменьшается во время повторных мышечных сокращений. Усиление миотонического феномена возникает на холоде, уменьшение - в тепле, во время отдыха и при приеме небольших доз алкоголя. Наиболее часто первые признаки заболевания возникают в дистальных отделах рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы ног, а также жевательная и мимическая мускулатура. Характерно возникновение перкуссионных миотонических феноменов (миотонического валика и ямки). В ряде случаев, особенно при попытке произвести быстрое движение у больных возникает генерализованный миотонический спазм, во время которого может произойти резкое падение больного, сопровождающееся общей скованностью. Мышечная система больных обычно гипертрофирована, и больные имеют вид атлетически сложенных людей. При этом мышечная сила может быть снижена. Течение заболевания обычно доброкачественное. В ряде случаев отмечается слабое прогрессирование заболевания.

В большинстве случаев заболевание возникает в возрасте от 4 до 12 лет у девочек и около 18 лет у мальчиков. Первые признаки миотонии возникают в мышцах ног, через несколько лет - в мышцах рук. У некоторых больных в поздних стадиях заболевания отмечено вовлечение в процесс лицевой мускулатуры. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при миотонии Томсена, однако, более выражены и у части больных сопровождаются миалгией и слабостью проксимальных групп мышц. Мышечные гипертрофии встречаются редко.

У части больных может быть нерезко выраженное увеличение уровня активности креатинфосфокиназы в плазме крови.

Специфические морфологические признаки отсутствуют. В большинстве случаев выявляется вариабельный диаметр мышечных волокон, их гипертрофия и централизация ядер.

Врожденная миотония. Болезнь Лейдена–Томсена


Болезнь Лейдена-Томсена, или врожденная миотония, относится к группе наследственных болезней и встречается редко: распространенность в общей популяции оценивается как один случай примерно на 200 000 населения.

Наследуется врожденная миотония по аутосомно-доминантному типу, то есть для развития клинической формы достаточно получить дефектный ген от одного из родителей. В медицинскую нозологическую парадигму диагноз вошел с 1874-1876 гг, когда впервые были описаны семейные случаи заболевания.

Среди больных преобладают лица мужского пола.

2. Причины

Непосредственной причиной формирования клинической картины, характерной для врожденной миотонии, является генетически обусловленное (унаследованное) аномальное строение мышечной ткани. Обнаруживается, в частности, гипертрофия волокон одного типа и гипотрофия – другого, повышенная мембранная проницаемость, обостренная реактивность к нейромедиаторам и некоторым микроэлементам, отклонения в электролитном обмене и др.

3. Симптомы и диагностика

Как правило, болезнь Лейдена-Томсена манифестирует и поддается диагностической идентификации в допубертатном или раннем пубертатном возрасте. Специфическим симптомом выступает остаточное напряжение (спастический тонус) каких-либо мышечных групп, которые были напряжены произвольно и адекватно ситуации, после чего должны расслабиться – и не расслабляются. Чаще всего такие тонические мышечные спазмы наблюдаются в пальцах рук, кистях, ногах, круговых мышцах глаза, мастикаторных (жевательных) мышцах. Соответственно, больной подолгу, в течение десятков секунд не может, например, открыть глаза или рот, повернуть голову, пошевелить конечностями, раскрыть ладонь, изменить выражение лица и т.п.

Характерной особенностью является нередко наблюдаемое противоречие между атлетической гипертрофией, ригидностью, рельефностью спазмированных мышечных групп и реально сниженной мышечной силой.

Рефлексологическое исследование с помощью неврологического молотка легко выявляет тонико-спастические реакции пальцев, языка и т.п. Из инструментальных методов диагностики наиболее информативным является электромиография. Обязательно назначается консультация медицинского генетика, собирается и в сопоставлении с клинической картиной изучается подробный семейный анамнез.

4. Лечение

Как и большинство других редких заболеваний, болезнь Лейдена-Томсена изучена недостаточно. Методы генной инженерии и генетической терапии находятся в стадии разработки и в клинической практике пока не применяются. Соответственно, терапия заболеваний этой группы всегда паллиативна и подбирается отчасти эмпирически, отчасти исходя из представлений о патогенезе. Для смягчения и редукции миотонических спазмов назначают диакарб, дифенин, соединения кальция (хлорид или глюконат) по определенной схеме. Достаточно хорошие результаты приносит физиотерапия и лечебная физкультура.

В любом случае, болезнь Лейдена-Томсена никакой угрозы жизни не представляет, хотя, безусловно, в той или иной степени снижает качество жизни, вызывая психологический дискомфорт и очевидные трудности в социальной коммуникации (что является особенно болезненной проблемой на манифестном этапе, т.е. в подростковом возрасте). Поэтому важно обратиться за помощью своевременно, что позволит диагностировать заболевание и назначить адекватное лечение.

Читайте также: