Агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов. Феномен «включения-выключения».
Обновлено: 07.09.2024
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы. Поскольку этиология БП на сегодняшний день выяснена не до конца, не существует этиотропного лечения заболевания. Терапия БП направлена на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования процесса. В основе патологического процесса – прогрессирующая гибель нейронов нигро-стриарного комплекса, дефицит дофаминергической, преобладание холинергической медиации. Основным методом лечения БП является фармакотерапия, которая направлена на устранение этого дисбаланса. Выделяют следующие группы противопаркинсонических препаратов: 1) холинолитики; 2) препараты леводопы; 3) амантадины; 4) агонисты дофаминергических рецепторов; 5) антидепрессанты; 6) ингибиторы моноаминоксидазы; 7) КОМТ-ингибиторы; 8) другие препараты.
Более ста лет для лечения БП используются холинолитики. В настоящее время применяются только синтетические холинолитики с более избирательным центральным действием. Препараты блокируют холинергические рецепторы, а также оказывают тормозное влияние на процесс обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами, потенцируют эффект леводопы при комбинированной терапии. Назначение холинолитиков оправдано в первую очередь в тех случаях, когда ведущим симптомом заболевания является тремор покоя. Умеренно эффективны в отношении тремора, в меньшей степени – ригидности, не оказывают существенного влияния на гипокинезию. По некоторым данным эффективны не более чем в 20% случаев. Показаны пациентам молодого и среднего возраста (до 65 лет) с преимущественно дрожательной формой паркинсонизма, у которых отсутствуют когнитивные расстройства. Наиболее широкое распространение получил тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан). Несколько менее эффективен, чем циклодол, но более безопасен в плане когнитивных побочных эффектов – бипериден (акинетон, тасмолин). Дексетимид (тремблекс) – пролонгированный препарат, оказывает мощный антихолинергический эффект с частыми и выраженными побочными реакциями. Рекомендуют и другие холинолитики – трипериден (норакин), бензтропин (когентин), т.д. Возможны следующие побочные эффекты холинолитиков: 1) периферические – сухость во рту, задержка стула и мочеиспускания (противопоказаны при аденоме предстательной железы), повышение АД, тахикардия, нарушение аккомодационной функции (противопоказаны при глаукоме); 2) центральные (обусловлены холинергическим дефицитом в лобных долях и гиппокампе) – дизартрия, головокружение, атаксия, сонливость, когнитивные расстройства (снижение памяти, интеллекта), др.
Воздействовать на активность дофаминергической системы, учитывая ее дефицит при паркинсонизме, можно (принципы заместительной терапии): 1) повышением содержания дофамина в мозге; 2) усилением процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 3) прямой стимуляцией постсинаптических рецепторов, чувствительных к дофамину; 4) торможением процесса обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами; 5) уменьшением процессов разрушения дофамина.
Решение первой задачи достигается постоянным пероральным введением препаратов леводопы. Сам дофамин (ДА) не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется его метаболический предшественник – диоксифенилаланин (ДОФА), который, проникая в ЦНС, подвергается декарбоксилированию и превращается в дофамин, восполняя его дефицит. Существуют три поколения препаратов леводопы. В последние годы чистая леводопа (первое поколение) для лечения паркинсонизма не применяется в связи с высокой токсичностью. Явным (почти исключительным) предпочтением пользуются препараты леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы. Ингибиторы декарбоксилазы не проникают через гематоэнцефалический барьер, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, потенцируя тем самым церебральные эффекты дофамина. Среди ингибиторов дофадекарбоксилазы в настоящее время применяют бенсеразид и карбидопу. Созданы лекарственные формы, в которых леводопа и ингибиторы декарбоксилазы соединены в строго определенных пропорциях, оптимальных для достижения лечебного эффекта. Речь идет о мадопаре (комбинация леводопы и бенсеразида в соотношении 4:1) и накоме (леводопа/карбидопа – 10:1). Аналоги накома – синемет, синдопа, тидомет, др. Лечение начинают с суточной дозы 125 мг. Препарат принимают после еды. Через каждую неделю постепенно увеличивают дозу на 125 мг до достижения оптимальной суточной дозы, которая обычно составляет 3-4 таблетки в сутки. После этого показаниями к дальнейшему увеличению суточной дозы являются отсутствие побочных эффектов и признаки продолжающегося улучшения состояния, хорошая откликаемость процесса. В настоящее время существуют препараты леводопы третьего поколения (мадопар – быстродействующий, пролонгированный, синемет – пролонгированный). Уникальной формой является Мадопар-125-растворимый (диспергированный – быстрого действия), который особенно показан больным с утренней дискинезией, с нарушением глотания и побочными эффектами леводопы. Пролонгированные препараты леводопы применяют главным образом для коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий, связанных с колебаниями концентрации препаратов в плазме. Леводопотерапия назначается в возрасте 60 лет и старше, а также, когда прогрессирующий паркинсонизм приводит к существенному двигательному дефициту, который не корригируется холинолитиками, амантадином, другими препаратами. К сожалению, возможны побочные эффекты леводопы: 1) желудочно-кишечные (тошнота, рвота, потеря аппетита и массы тела); 2) сердечно-сосудистые (тахикардия, аритмия, стенокардия, ортостатическая гипотензия); 3) психические (депрессия, бред, галлюцинации, др.); 4) неврологические, которые складываются из сочетания дискинезий и специфических феноменов колебания двигательной активности (моторных флюктуаций).
Наиболее широко распространенным препаратом для решения второй задачи является амантадина гидрохлорид (мидантан, симметрел, вирегит). Единственная в мире форма противопаркинсонических препаратов для внутривенного действия – ПК-Мерц; в дозе 100-200 мг через 8 часов в течение 3-7 дней используется для коррекции акинетических кризов. Мидантан стимулирует высвобождение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность рецепторов к дофамину и норадреналину. Не исключено также, что мидантан тормозит обратное поглощение дофамина пресинаптическим нейроном, обладает Н-холинолитической активностью, в эксперименте показан его нейропротекторный эффект. Препарат устраняет преимущественно акинетико-ригидный синдром и в меньшей степени влияет на тремор, потенцирует эффект леводопы и при комбинированном лечении позволяет добиться эффекта при использовании леводопы в более низких дозах. По данным ряда авторов, положительное влияние мидантана на отдельные симптомы паркинсонизма и на синдром в целом можно выявить более чем у 60% больных. Наиболее эффективна комбинация мидантана с леводопой и холинолитиками. Лечение проводят курсами (2-4 месяца) по 100 мг 2-4 раза в день. Оптимальная суточная доза – 300 мг в день. При длительном применении мидантана возможны побочные эффекты: цефалгия, нарушение сна, диспепсия, аффективные расстройства, дизартрия, своеобразный синдром деколорации кожи – «мраморность» кожи дистальных отделов конечностей.
Для лечения паркинсонизма также используются агонисты дофамина. Эффективность их действия не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерирующего при паркинсонизме, так как это прямые стимуляторы постсинаптических рецепторов, чувствительных к дофамину. Обладают пролонгированным действием, поэтому пригодны для уменьшения или предотвращения моторных флюктуаций, «on-off» (включения-выключения)-феномена. Препараты обладают способностью прямой стимуляции специфических Д1, Д2, Д3-рецепторов и обеспечивают равномерный синтез и высвобождение дофамина. Установлено, что дофаминовые агонисты (ДА) не выделяют свободные радикалы и тем самым не индуцируют оксидантный стресс. Ранее широко применялся бромокриптин (парлодел, бромергон), другие эрголиновые ДА (лизурид, перголид, каберголин). В последующие годы эти препараты в связи с их высокой токсичностью практически вытеснены неэрголиновыми ДА (прамипексол, ропинирол, пирибедил, др.). Неэрголиновые ДА более безопасны в плане побочных эффектов, оказывают более избирательное центральное антитреморное действие, в основном на Д2, Д3-рецепторы.
Известно, что дофамин в синаптической щели воздействует на рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, а неиспользованная часть медиатора (около 90%, по данным некоторых авторов) либо поглощается обратно пресинаптическими структурами, либо инактивируется с помощью моноаминоксидазы (МАО) или катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ). Применение ингибиторов этих энзимов способствует накоплению дофамина в синаптической щели.
В настоящее время все известные энзимы МАО разделяют на две группы – МАО-А, МАО-В. МАО-А дезаминирует норадреналин и серотонин, МАО-В участвует в метаболизме дофамина и некоторых других веществ. В последнее время для лечения паркинсонизма применяются ингибиторы МАО-В. Ингибитор МАО-В – селегилин (депренил, юмекс, эльдеприл, ниар), который в комбинации с препаратами леводопы значительно потенцирует эффект последних. 5 мг утром – начальная доза; 5-10 мг в сутки в 2 приема (до 13:00) – средняя терапевтическая доза. Оказывает также антидепрессивный, нейропротекторный эффект, защищает мозг от окислительного стресса.
Швейцарской фирмой Хоффман-Ля Рош предложены новые антипаркинсонические препараты – КОМТ-ингибиторы. Механизм их действия связан с угнетением влияния КОМТ-фермента. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, препятствуя метилированию дофамина (ДА), потенцируется их церебральный эффект. Возможны 2 уровня действия КОМТ-ингибиторов: 1) периферический (желудочно-кишечный тракт и кровеносное русло); 2) центральный (головной мозг). Среди этих препаратов известны: 1) толкапон (обладает как центральным, так и периферическим эффектом) – табл. 100 и 200 мг; 50 мг 2 раза в день (начальная доза); 200-400 мг в 1-2 приема (средняя терапевтическая доза); 2) энтакапон (периферического действия) – табл. 100 мг; 100 мг 2 раза в день – начальная доза; 200 мг в сутки в 2 приема – средняя суточная доза. В качестве монотерапии – малоэффективны, в комбинации с препаратами леводопы позволяют значительно уменьшить разовую и суточную дозы и моторные флюктуации.
Для лечения любых видов дрожания, в том числе паркинсонического, применяются и другие препараты, например, ß-адреноблокаторы – под строгим контролем АД и пульса (не менее 60 уд/мин.); начальная доза – 40 мг в сутки (по 20 мг 2 раза в день). Если нет побочных эффектов, дозу увеличиваем до 80 мг/сутки, если при 80 мг нет положительной динамики, нет смысла дальше увеличивать дозу. ß-адреноблокаторы можно комбинировать с транквилизаторами для лечения дрожания. Иногда используются ГАМК-ергические препараты – клоназепам, баклофен, вальпроаты в среднесуточных обычных дозах. Витамин В6 усиливает влияние ГАМК, иногда используется для лечения паркинсонизма, но он не сочетается с леводопосодержащими препаратами, так как снижает эффективность их действия. При лечении паркинсонизма используют большие дозы витамина В6 – 1000-1500 ед., при этом витамин В6 может вызвать или усилить оральные гиперкинезы.
Побочные эффекты противопаркинсонической терапии подразделяют на: 1) ранние, которые возникают на фоне приема препарата – тошнота, диспепсические расстройства, головокружение и т.д.; 2) поздние – через 3-9 лет от начала заместительной терапии, например, синдром включения-выключения – «on-off»-феномен.
Выделяют также ятрогенные осложнения при лечении паркинсонизма: 1) снижение порога для побочного эффекта (появляется побочный эффект – врач снижает дозу, затем на меньшей дозе возникают побочные эффекты); 2) снижение эффективности лечения – привыкание к препарату (сокращается время действия препарата, время между приемами; больной повышает суточную дозу – замкнутый круг – новые побочные эффекты); 3) флюктуация двигательного дефекта – «on-off»-феномен (то активен, то застывает, как кукла); внезапное растормаживание (в основе – изменение чувствительности постсинаптических рецепторов к колебаниям содержания суточной дозы; 4) ортостатическая гипотензия, обморочные состояния на фоне приема препаратов леводопы; 5) психические расстройства – острые психозы – результат хода заболевания, лечения леводопосодержащими или другими психотропными противопаркинсоническими препаратами.
Нелекарственные методы лечения паркинсонизма: 1) фототерапия; 2) депривация сна; 3) электросудорожная терапия; 4) лечебная физкультура; 5) психологическая реабилитация больных; 6) нейрохирургическое лечение; 7) диета. Медленный, но неуклонно прогрессирующий рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, прогредиентное течение, тяжелая инвалидизация – все это превращает паркинсонизм в серьезную социальную проблему, требующую всестороннего и интенсивного изучения, что определяет актуальность этой проблемы.
Агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов. Феномен «включения-выключения».
Агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов. Феномен «включения-выключения».
Другим классом препаратов, являющихся средствами первой очереди выбора при паркинсонизме, служат агонисты постсинаптических дофаминергических рецепторов: бромокриптин (парлодел) и, в особенности, недавно вошедший в практику прамипексол (мирапекс). Стимулируя дофаминергические рецепторы, они повышают чувствительность к эндогенному и экзогенному L-ДОПА. Их принимают только до еды или спустя некоторое время после нее. Лечение начинают с минимальных доз препаратов — соответственно 1,25 и 0,75 мг/сут, а затем дозы медленно наращивают.
Мирапекс имеет несомненные преимущества: он взаимодействует с D2 подсемейства дофаминовых рецепторов, более полно их активируя; может быть эффективен в качестве монотерапии паркинсонизма в течение значительного времени; действует не только на акинезию и ригидность, но и на тремор, и в то же время обладает невысоким риском побочных эффектов.
Основные клинические проблемы, возникшие в эпоху L-ДОПА-терапии, следующие: постепенное снижение терапевтического эффекта и необходимость повышения доз; проблема двигательных флуктуации и дискинезии; общая стратегия лечения.
Дистонии, возникающие при применении препаратов L-ДОПА, могут быть фокальными (например, дистония стопы) или генерализованными и обычно являются дистониями дозы, т. е. возникают на пике концентрации L-ДОПА в крови.
Феномен «включения-выключения» («оn-оff»)—это чередование состояния максимальной выраженности акинезии и ригидности с их резкой редукцией либо даже с появлением дистонических симптомов. Обычно данный феномен проявляется в ритме приема препарата, но на 2-3 ч позже. Однако в дальнейшем ритм может убыстряться, а связь с приемом препарата теряется.
Основной способ замедления прогрессирования и борьбы с двигательными флуктуациями — стабильная стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов. На первых этапах становления L-ДОПА-терапии для этого применялось дробное введение препаратов (что неудобно для больного), назначалась специальная диета со значительным ограничением количества белка. Крупным шагом вперед было введение в практику пролонгированных препаратов L-ДОПА и также диспергируемой формы.
В настоящее время показано, что пролонгированная форма — мадопар-ГСС наиболее эффективен для воздействия на феномен изнашивания и дистонию выключения. Феномен on-off и дискинезия пика дозы требуют дополнительного назначения диспергируемой формы — мадопара D (Mad Dis).
Если не помогают указанные выше меры по устранению побочных явлений, следует уменьшить дозу L-ДОПА, удерживая эффект за счет комбинации с другими препаратами, главным образом агонистами дофаминовых рецепторов, либо далее путем временной отмены препарата на несколько дней, что осуществляется только в условиях стационара, так как состояние больного может существенно ухудшиться. На этот период назначают холино-литики, агонисты дофаминовых рецепторов, мидантан (см. низке). В последнее время в качестве средства, облегчающего состояние больного во время «ДОПА-каникул», а также в качестве самостоятельного вида терапии паркинсонизма предложена фототерапия — освещение больного белым светом от специальных источников — биоламп, располагающихся на расстоянии 60 см и под углом 45 ° к глазам сидящего больного, с интенсивностью светового потока 4200 лк с 30-минутной экспозицией.
Дофаминовую трансмиссию также могут несколько улучшить амантадин (мидантан) и трициклические антидепрессанты, а также некоторые препараты, являющиеся селективными ингибиторами МАО типа В, наилучший из которых — L-депренил (юмекс). Препарат способствует более эффективному взаимодействию дофамина с постсинаптическими рецепторами.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Агонисты дофамина при болезни Паркинсона: в центре внимания – прамипексол
Авторы: T.A. Зежевич, доктор медицины, профессор неврологии, член Американской академии неврологии, директор Научно-исследовательского центра атаксии, медицинский факультет Университета Южной Флориды, г. Тампа, США
Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее частым возрастзависимым нейродегенеративным расстройством (после болезни Альцгеймера). В США сегодня проживают более 1 млн больных БП.
После раскрытия основных патофизиологических механизмов БП лечение этой патологии основывалось преимущественно на коррекции характерного дефицита дофамина в нигростриарной системе. Были изучены и внедрены в клиническую практику различные фармакологические подходы, включая препараты, которые снижают периферическое декарбоксилирование дофамина (карбидопа); увеличивают 90-минутный период полужизни леводопы (карбидопа/леводопа с контролированным высвобождением); увеличивают количество леводопы, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – КОМТ); замедляют метаболический распад дофамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В); непосредственно стимулируют рецепторы дофамина в полосатом теле (агонисты рецепторов дофамина).
Леводопа стала основой противопаркинсонической лекарственной терапии начиная с 1960-х гг., когда этот препарат появился в арсенале неврологов. К сожалению, как показала многолетняя практика применения, раннее лечение леводопой вызывает инвалидизирующие двигательные флуктуации и дискинезии. Это способствовало разработке альтернативных препаратов для лечения БП, в том числе агонистов дофамина. В настоящее время агонисты дофамина рассматривают как рациональную и эффективную альтернативу леводопе на ранних стадиях БП, особенно у пациентов в возрасте до 80 лет, а также у больных старше 80 лет, общее состояние здоровья которых в целом хорошее. По мере прогрессирования заболевания, при появлении необходимости добавления в схему лечения леводопы, у пациентов, получающих комбинацию леводопа/агонист дофамина, возникает значительно меньше двигательных осложнений по сравнению с больными, которые находятся на монотерапии леводопой.
Наряду с леводопой, которая пока еще не утратила позиции как золотой стандарт лечения БП, агонисты дофамина все чаще назначаются в качестве первой линии терапии, они стали неотъемлемой составляющей лечения заболевания. Тем не менее назначение агонистов дофамина в качестве стартовой терапии с целью профилактики двигательных флуктуаций и снижения их тяжести для некоторых специалистов остается дискуссионным.
В данной статье будет рассмотрено использование агонистов дофамина на ранних и поздних стадиях БП, при этом особое внимание будет уделено прамипексолу – препарату этой группы, обладающему рядом клинических преимуществ.
Патофизиология болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона вызывается массивной гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции, что приводит к значительному снижению уровней дофамина в полосатом теле, в которое эти нейроны проецируются [1]. Дефицит дофамина создает дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в базальных ганглиях, что проявляется в гипокинетическом двигательном поведении (рис. 1) [2].
Хотя важнейшим местом патологических изменений считается нигростриарный тракт, характерная для БП прогрессирующая смерть клеток охватывает и гетерогенные нейроны ряда других локализаций [3]. В частности, нейродегенерация происходит в определенных аминергических (катехоламин- и серотонинергических) ядрах ствола мозга; холинергическом базальном ядре Мейнерта; гипоталамусе; малых кортикальных нейронах, в том числе располагающихся в поясной извилине и энторинальной области коры, а также в обонятельной луковице и симпатических ганглиях; парасимпатических нейронах пищеварительного тракта. Эти обширные дегенеративные изменения являются причиной недвигательных, когнитивных и поведенческих нарушений, свойственных БП.
Например, дегенерация нейронов обонятельной луковицы является причиной аносмии [3]. Дегенерация нейронов спинного мозга, симпатических и парасимпатических ганглиев и миндалевидного тела сопровождается автономной дисфункцией. Дегенерация серотонин- и норадренергических ядер ствола мозга может вызывать поведенческие расстройства, в том числе депрессию.
Лечение болезни Паркинсона: общее представление
Леводопа остается самым эффективным препаратом для симптоматического лечения двигательных проявлений БП. Ни один другой лекарственный препарат не может сравниться с ней по способности подавлять симптомы паркинсонизма, особенно у пациентов с поздними стадиями заболевания. Однако по мере лечения эффективность леводопы начинает ослабевать; каждая доза эффективна в течение все более короткого времени, и все более заметными становятся леводопа-индуцированные побочные эффекты – непредсказуемые флуктуации периодов «включения» и «выключения» и патологические непроизвольные движения.
Патогенез двигательных флуктуаций, связанных с лечением леводопой, изучен мало. В то же время известно, что с их развитием коррелируют степень нигростриарной дегенерации и период полужизни дофаминергического препарата, используемого для лечения симптомов паркинсонизма [4]. Гибель стриарных нейронов и их терминалей подразумевает, что активация дофаминовых рецепторов полосатого тела становится все более зависимой от периферического присутствия экзогенного дофаминергического препарата [4, 5]. Кроме того, существует достаточно доказательств того, что нефизиологическая, интермиттирующая или пульсирующая активация дофаминовых рецепторов головного мозга приводит к развитию двигательных осложнений БП путем индукции пластических изменений в стриарных нейронах и патологического характера работы нейронной сети (рис. 2) 6.
С учетом вышесказанного было сделано предположение, что флуктуации плазменных уровней леводопы, назначаемой внутрь (период полужизни 30-90 мин), организм вследствие утраты дофаминовых терминалей сгладить не способен, при этом рецепторы подвергаются то очень высокому, то очень низкому уровню активации, что, в свою очередь, усугубляет нарушения в работе сети базальных ганглиев. Эксперименты на животных и исследования с участием пациентов с БП привели к концепции, согласно которой предотвратить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов и избежать двигательных осложнений можно с помощью непрерывной доставки дофаминергического препарата 8.
Многочисленные проспективные двойные слепые контролированные исследования показали, что у пациентов с ранними стадиями БП начало терапии с длительно действующего агониста дофамина ассоциируется с более низким риском двигательных осложнений по сравнению со стартовой терапией леводопой (рис. 3) 10. В проспективном контролированном 4-летнем исследовании с участием 40 пациентов с поздними стадиями БП и тяжелыми леводопаиндуцированными двигательными осложнениями было установлено, что непрерывное введение леводопы или агониста дофамина обеспечивает продолжительное и разительное уменьшение выраженности развившихся двигательных осложнений [14]. Однако внутривенные инфузии обременительны для пациента и связаны с осложнениями в месте инъекции; пациенты с начальными стадиями БП редко соглашаются на такой терапевтический подход [6]. В ряде исследований было показано, что непрерывная доставка леводопы путем энтерального введения уменьшает дискинезии, но это уже хирургическая процедура, к тому же требующая частой репозиции или замены катетера 15. На основании приведенных факторов лечение пациента с БП рекомендуется начинать с длительно действующего агониста дофамина, а когда симптомы уже не будут адекватно контролироваться этим препаратом – добавлять леводопу [22, 23]. При выборе стартовой терапии БП необходимо также принимать во внимание такие факторы, как когнитивное состояние пациента и доступные финансовые ресурсы.
Агонисты дофамина разделяют на два основных класса: препараты I поколения – производные алкалоидов спорыньи, или эрголиновые агонисты дофамина (бромокриптин, перголид; в США больше не применяются), и препараты II поколения – неэрголиновые (прамипексол, ропинирол) [24]. Трансдермальный агонист дофамина ротиготин был недавно изъят с фармацевтического рынка.
Все агонисты дофамина непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, однако препараты II поколения не ассоциируются с перитонеальным и легочным фиброзом и дисфункцией клапанов сердца – побочными эффектами, характерными для эрголиновых производных. Препараты I и II поколения также обладают различными фармакологическими свойствами, так как воздействуют на разные подтипы рецепторов. Эрголиновые препараты с высокой аффинностью связываются с D2-рецепторами и в то же время проявляют различную степень аффинности к D1-рецепторам, адренергическим и 5НТ-рецепторам. Современные препараты (неэрголиновые), напротив, с высокой аффинностью связываются только с D2- и D3-рецепторами; прамипексол сильнее связывается с D3-рецепторами.
При использовании в комбинации с леводопой агонисты дофамина снижают как двигательные симптомы БП, так и флуктуации периодов «включения» и «выключения» у пациентов с поздними стадиями БП 29. По данным проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, частота двигательных осложнений, связанных с лечением леводопой, была значительно ниже у пациентов, изначально рандомизированных на перголид [30], каберголин [31, 32], ропинирол [10, 33] или прамипексол [11].
Все агонисты дофамина ассоциируются с побочными эффектами различной степени выраженности со стороны центральной нервной системы, включая бессонницу, дневную сонливость и зрительные галлюцинации (нейропсихиатрические побочные эффекты). Кроме того, эти препараты могут вызывать желудочно-кишечные симптомы, в том числе тошноту и рвоту. Несмотря на то что агонисты дофамина отдаляют необходимость в назначении леводопы, они не могут ни предотвратить, ни отдалить развитие двигательных осложнений леводопатерапии. Время до появления двигательных осложнений примерно одинаковое при использовании леводопы в качестве стартовой терапии или как вспомогательного средства при угасающем ответе на агонист дофамина [10, 23].
Неэрголиновые агонисты дофамина
Ропинирол. Высокоселективный неэрголиновый D2-агонист ропинирол эффективен в качестве ранней монотерапии и в комбинации с леводопой. Исследование ропинирола в монотерапии у пациентов с начальными проявлениями БП продемонстрировало улучшение двигательной функции на 24% через 6 мес в группе монотерапии по сравнению с ухудшением на 3% в группе плацебо (р <0,001) [47].
Безопасность и эффективность ропинирола и леводопы сравнивали в 5-летнем двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с ранними стадиями БП, нуждающихся в дофаминергической терапии [10]. Главной конечной точкой было развитие дискинезий. В целом 268 пациентов с впервые установленным диагнозом БП рандомизировали для получения леводопы (n=89) или ропинирола (n=179). Если симптомы контролировались недостаточно, разрешалось дополнительно открыто назначать леводопу. Через 5 лет кумулятивная частота дискинезий независимо от вспомогательного лечения леводопой была 20% в группе ропинирола и 45% – в группе леводопы. Авторы пришли к выводу, что БП на ранних стадиях можно вплоть до 5 лет успешно и с минимальным риском дискинезий контролировать, назначая в качестве стартового лечения ропинирол в монотерапии с последующим добавлением леводопы при необходимости.
В двойном слепом исследовании REALPET (Requip As Early Therapy Versus L-dopa – Positron Emission Tomography) на протяжении 2 лет сравнивали скорость снижения функции дофаминовых терминалей у 162 пациентов с впервые установленным диагнозом БП, рандомизированных для приема леводопы или ропинирола. В обеих группах разрешалось дополнительно назначать леводопу при необходимости [12]. Главной конечной точкой было снижение захвата (18)F-дофамина в скорлупе чечевицеобразного ядра. Через 2 года скорость снижения захвата (18)F-дофамина была достоверно ниже при лечении ропиниролом (-13,4%) по сравнению с леводопой (-20,3%). Полученный результат можно объяснить как прямыми фармакологическими эффектами изучаемых препаратов, так и активацией компенсаторных механизмов в ходе лечения, поскольку дополнительное назначение леводопы допускалось в обеих группах. Хотя дискинезии развились у 3% пациентов, получавших ропинирол, по сравнению с 27% больных, получавших леводопу, улучшение двигательной функции было выражено достоверно больше в группе леводопы.
Ропинирол также эффективен в составе комбинированной терапии с леводопой. В одном из исследований у 27,7% пациентов, получавших ропинирол, дозу леводопы удалось уменьшить на 20% и более, а продолжительность периодов «выключения» уменьшилась на 20% по сравнению с 11% в группе плацебо [48].
Ротиготин. Этот агонист дофамина был разработан для введения с помощью трансдермального пластыря на основе силикона 50. Однако недавно было установлено, что в пластыре ротиготина формируются кристаллы, что сопровождается снижением биодоступности действующего вещества, и препарат был изъят с рынка.
Прамипексол. Препарат является неэрголиновым синтетическим производным аминобензотиазола, связывается с D3-рецепторами с 7-кратно большей аффинностью, чем с D2- и D4-рецепторами [52]. Период полужизни составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев, увеличиваясь до 12 ч у лиц пожилого возраста [53]. Во всех клинических исследованиях лечение препаратом начинали с субтерапевтических доз с целью профилактики побочных эффектов и ортостатической гипотензии. Прамипексол следует титровать, постепенно повышая дозы через 5-7-дневные интервалы до достижения максимального терапевтического эффекта на фоне минимальных основных побочных эффектов (дискинезии, галлюцинации, дневная сонливость, сухость во рту). Стартовой дозой является 0,125 мг 3 р/сут; ее увеличивают по восходящей схеме до индивидуально эффективной и хорошо переносимой поддерживающей дозы. Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 не влияют на клиренс прамипексола, так как метаболизм препарата этими ферментами in vitro и in vivo является несущественным. При лечении БП прамипексол эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
В раннем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании на протяжении 24 нед оценивали безопасность и эффективность прамипексола у 335 пациентов с начальными стадиями БП. В результате была подтверждена безопасность препарата и показано, что он значительно улучшает двигательную функцию и увеличивает повседневную активность пациентов по сравнению с плацебо [54]. Такие побочные эффекты, как тошнота, бессонница, запор, дневная сонливость и зрительные галлюцинации, встречались несколько чаще в группе прамипексола.
Исследование CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on the Motor Complications in Early PD) стало первым контролированным клиническим испытанием, в котором сравнивали отдаленные эффекты дофаминергической терапии [55]. В это рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование с параллельными группами включили 301 пациента, нуждающихся в противопаркинсонической терапии. Участников рандомизировали для активной монотерапии прамипексолом или леводопой; начиная с 11-й нед в обеих группах лечения разрешалось дополнительное открытое назначение леводопы. Главной конечной точкой было время до первого появления любого из трех дофаминергических осложнений: феномена истощения эффективности терапии, дискинезий или флуктуаций периодов «включения» и «выключения».
У пациентов, получавших прамипексол в качестве стартовой терапии, значительно реже развивались феномен истощения, дискинезии и двигательные флуктуации (28%) по сравнению с больными, принимавшими леводопу (51%) (относительный риск 0,45; 95% доверительный интервал 0,30-0,66; р<0,001). В то же время было отмечено большее среднее улучшение общей оценки по шкале UPDRS на 23,5-м мес лечения по сравнению с начальным показателем в группе леводопы (прамипексол – 4,5, леводопа – 9,2 балла; р<0,001). Дневная сонливость, периферические отеки и галлюцинации встречались чаще у пациентов, получавших прамипексол (32,4 против 17,3% в группе леводопы; p=0,003). По окончанию исследования у пациентов, рандомизированных для приема леводопы, произошло большее улучшение по двигательным подшкалам UPDRS, чем в группе прамипексола (7,3 и 3,4 балла соответственно; р<0,001). Тем не менее средние показатели качества жизни между группами лечения достоверно не различались.
Продолжение следует.
Перевел с англ. Алексей Гладкий
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
Компанія Berlin Chemie глибоко засмучена трагічною ситуацією в Україні, руйнуванням і жертвами серед мирного населення. Ми категорично засуджуємо всі акти агресії в Україні та світі, докладаємо значних зусиль для допомоги в розв’язанні гуманітарної кризи та забезпеченні доступу пацієнтів до лікарських засобів. .
Система гемостазу є складною, адже фізіологічно вона призначена для захисту людини від кровотечі. Ця система задіюється одразу після ушкодження ендотелію судин з одночасною синергічною взаємодією тромбоцитів і факторів згортання. Водночас у здорових людей цей процес здійснюється так, щоб уникнути надлишкового утворення та відкладення фібрину всередині кровоносних судин, з одного боку, і бути готовим зупинити кровотечу – з іншого. Для досягнення цієї найважливішої мети потрібне тонке регулювання її діяльності. Інакше кажучи, всі дії системи гемостазу перебувають під постійним контролем для забезпечення ідеального балансу на відстані від Сцилли (кровотеча) та Харибди (тромбоз). Ця система є динамічною і дуже залежить від віку. Існують значні відмінності між системою згортання в новонароджених порівняно з дітьми та дорослими. Так само як Одіссею та аргонавтам для того, щоб вижити, потрібно було пропливти через вузьку протоку між Сциллою та Харибдою, так і новонародженому в перші години та дні життя необхідно лавірувати між ризиком тромбозу та ризиком геморагії. .
При складанні плану ведення пацієнта з хронічним болем старшої вікової групи слід розглянути можливість комбінованого застосування фармакологічного та нефармакологічного втручань. Вибір лікарських засобів для фармакологічного контролю болю в осіб старших вікових груп потребує суворого персоніфікованого підходу.
Сьогодні в рамках оцінки чинників ризику серцево-судинних (СС) захворювань дедалі більший інтерес наукового світу прикутий до ендотелію та його функції. Ендотелій уражається насамперед унаслідок артеріальної гіпертензії (АГ), це проявляється розвитком його дисфункції та морфологічною перебудовою артеріальної стінки. Добре відомо, що з віком підвищується судинна жорсткість, що пов’язують зі зниженням в артеріальній стінці вмісту еластину та підвищенням кількості колагену 4. У разі АГ перебіг цих процесів значно прискорюється – судинний вік починає випереджати хронологічний (паспортний). Тому дедалі більше науковців для опису функціонального та морфологічного стану серцево-судинної системи використовують термін «синдром раннього старіння судин», або EVA‑синдром (early vascular aging), як модель старіння судин, яка більш точно відображає структурні та функціональні зміни, що відбуваються в організмі в міру його старіння [1].
Лечение
Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.
Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.
Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.
В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.
Группы противопаркинсонических препаратов
Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)
Механизм действия
Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.
За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.
Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.
В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.
При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.
Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».
ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.
На российском рынке есть следующие препараты:
● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)
● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут
● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут
● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут
Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.
Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.
Безопасность
К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.
Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.
ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.
Препараты леводопы (Уровень доказательности A)
Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.
Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).
Механизм действия
Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D1, D2 дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.
После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.
Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).
Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.
Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.
У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.
Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.
Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).
Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.
На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.
При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).
На российском рынке есть следующие препараты:
Препараты леводопы и бенсеразида:
● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг
● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг
●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг
● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг
Препараты леводопы и карбидопы:
● Тидомет форте 250мг+25мг
Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).
Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.
Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.
В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.
Ингибиторы КОМТ
Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).
На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).
На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.
Механизм действия
Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге
При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-
трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.
Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.
Безопасность
Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.
Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)
Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.
В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.
Механизм действия
Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.
Безопасность
Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.
В настоящее время в России доступны два препарата
Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),
Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).
В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.
Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В
Читайте также: