Диссеминированный кандидоз у новорожденного

Обновлено: 06.05.2024

Кандидоз — оппортунистический микоз, протекающий с поражениями слизистых оболочек и кожных покровов; у пациентов с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями возможны диссеминированные формы, чаще с поражением лёгких и органов ЖКТ.

Этиология. Возбудители — дрожжеподобные грибки рода Candida. 90% поражений вызывает Candida albicans (к ней отнесена также C. stellatoidea). Прочие возбудители — C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. kefyr (ранее C. pseudotropicalis), C. guillermondii, C. (Torulopsis) glabrata и очень редко — C. rugosa, C. utilis, C. lipolytica, C. zeylanoides.

Факторы риска • Гематогенный диссеминированный кандидоз •• Нейтропения •• Антибиотикотерапия •• Длительная катетеризация кровеносных сосудов •• Предшествующий гемодиализ • Кожно-слизистый кандидоз •• Иммунодефицитные состояния •• Антибиотикотерапия •• Спринцевания и химическое раздражение влагалища •• Вагиниты •• Ношение зубных протезов •• Длительный приём ГК •• Приём пероральных контрацептивов •• Гипергликемия.

Эпидемиология. Кандиды широко распространены в природе, преимущественно на растительных субстратах, различных бытовых предметах, особенно на детских игрушках. Candida albicans в норме присутствует в ротовой полости, ЖКТ, влагалище и иногда на коже. Кандидоз регистрируют только у человека. Заболеваемость значительно увеличилась с началом применения антибиотиков и прогрессирует в настоящее время. Кандиды — одни из наиболее распространённых возбудителей оппортунистических микозов. Любые иммунодефицитные состояния и нарушение нормального микробного ценоза приводят к началу заболевания. Возможность передачи возбудителя при бытовых контактах не определена, однако инфицирование детей происходит при прохождении через родовые пути или при кормлении грудью. Урогенитальный кандидоз передаётся половым путём.

Патогенез. При диссеминированных поражениях отмечают формирование очагов некроза и нейтрофильной воспалительной инфильтрации. Развитию кандидоза способствуют повреждения кожных покровов, повышенное потоотделение, мацерации. Сухая неповреждённая кожа резистентна к Candida albicans. Чрезмерному росту Candida albicans способствуют нарушения микробного ценоза организма, вызванные неадекватным применением антибиотиков широкого спектра действия или изменениями микроокружения. Развитию кандидоза способствуют обменные и гормональные нарушения (например, СД, беременность, а также приём пероральных контрацептивов). Иммунодефицитные состояния и приём иммунодепрессантов (например, ГК) способны вызывать молниеносные формы и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Генетические аспекты. Кандидоз — спутник многочисленных наследуемых иммунодефицитов. Примеры: • Кандидоз семейный хронический (114580, Â ) постоянно сопровождают вирусные инфекции, характерны алопеция, выпадение зубов • Кандидоз семейный хронический кожно-слизистый (*212050, r ) поражает кожу, ногти, характерны постоянная молочница, дефицит железа • Синдром аутоиммунный полигландулярный типа I • Синдром гипериммуноглобулинемии Е (147060, Â ) с дефектом хемотаксиса нейтрофильных лейкоцитов • Синдром Йова.

Клиническая картина

• Поверхностный кандидоз развивается на участках кожи с относительно высокой температурой и влажностью, при мацерациях кожных покровов, связанных с регулярным контактом с водой •• Кандидозное интертриго наблюдают при опрелостях: эритематозные или везикуло-пустулёзные высыпания с мацерацией (обычно в области крупных кожных складок у детей), что приводит к развитию эрозий; беловатые некротизированные участки эпителия с изъязвлёнными краями •• Пелёночный дерматит наиболее часто вызывает Candida albicans: шелушащаяся сыпь или везикуло-пустулёзные высыпания, сопровождаемые воспалением и интенсивным зудом •• Паронихии и онихии обычно вызывает Candida albicans; наиболее часто поражения наблюдают при мацерациях кистей и стоп, вызванных постоянными контактами с водой (у мойщиков посуды и прачек); характерно утолщение и обесцвечивание ногтевых пластинок, реже — выпадение ногтей.

• Кожно-слизистый кандидоз наиболее часто наблюдают в ротовой полости и влагалище •• Кандидоз ротовой полости (молочница) — характерное следствие приёма антибиотиков широкого спектра действия или иммунодефицитных состояний. Типичные проявления — белые или желтоватые бляшки на поверхности слизистой оболочки; они безболезненны и не сливаются. Поражения часто сочетаются с диффузной эритемой, толстыми тёмно-коричневыми наложениями, глубокими трещинами и повышенной сухостью слизистой оболочки •• Кандидозный вульвовагинит, вызванный Candida albicans, широко распространён среди женщин, принимающих пероральные или использующих внутриматочные контрацептивы, либо находящихся в III триместре беременности (состояние опосредовано иммунодепрессивным действием высоких концентраций прогестерона и фактора, связанного с a -глобулином сыворотки). Может протекать бессимптомно или вызывать интенсивный зуд или чувство дискомфорта. Проявляется выделениями типа белей или плёнок различной толщины в виде «прессованного сыра». На слизистой оболочке влагалища, половых губах, вульве и других областях промежности наблюдают красноватые пятна •• Хронический кожно-слизистый кандидоз — редкая патология, опосредованная дефектами Т-лимфоцитов; возможны поражения кожных покровов (включая кожу волосистой части головы), слизистых оболочек (хейлит, эзофагит), онихии и паронихии. В наиболее тяжёлых случаях наблюдают гранулематозный кожный кандидоз с появлением на коже и ногтях инфильтратов с нечёткими контурами, покрывающихся позднее серозно-кровянистыми корками, пронизанными мицелием.

• Диссеминированный кандидоз (кандидозный сепсис, системный кандидоз) характеризуется тяжёлым течением, высокой лихорадкой неправильного типа и поражением различных органов (лёгких, почек, мозга, ЖКТ и др.). Диссеминирование поверхностных кандидозов наблюдают редко •• Кандидозный эндокардит. Симптомы: высокая температура тела, боли в области сердца, сердечные шумы, увеличение селезёнки, анемия •• Лёгочные поражения сопровождаются развитием инфильтратов, включающих псевдомицелий возбудителя, иногда он прорастает в кровеносные сосуды. Симптомы: сильный кашель, вначале сухой, затем с небольшим количеством вязкой слизисто-гнойной мокроты, иногда с прожилками крови. Рентгенологически инфильтраты чаще выявляют в нижних долях, нередко наблюдают распад с образованием полостей и вовлечение в процесс плевры •• Кандидозная септицемия сходна с сепсисом другой этиологии •• Поражения глаз: кандидозный ретинит и кандидозный панофтальмит •• Кандидозный менингит •• При кандидозе ЖКТ отмечают боли в животе, вздутие кишечника, диарею с примесью крови в стуле •• Кандидоз печени — комбинированное гранулематозное поражение печени и селезёнки при инвазивном росте Candida albicans у лиц с иммунодефицитными состояниями. Основной клинический признак — лихорадка. Выявляют признаки кандидоза ротоглотки, возможна боль или болезненность при пальпации в правой подрёберной области. Изменения функциональных проб печени: умеренное повышение содержания билирубина и активности ферментов.

Диагностика • Диссеминированный кандидоз •• Выделение возбудителя из крови (более предпочтительны посевы из лизатов или центрифугатов), ликвора, перикардиальной жидкости. Диагноз более вероятен при выделении возбудителя из нескольких областей организма •• При отрицательных результатах выделения — биопсия или аспирация образцов из очагов поражений •• Лапаротомия или лапароскопия при кандидозе печени: находят мелкие белые узелки, не превышающие в диаметре 5 мм • Кожно-слизистый кандидоз •• Микроскопия клинического материала, обработанного 10% р-ром КОН или окрашенного по Граму (выявляют грамположительные дрожжевые клетки) •• Выделение возбудителя проводят посевом на обычные микологические среды или кровяной агар •• Рентгенография с сульфатом бария при кандидозном эзофагите: выявляют синдром «булыжной мостовой» и, реже, фистулу или расширение пищевода (вследствие денервации) •• При эзофагите — эндоскопическая биопсия. Обнаружение молочницы и дисфагии у ВИЧ-инфицированных со снижением выраженности проявлений при приёме противогрибковых средств позволяет установить предварительный диагноз кандидозного эзофагита.

Дифференциальная диагностика • Гематогенный диссеминированный кандидоз дифференцируют с различными криптогенными бактериальными инфекциями, а также с оппортунистическими инфекциями у больных с нейтропенией • Кожно-слизистый кандидоз дифференцируют с волосистой лейкоплакией и поражениями, вызываемыми дрожжевыми или другими дрожжеподобными грибками.

ЛЕЧЕНИЕ

Режим • При диссеминированном кандидозе — стационарный • При кожно-слизистом кандидозе — амбулаторный.

Тактика ведения • Диссеминированный кандидоз •• Возмещение жидкости и коррекция электролитного баланса •• При тяжёлых поражениях — поддержка гемодинамики и функции дыхания •• У больных, получающих ежедневно амфотерицин В, по меньшей мере дважды в неделю необходимо исследовать кровь, уровень сывороточных электролитов и креатинина. При выделении гемокультуры посевы крови необходимо повторять до появления отрицательного результата • Обследование детей и больных с тяжёлым иммунодефицитом при каждом визите к врачу с проведением соответствующего физикального обследования и сбором подробного анамнеза.

Препараты выбора

• При диссеминированном кандидозе •• Флуконазол. 400 мг в/в в первый день, затем по 200 мг/сут 1 нед, после чего в той же дозе в/в или внутрь не менее 2 нед после клинического выздоровления и нормализации бактериологических показателей. При гематогенном диссеминированном кандидозе препарат так же эффективен, как амфотерицин В, но менее токсичен для пациентов без нейтропении, ВИЧ-инфицирования и выраженной иммунодепрессии после пересадки органов •• Амфотерицин В — альтернативный препарат при гематогенном диссеминированном кандидозе и препарат выбора для пациентов с нейтропенией и иммунодепрессией. Начинают с пробной дозы 1 мг, затем её постепенно повышают до терапевтической (0,3–0,7 мг/кг/сут). Иногда после пробной дозы вводят всю терапевтической дозу, например пациентам в критическом состоянии. Длительность лечения зависит от состояния пациента и формы гематогенного диссеминированного кандидоза. Обычно лечение продолжают 2–10 нед. Общая доза препарата на курс лечения — 0,2–2,0 г.

• При кожно-слизистом кандидозе •• При кандидозном вульвовагините ••• Миконазол — ежедневно перед сном интравагинально в виде 2% крема или суппозитория по 100 мг (в течение 7 сут) ••• Клотримазол ежедневно перед сном интравагинально в виде суппозитория по 100 мг в течение 6–7 сут или по 200 мг в течение 3 сут, или в виде 1% крема в течение 6–7 сут ••• Нистатин в виде крема по 100 000 ЕД/г 1 р/сут или интравагинальных таблеток по 100 000 ЕД/г 2 р/сут в течение 7 дней ••• Флуконазол внутрь по 150 мг 1 р/сут дважды с интервалом 7 дней (или одна таблетка 450 мг однократно) •• При кандидозе полости рта и глотки ••• Клотримазол: таблетку (пастилку) по 10 мг держать во рту 20 мин 5 р/сут в течение 7–14 сут (48 ч после исчезновения молочницы) ••• Пастилки с нистатином по 1–2 штуки 4–5 р/сут в течение 7–14 сут (48 ч после исчезновения молочницы) ••• Суспензия нистатина для приёма внутрь по 5–10 мл, перед проглатыванием в течение 20 мин полоскать рот 4–5 р/сут (лечение), 2–5 р/сут (профилактика рецидива).

• При кандидозном эзофагите • Кетоконазол внутрь по 200–400 мг 4 р/сут в течение 14–21 сут •• или флуконазол внутрь: первая доза 200 мг, затем по 100 мг 4 р/сут в течение 10–21 сут.

• При кандидозе ЖКТ — флуконазол внутрь по 200 мг 4 р/сут в течение 14–21 сут.

Альтернативные препараты • При диссеминированном кандидозе •• Флуконазол — при инфекции, вызванной Candida lustaniae, устойчивой к амфотерицину В •• Амфотерицин В — при инфекции Candida krusei, устойчивой к флуконазолу •• Другие синтетические противогрибковые средства — производные имидазола и триазола, в зависимости от их активности и безопасности • При кожно-слизистом кандидозе •• При кандидозном вульвовагините ••• Флуконазол по 150 мг 1 р/сут дважды с интервалом 7 дней ••• Любые противогрибковые кремы или суппозитории для предупреждения рецидива можно применять каждый месяц за несколько дней до менструации — для женщин из группы риска (с наличием ВМС, а также для принимающих пероральные контрацептивы, антибиотики) •• При кандидозе полости рта и глотки ••• Кетоконазол по 200–400 мг внутрь 4 р/сут в течение 14–21 сут ••• Флуконазол по 50–200 мг внутрь 4 р/сут в течение 14–21 сут • При кандидозном эзофагите — амфотерицин В (дозы варьируют).

Осложнения • При диссеминированном кандидозе •• Пиелонефрит •• Эндофтальмит •• Эндокардит, миокардит, перикардит •• Артрит, хондрит, остеомиелит •• Пневмония •• Инфекция ЦНС • При кожно-слизистом кандидозе •• У больных с иммунодефицитом часто развиваются тяжёлые осложнения. Тяжесть осложнений при иммунодефиците зависит от степени нарушения иммунного статуса (широко используемый маркёр — количество CD4 + -клеток). Умеренное угнетение иммунитета (количество CD4 + -клеток — 200–500/мкл) может привести к развитию хронического кандидоза. При тяжёлой иммунодепрессии (CD4 + -клеток менее 100/мкл) молочница может вызвать поражение любой системы организма, особенно почек (кандидурия).

Прогноз. Смертность больных с гематогенным диссеминированным кандидозом — 40–75%, смертность от кандидемии — 15–37%.

Профилактика • Диссеминированный кандидоз. Применение флуконазола в дозе 400 мг/сут у больных, перенёсших трансплантацию костного мозга или подвергающихся лечению острого лейкоза, уменьшает заболеваемость кандидозом • Кожно-слизистый кандидоз: ношение хлопчатобумажного нижнего белья.

Синонимы • Молочница • Кандидамикоз • Микоз дрожжевой • Монилиаз • Оидиомикоз.

МКБ-10 • B37 Кандидоз

Примечания • Большинство кандидозных инфекций связано с эндогенной флорой • Передачу от человека к человеку наблюдают редко • Кандидозный вагинит может передаваться половым путём (редко) • Кандидозная лейкоплакия полости рта может быть предраковым состоянием (редко) • У больных с тяжёлым иммунодефицитом кандидоз пищевода может появляться вместе с другими инфекционными (например, ВПГ, ЦМВ) эзофагитами • Кожные тесты, часто используемые для диагностики или исключения анергии, положительны у 70–85% лиц • Хейлит ангулярный (заеда, ангулит) — воспаление и трещина в области угла рта; предрасполагающие факторы — снижение высоты прикуса (при снашивании съёмных протезов), недостаточность питания, аллергические дерматиты или грибковая инфекция (Candida albicans).

Диссеминированный кандидоз у новорожденного

К оплате принимаются наличные и карты.

Кандидозы: клиника и лабораторная диагностика

Доктор медицинских наук, профессор Селькова Е.П.

Сегодня человечество переживает эпидемию оппортунистических инфекций, среди которых микозам принадлежит одно из ведущих мест. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в последнее десятилетние около 20% населения мира страдает микозами.

Микозы - инфекционные заболевания, этиологическим возбудителем которых являются микробов. Чаще всего микозом болеют люди, имеющие первичные или вторичные иммунодефицитные состояния. Микоз относится к оппортунистическим инфекциям.

Грибы - низшие растения (более 100 тысяч видов), лишенные хлорофилла, поэтому для их существования требуются готовые органические вещества. Подавляющее большинство грибов относится к сапрофитам, меньшая часть из них - паразиты человека и животных. Около 500 видов грибов могут вызывать инфекционные болезни у человека. Чаще всего у человека встречаются дрожжеподобные грибки «Кандида альбиканс».

Кандидоз - антропонозный микоз, характеризующийся поражением слизистых оболочек и кожи.

Возбудители кандидоза. Поражения у человека вызывают С. albicans (более 90% поражений), С. tropicalis, С. krusei, С. lusitaniae, С. parapsilosis, С. kefyr, С. guilliermondii и др. В начале XX в. кандидозы наблюдали сравнительно редко. С началом применения антибиотиков и по настоящее время заболеваемость кандидозами значительно возросла и продолжает расти. Немаловажное значение в развитии кандидозов имеет неблагоприятная экологическая обстановка, оказывающая отрицательное воздействие на иммунную систему организма человека. Кандидоз обычно возникает эндогенно в результате дисфункций иммунной системы и дисметаболических расстройств организме. В последние годы кандиды являются наиболее распространёнными возбудителями оппортунистических микозов. При поражении организма кандидами возможно развитие тяжёлых висцеральных форм, чаще с вовлечением лёгких и органов пищеварения и других систем организма.

Во многих исследованиях показано, что любые нарушения резистентности организма или изменения нормального микробного ценоза могут приводить к развитию заболеванияКандидоза..

Мочеполовой кандидоз передаётся половым путём.

Эпидемиология кандидозов. Кожные покровы и слизистые оболочки являются «открытыми системами» макроорганизма, непрерывно контактирующими с окружающей средой. В свою очередь, Candida spp. широко распространены в природе, часто контаминируют почву, воду, продукты питания, бытовые поверхности. Частый контакт человека с Candida spp. объясняет значительную распространенность транзиторного кандидоносительства в популяции людей. По статистическим данным среди населения стран Европы кандиды выделяются в кале у 65 - 80%. Candida spp. Как условно-патогенный представитель микрофлоры человека грибы не представляет серьезную угрозу здоровью иммуннокомпетентного человека. В то же время на фоне увеличения числа пациентов с нарушениями в системах антимикробной резистентности наблюдается значительный рост заболеваемости кандидозом. Многие исследователи связывают рост кандидозов с факторами риска, к которым относят детский и старческий возраст, терапию глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты.

Первичное инфицирование организма человека кандидами происходит при прохождении через родовые пути матери, о чем свидетельствует высокая частота выделения Candida у новорожденных (до 58%), и почти полное совпадение видового состава Candida у ребенка и матери. Инфицированию способствует увеличенная частота носительства и кандидоза влагалища в последней трети беременности. Имеются сведения о передаче грибов рода кандида при кормлении грудью.

Кандидозный вульвовагинит у беременных развивается в 10 - 20 раз чаще, чем в контрольной группе. Предполагают, что беременность является предрасполагающим фактором в развитии кандидоза из-за иммуносупрессивного действия высокого уровня прогестерона и присутствия в сыворотке иммуносупрессивного фактора. Последующая колонизация организма ребенка происходит за счет предметов обихода, рук персонала и пищевых продуктов, в результате чего к концу 1 года почти у 60% детей формируется ГЗТ к антигенам C. albicans.

Новорожденные проявляют высокую чувствительность к экзогенному заражению: у 98,5% инфицированных детей на 5 - 6 день жизни развивается кандидоз ротовой полости. Прогноз заболевания благоприятный, за исключением недоношенных, у которых микоз может приобретать висцеральный и генерализованный характер.

Описан трансплацентарный путь заражения при кандидозе, прогноз которого зависит от степени доношенности: при рождении ребенка после 36 недель беременности заболевание, как правило, протекает в виде легко купируемых поверхностных поражений, а при рождении в более ранние сроки микоз принимает системный характер с высокой летальностью.

Поражение слизистых кандидами обусловлено тем, что C. albicans на слизистых обладает свойством активно прилипать к эпителию. Это свойство наиболее интенсивно выражено при 37 о и рН 7,3; довольно высокая степень адгезии отмечена и при слабокислых значениях среды (рН 6,0). Таким образом, условия организма способствуют активной колонизации слизистых C. albicans, где этот гриб на поверхности клеток размножается в виде дрожжевой фазы.

Патогенез. В патогенезе микозов наиболее важными факторами являются:

- нарушение целостности кожи и слизистых (ожоги, лучевая терапия, потертость и т.п.);

- длительное применение антибиотиков;

- нарушении гормонального баланса (сахарный диабет);

Грибы, паразитирующие на коже человека, питаются частицами эпидермиса, роговыми массами ногтевых пластинок, а продукты их жизни - белки - вызывают аллергическую реакцию.

Факторами патогенности грибов рода Candida являются его способность к адгезии и инвазии с последующим цитолизом ткани, а затем - и к лимфогематогенной диссиминации. Candida spp. способны к инвазивному процессу в слизистых оболочках, в первую очередь представленных многослойным плоским эпителием, и реже - однослойным цилиндрическим. Чаще всего инвазивный микотический процесс наблюдается в полости рта, пищеводе, в желудке и кишечнике.

Доказано, что даже без внедрения вглубь эпителия, Candida spp. могут вызывать патологию человека - неинвазивную форму кандидоза

Контакт поверхностных и корпускулярных антигенов гриба с имммуннокомпетентными клетками макроорганизма может привести к выработке повышенных количеств специфических IgE и сенсибилизированных лимфоцитов, что служит патогенетической основой для микогенной сенсибилизации. Аллергенами у Candida albicans являются и первичные метаболиты - алкогольдегидрогеназа и кислый P2-протеин.

Это потенциально опасно в плане развития микогенных аллергических заболеваний - специфической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы.

Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибов рода Candida его плазмокоагулаза, протеазы, липофосфорилазы гемолизин и эндотоксины могут вызвать специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит.

Наконец, за счет взаимодействия с представителями облигатной нормобиоты и условно-патогенными микроорганизмами Candida spp. могут индуцировать дисбиоз и микст-инфекцию слизистых оболочек.

Ключевым фактором начала инфекционного кандидозного процесса является нарушение неспецифической и специфической резистентности организма, как на местном, так и на общем уровне.

К факторам неспецифической резистентности традиционно относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек, (Bifidumbacterium spp., Lactobacillus spp., Escherihia coli, Peptostreptococus spp.,), перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта. Показано например, что лечение больных препаратами, содержащими бифидобактерии, значительно снижает содержание грибов рода Candida в кале больных.

К неспецифическим факторам относят так же секреторный IgA, лизоцим, трансферрин, компоненты комплемента. Однако наиболее важны число и функция полиморфно-ядерных мононуклеарных фагоцитов, в частности их способность к хемотаксису, аттракции, килингу и презентированию грибкового антигена. Именно в условиях нейтропении развиваются жизнеугрожающие формы кандидоза, включая висцеральные поражения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы).

Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен наработкой специфических противокандидозных антител классов IgA, IgG, IgM, инактивирующих ферменты инвазии и эндотоксины гриба, а также вместе с компонентами комплемента участвующими в опсонизации.

Конфликт между факторами патогенности гриба и факторами антифунгальной резистентности приводит к развитию той или иной формы кандидоза. Механизмы патогенеза двух принципиально различных форм кандидоза (инвазивного и неинвазивного) легли в основу классификации кандидоза кишечника. Для практических целей необходимо выделять три формы поражения.

Первая - инвазивный диффузный кандидоз кишечника, вторая - фокальный (вторичный при язве двенадцатиперстной кишки, при неспецифическом язвенном колите), третья - неинвазивный (так называемый кандидозный дисбиоз).

Отдельно выделяют перианальный кандидодерматит, обусловленный инвазией псевдомицелия микромицетов в кожу перианальной области. Однако основной симптом этого заболевания - рецидивирующий анальный зуд обуславливает большую частоту обращений не к дерматологу, а к гастроэнтерологу.

Клинические проявления микозов (кандидозов) могут быть различными в зависимости от их локализации.

Диареи. В последние годы является актуальной проблема осложнений антибиотикотерапии, и в первую очередь так называемой антибиотик-ассоциированной диареей (ААД). Согласно общепринятому определению ААД - это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств.

Основными причинами развития ААД, развивающихся после применения антибиотиков , являются:

Аллергические, токсические, и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков.
Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике
Избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты.

Симптомокомплекс, развившийся на фоне применения антибиотикотерапии, может варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и колита. Клинически выделяют три основных варианта заболевания:

Псевдомембранозный колит
Сегментарный геморрагический колит
Дисбактериоз кишечника. В европейских странах этот диагноз ставится при наличии умеренного недомогания (т.н. «mild illness») - комплекс любых симптомов диареи, которые не подходят под классическое определение ААД.

Колонизации кишечника Candida spp. способствует лечение широкоспектральными антибиотиками с анаэробной активностью, применение третьей генерации цефалоспоринов, а так же антибиотиков с интенсивной концентрацией в кишечнике. Колонизация кишечника микромицетами может привести к кандидемии при наличии следующих факторов риска: массивная колонизация кишечника Candida spp., первичное повреждение кишечника, гипохлоргидрия желудка, снижение кишечной перистальтики, цитотоксическая химиотерапия.

Клинически поражение грибами кишечника может представлять собой носительство, неинвазивный микотический процесс и инвазивный кандидоз.

Кандидоз (инвазивный)

Кандидоз – инфекция, вызываемая видом Candida (чаще всего C. albicans), проявляющаяся поражениями кожно-слизистой ткани, фунгемией и иногда очаговой инфекцией с вовлечением в процесс различных органов. Симптомы зависят от места инфекции и включают дисфагию, поражения кожи и слизистой оболочки, слепоту, вагинальные признаки (зуд, чувство жжения, выделения), лихорадку, шок, олигурию, отказ почек и диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию. Диагноз подтверждается гистологическими методами и культурами из обычно стерильных мест. Лечение – амфотерицин B, флуконазол, эхинокандины, вориконазол или позаконазол.

(Смотрите также Обзор грибковых инфекций [Overview of Fungal Infections] Краткий обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections) Грибковые инфекции часто классифицируются как Условно-патогенный Первичный Оппортунистическими инфекциями являются те, которые развиваются главным образом у хозяев с ослабленным иммунитетом. Прочитайте дополнительные сведения , Кандидоз [Candidiasis] Кандидоз (слизисто-кожный) Кандидоз – это инфекционное заболевание кожи и слизистых оболочек, вызванное видами Candida, чаще всего Candida albicans. Инфекция может поражать любые участки кожного покрова. Прочитайте дополнительные сведения Candida sp, как правило, C. albicans. (См. также Обзор вагинитов [Overview of Vaginitis]). В большинстве случаев. Прочитайте дополнительные сведения ).

Виды Candida – организмы-комменсалы, которые населяют желудочно-кишечный тракт и иногда кожу (см. этиология слизисто-кожного кандидоза [etiology of mucocutaneous candidiasis] Этиология Кандидоз – это инфекционное заболевание кожи и слизистых оболочек, вызванное видами Candida, чаще всего Candida albicans. Инфекция может поражать любые участки кожного покрова. Прочитайте дополнительные сведения C. albicans; однако C. glabrata (ранее – Torulopsis glabrata) и другие не-аlbicans виды все более вовлекаются в течение фунгемии, инфекции мочевыводящих путей и иногда других местных заболеваний. C. glabrata часто менее чувствительны к флуконазолу, чем другие виды; C. krusei являются резистентными к флуконазолу; частота резистентности к вориконазолу и амфотерицину варьирует. C. krusei чаще всего восприимчивы к эхинокандинам. C. auris является новым, устойчивым ко многим лекарственным средствам, видом, трудно поддающимся идентификации и лечению, который вызвал недавние вспышки в больницах.

Возбудители рода Candida являются причиной развития около 80% системных грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Кандидозная инфекция – одна из наиболее частых среди внутрибольничных инфекций. Поскольку резистентность и передача C. auris в медицинских учреждениях стали предметом озабоченности, были приняты специальные меры предосторожности по инфекционному контролю (special infection control precautions) колонизированых или инфицированых C. auris пациентов.

Кандидоз пищевода является оппортунистической инфекцией при СПИДе СПИД Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения Candida (чаще всего C. albicans), проявляющаяся поражениями кожно-слизистой ткани, фунгемией и иногда очаговой инфекцией с вовлечением в процесс. Прочитайте дополнительные сведения

Кандидоз и этиотропная терапия

Н.В. БЕЛОБОРОДОВА, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова.
При участии Ж.И. АРХИПОВОЙ, кандидата медицинских наук, НИИ детской гематологии. Серьезные экологических изменения, происходящие на планете в последние десятилетия, не могли не сказаться на состоянии микроэкологии и иммунореактивности современного человека.

В этом - одна из глобальных причин роста грибковых заболеваний, которыми сегодня, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает каждый пятый житель планеты. Чаще проявлениями грибковых заболеваний являются различные локальные поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек полости рта, кишечника, уретры и влагалища, однако при серьезных нарушениях иммунореактивности организма может наступить генерализация процесса, и тогда грибковые заболевания приобретают жизнеугрожающий характер.

На фоне достижений современной медицины, увеличения продолжительности жизни наиболее ослабленных больных (глубоконедоношенные дети, пациенты с опухолями и иммунодефицитами) в лечебных учреждениях наблюдается широкое распространение инвазивных микозов, которые составляют до 12% в этиологической структуре внутрибольничных инфекций и до 40% в структуре инфекционной летальности. Ученые из Центра контроля заболеваемости (Атланта, США) называют кандидоз внутрибольничной эпидемией последнего десятилетия, так как заболеваемость им иммунокомпрометированных больных возросла в 11 раз.

Колонизация слизистых грибами Candida у практически здоровых людей колеблется от 15 до 40% и может возрасти до 80% на фоне какой-либо патологии в условиях длительной госпитализации, но инвазивный микоз у них не развивается благодаря большому количеству защитных механизмов против грибковой инфекции. Защитные механизмы, не связанные с иммунной системой, включают барьеры в виде кожи и слизистых, а также конкурентные взаимодействия с нормальными бактериями, которые обеспечивают защиту от кандидоза и других микозов посредством соревнования за пищу и, возможно, посредством локальной продукции веществ с антифунгальной активностью. Само по себе разрушение барьеров химической травмой, ожогом или операцией, как и нарушение нормального биоценоза кишечника после длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, крайне редко приводит к развитию системного микоза, но вызывает предпосылки для этого в виде локального избыточного накопления грибов в тех местах, где действие физиологических барьеров нарушено.

Общеизвестными факторами риска возникновения грибковой инфекции являются длительная антибиотикотерапия и снижение защитных сил организма. В нормальном организме нейтрофилы, макрофаги и эозинофилы фагоцитируют и убивают бластоспоры кандид, а альвеолярные макрофаги и нейтрофилы способны блокировать прорастание спор аспергилл. Нейтрофилы и моноциты уничтожают также псевдогифы Candida и гифы Aspergillus. Поэтому первыми кандидатами на развитие диссеминированного кандидоза и аспергиллеза являются больные с количественными и функциональными дефектами нейтрофилов, особенно в условиях депрессии Т-клеточного звена иммунной сиcтемы. К специфическим условиям относится лекарственная нейтропения на фоне лечения цитостатиками, особенно глубокая (14 дней нейтрофилы

У пациентов с онкогематологическими заболеваниями к появлению специфических факторов риска инвазивного микоза приводит терапия. На современном этапе она обязательно включает мощные цитостатики, глюкокортикоиды и антибиотики широкого спектра действия. Помимо возникновения нейтропении цитостатики приводят к разрушению кожных и слизистых барьеров, глюкокортикоиды угнетают Т-лимфоциты и макрофаги, антибиотики нарушают биоценоз кишечника. Неудивительно, что в онкогематологических стационарах инвазивные микозы становятся все возрастающей проблемой.

Барьер №1 - конкурентное взаимодействие грибов с бактериями нормальной микрофлоры хозяина

Барьер №2 - целостность кожи и слизистых

Барьер №3 - фагоцитоз и иммунологические реакции

Основные факторы, способствующие разрушению барьеров

№1 - неадекватная (избыточная) антибиотикотерапия

№2 - повреждение эпителия (механическое, токсическое, воспалительное), замедление регенерации, авитаминоз

№3 - снижение иммунореактивности под влиянием цитостатиков, стероидных гормонов

Еще в 80-е годы грибковые инфекции возникали в основном на фоне длительной госпитализации, продолжительной антибиотикотерапии и повторных курсов химиотерапии. Средняя продолжительность периода от момента установления диагноза онкогематологического заболевания до развития грибкового осложнения составляла 19 месяцев. В настоящее время все чаще грибковые инфекции стали наблюдаться на ранних этапах лечения цитостатиками. Это связано как с агрессивностью режимов полихимиотерапии, так и с широким применением современных супермощных антибиотиков.

Важно отметить, что инвазивные грибковые поражения могут развиваться не только у больных при явнымх дефектах иммунореактивности, но и у пациентов с любыми хирургическими заболеваниями в случае осложненного течения послеоперационного периода, реанимационных мероприятий, интенсивной терапии, длительной искусственной вентиляции легких. Мы наблюдали таких пациентов после тяжелых комбинированных травм, после повторных операций по поводу абдоминального сепсиса, после кардиохирургических, нейрохирургических операций и др. В этих случаях предрасполагающим моментом является совокупность факторов, снижающих барьерную функцию слизистых оболочек (стресс, нарушения гемодинамики, гипоксия, длительная невозможность энтерального питания и др.) в сочетании с массивной комбинированной антибиотикотерапией, к сожалению, необходимой у больных высокого риска по жизненным показаниям. Забегая вперед, следует отметить, что даже при выделении грибов из крови или очагов инфекции при проведении целенаправленной противогрибковой терапии у таких пациентов не представляется возможным отказаться от одновременного введения антибиотиков в связи с высокой опасностью септического шока.

Самым частым видом микоза является кандидоз. В списке возбудителей кандидоза лидирующее место занимает Candida albicans. Этим видом грибов вызывается более 80% кандидозов. Однако инфекция может быть вызвана и другими видами: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. lusitaniae, Torulopsis glabrata.

Кандидоз в зависимости от степени поражения может быть классифицирован как поверхностный и глубокий. Поверхностный кандидоз включает кожный, орофарингеальный, мочеполовой и характеризуется поражением соответствующих слизистых. Наиболее опасен глубокий кандидоз, составляющий основной спектр кандидозных инфекций у иммунокомпрометированных больных, который может быть классифицирован как фунгемия, диссеминированный кандидоз и кандидоз отдельных органов.

Инвазивное кандидозное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Считается общепризнанным, что ЖКТ является основным эндогенным резервуаром Candida, откуда происходит проникновение грибов в кровь (феномен транслокации) и последующее распространение инфекции по организму. Однако у больного с агранулоцитозом локальное поражение ЖКТ грибами рода Candida не ограничивается хорошо описанной в литературе ролью "ворот" для диссеминации, а само по себе может вызвать жизнеугрожающие состояния: прогрессирование поражения быстро приводит к множественной инфильтрации или некрозам всей толщи стенки пищеварительного канала, вызывая такие тяжелые осложнения, как кишечная непроходимость, перитонит, желудочно-кишечное кровотечение, вплоть до летального исхода.

Поражение легких. Грибы рода Candida часто высеваются из респираторных секретов, однако клиническое значение таких высевов в большинстве случаев невелико, так как колонизация ротовой полости и верхних дыхательных путей приводит к контаминации мокроты. Более того, легочная инфекция грибами Candida обычно возникает в результате гематогенного распространения, и мокрота у таких больных не отделяется вовсе. Симптомы кандидозной пневмонии схожи с клиническими проявлениями бактериальной пневмонии, но носят более непостоянный характер. Обращает на себя внимание несоответствие выраженных нарушений дыхания скудным аускультативным и рентгенологическим признакам. Рентгенологические нарушения могут ограничиваться изменениями корня и усилением сосудистого рисунка, почти в половине случаев наблюдается рентгенонегативная кандидозная пневмония. В финале заболевания может развиться диссеминация по обоим легочным полям. Рентгенологически этот процесс характеризуется появлением множественных "мигрирующих" облаковидных теней. Сегодня для диагностики поражения легких у иммунокомпрометированных больных наиболее широко используется бронхоальвеолярный лаваж с последующим микробиологическим исследованием.

Поражение кожи встречается в 5-10% случаев острого диссеминированного кандидоза. Классически оно имеет вид плотных, приподнимающихся над поверхностью узлов 0,5-1 см в диаметре, розово-красного цвета, не исчезающих при надавливании. Однако у большинства больных изменения на коже представляют собой просто папулезную или пятнисто-папулезную сыпь, часто неотличимую от медикаментозной.

Изменения на коже и инфильтраты мягких тканей часто становятся информативным материалом для идентификации возбудителя, так как поверхностное расположение делает их удобными для биопсии. Сочетание посева с гистологическим исследованием значительно увеличивает этот показатель. Следует иметь в виду, что поражения кожи при кандидозе затрагивают дерму, в то время как поверхностный слой эпидермиса остается интактным, поэтому клиницист должен быть очень внимателен при заборе материала. При гистологическом исследовании обычно находят псевдомицелий грибов, фибрин и небольшие геморрагии в сочетании с отеком стенки сосудов и периваскулярной ткани.

Поражение ЦНС. Кандидозный менингит встречается относительно редко, наиболее характерен для новорожденных и недоношенных детей, а также как вторичное осложнение при шунтирующих нейрохирургических вмешательствах. В случае развития у имунокомпрометированных больных имеет исключительно агрессивное течение. Поражение оболочек головного мозга характеризуется достаточно ярко выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами, а также нейтрофильным или лимфоцитарным плеоцитозом в ликворе - в зависимости от степени нейтропении. Candida имеет низкую высеваемость из ликвора, при морфологическом исследовании ликвора друзы гриба или псевдомицелий обнаружить, как правило, не удается, клинические симптомы (лихорадка, головная боль) не специфичны, поэтому грибковая природа менингита у больных с нейтропенией редко распознается при жизни. Внутримозговые абсцессы, связанные с Candida, могут вызывать очаговую неврологическую симптоматику, соответствующую их локализации.

Поражение сердца. Клиника кандидозного эндокардита не отличается от клиники бактериального, сопровождается длительной лихорадкой и формированием вегетаций на клапанах сердца. Особенностью этой локализации является частое сочетание с фунгемией: хотя бы однократный высев Candida из крови имеют до 80% больных кандидозным эндокардитом. На фоне иммунодефицита могут развиваться грибковые микроабсцессы в миокарде, что иногда проявляется аритмиями. Возможна закупорка грибковыми тромбоэмболами кардиальных артерий с развитием ишемии и сердечной недостаточности.

Хронический диссеминированный кандидоз (ХДК). Наиболее важный маркер ХДК - поражение печени и селезенки. Именно микроабсцессы в этих органах определяют хронический характер течения болезни. Термины "ХДК" и "гепатолиенальный кандидоз" в литературе являются синонимами. Клинически ХДК проявляется увеличением печени и селезенки на фоне длительной лихорадки. Иногда заболевание сопровождается желтухой или болями в правом подреберье. В крови отмечаются высокий лейкоцитоз и выраженная гипербилирубинемия (в основном за счет прямой фракции) в среднем у половины больных. Уровень трансаминаз повышается непостоянно и не более, чем в 3 раза. Наблюдения позволяют сказать, что в целом у большинства больных поражение печени грибами выглядит как холестатический гепатит. Такая особенность приводит к тому, что ХДК часто ошибочно принимается за токсическое поражение цитостатиками, особенно при отсутствии характерных изменений на УЗИ. Кандидозные микроабсцессы в паренхиматозных органах выглядят при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии как гипоэхогенные очаги, поэтому многие клиницисты считают обнаружение этих характерных изменений диагностическим критерием, подтверждающим инвазивную грибковую инфекцию.

Кандидемия. Многие авторы утверждают, что Candida spp., высеянная из крови, редко является контаминантом и должна быть принята во внимание как патоген практически во всех случаях. Фунгемия обнаруживается примерно в 30% случаев диссеминированного кандидоза и имеет важное диагностическое значение, так как служит основным прижизненным доказательством инвазивного кандидоза. Повторная (стойкая) кандидемия может быть результатом инфицирования центрального венозного катетера или проявлением деструктивного поражения глубоких тканей.

С момента возникновения проблемы грибковых инфекций в 60-70-е гг. огромные усилия медиков всего мира были направлены на разработку методов диагностики этих опасных осложнений, так как ранняя диагностика остается основным критическим моментом, определяющим успех в ведении больного с инвазивной инфекцией. Однако до настоящего времени от 20 до 75% случаев инвазивных микозов диагностируется лишь на аутопсии.

Кроме классических микробиологических методов серьезным подспорьем в лабораторной диагностике сегодня является определение маркеров кандидоза - Д-арабинитола и маннозы - методом газовой хроматографии. Даже при трудной локализации очага, недоступного для биопсии и посева, обнаружение высокого уровня маркеров в крови или спинномозговой жидкости позволяет подтвердить диагноз кандидоза, кроме того, в динамике объективно оценить эффект противогрибковой терапии.

Профилактика и лечение. Широко распространено мнение о необходимости одновременно с антибиотиками принимать нистатин, что гарантирует от грибковых осложнений. Действительно, нистатин препятствует массивному размножению кандид на слизистых ЖКТ. Однако крайне важно учитывать, что этот препарат не всасывается при приеме внутрь, то есть не способен воздействовать на клетки грибов, находящиеся вне просвета кишечника. Поистине революционным событием в этиотропной терапии кандидоза следует считать появление препарата флуконазола, наиболее известного под торговым названием дифлюкан. Хорошая биодоступность препарата обеспечивает высокую эффективность практически при любой локализации процесса - от распространенных кожных поражений до менингита. Почти всегда рекомендуется прием препарата внутрь за исключением редких случаев крайне тяжелого состояния больного, когда препарат вводят внутривенно. Благодаря отсутствию токсичности и низкой частоте побочных реакций флуконазол применяется даже у недоношенных детей. Очень важно правильно соблюдать режимы дозирования (см. табл.).

Пациенты	Показания и дозы флуконазола
Новорожденные и дети раннего возраста	кандидоз кожи и слизистых 5-6 мг/кг 1 раз в день 5 дней	грибковый сепсис 10 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней	грибковый менингит 15 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней
Взрослые	кандидоз кожи и слизистых 50 мг 1 раз в день 5 дней	вагинальный кандидоз 150 мг однократно (!)	кандидемия, диссеминированный кандидоз 200-400 мг 1 раз в день 2-4 недели

Когда терапия флуконазолом не дает эффекта, следует думать о кандидозе, вызванном природно резистентными видами кандид, например C.krusei. В этих случаях рекомендуется противогрибковая терапия эффективным, но потенциально токсичным препаратом амфотерицин В (относительно менее высокой токсичностью характеризуется препарат с торговым названием фунгизон). Лечение проводится только в стационаре под тщательным лабораторным контролем. Дозы амфотерицина В из-за опасности нефротоксических реакций не должны превышать 0,5-1 мг/кг в сутки внутривенно один раз в день или через день. При наличии микроабсцессов в печени, головном мозге и других органах наиболее эффективными являются липосомальные формы амфотерицина В (амфоцил и др.), которые, однако, малодоступны из-за высокой стоимости.

Таким образом, в настоящее время актуальность своевременной диагностики и раннего лечения кандидоза чрезвычайно высока.

Молочница при беременности

Молочница при беременности чаще всего проявляется вульвовагинитом, то есть воспалением кожи вульвы и слизистой влагалища. Заболевание вызывается грибами рода Candida.

О заболевании

Во время беременности частота вульвовагинального кандидоза составляет 30-35%. Другими словами, инфекция развивается практически у каждой третьей беременной женщины.

Молочница во время беременности проявляется зудом, жжением и патологическими выделениями из половых путей. Заболевание чаще всего связано с активацией кандид, которые являются условно-патогенными микроорганизмами и постоянно обитают на коже и слизистых. Однако при достаточной активности иммунитета инфекция не развивается.

Во время беременности происходит физиологическое (гормонально-опосредованное) подавление иммунной системы, направленное на предотвращение реакции отторжения (50% генов плода являются чужеродными для материнского организма и в отсутствии физиологической иммуносупрессии могли бы приводить к выкидышам на ранних сроках). Вместе с тем, нормальная иммунная «блокада» создает фон для активации условно-патогенной флоры, в частности грибов рода Candida. Поэтому во время беременности частота кандидоза повышена в сравнении с небеременной популяцией женщин.

Кандидоз может быть 2 видов:

неосложненный – простая форма;
осложненный.

Во время беременности осложнения могут быть соматическими и акушерскими.

Соматические – чаще всего связаны с переходом воспалительного процесса на уретральный канал и/или мочевой пузырь (развивается соответственно уретрит и/или цистит).
Акушерские – осложнения течения беременности, среди которых могут быть плацентит (воспаление плацентарной ткани), хориоамнионит (воспаление плодовых оболочек), преждевременные роды, внутриутробное инфицирование плода.

Симптомы молочницы при беременности

Основными проявлениями молочницы во время беременности являются:

зуд и жжение вульвовагинальной области;
болезненные ощущения и дискомфорт во влагалище;
выделения из половых путей, напоминающие по внешнему виду творожистую массу;
боли при половом акте;
болезненность при опорожнении мочевого пузыря.

При объективном осмотре вульвы и влагалища гинеколог может обнаружить следующие признаки:

отечность и покраснение слизистой оболочки;
наличие белого налета, который можно без проблем снять ватным тампоном;
наличие трещин в вульвовагинальной и перианальной области, которые указывают на тяжелое течение кандидоза.

Причины

Грибы кандида в норме живут на кожных покровах в области вульвы и на слизистой влагалища. Развитие кандидоза беременных связано с активацией собственной условно-патогенной флоры, которая под влиянием гормональных изменений выходит из-под иммунного контроля. На определенном этапе численность грибов рода Кандида становится настолько значительной (более 10000 КОЕ в 1 мл), что развивается воспалительный процесс.

В последнее время обсуждается также возможность реализации полового пути заражения. Беременную женщину может заразиться партнер, у которого имеются активные клинические проявления кандидоза. Однако этот путь признается не всеми исследователями и нуждается в дальнейшем изучении.

Возбудители кандидоза – дрожжевые грибы разных видов. Так, около 90% случаев молочницы у женщин во время беременности вызваны Candida albicans. Около 10% приходятся на долю - Candida non-albicans, причем роль этих микроорганизмов становится особенно вероятной при неоднократно повторяющихся эпизодах вульвовагинального кандидоза.

Помимо беременности факторами риска заболевания являются:

сахарный диабет;
избыток жировой ткани в организме;
некомпенсированные заболевания щитовидной железы;
врожденные и приобретенные иммунодефициты, в т.ч. ВИЧ-инфекция;
чрезмерное употребление сладкого (глюкоза – основной источник пищи для дрожжеподобных грибов);
сопутствующее нарушение микрофлоры влагалища;
применение антибактериальных препаратов;
проживание в жарком климате с повышенной влажностью;
ношение тесного нижнего белья, особенно сделанного из синтетического материала;
использование «ежедневок»;
влагалищные спринцевания;
запоры.

Причины молочницы при беременности по возможности следует устранять, т.к. это позволит снизить вероятность рецидива кандидоза после основного курса лечения. К примеру, рекомендуется носить необтягивающие хлопчатобумажные трусы, отказаться от использования ежедневных гигиенических прокладок, не злоупотреблять сладкими блюдами и напитками.

Получить консультацию

Если у Вас наблюдаются подобные симптомы, советуем записаться на прием к врачу. Своевременная консультация предупредит негативные последствия для вашего здоровья.

Узнать подробности о заболевании, цены на лечение и записаться на консультацию к специалисту Вы можете по телефону:

Читайте также: