Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Обновлено: 26.04.2024

Заболеваемость лейкозами высока в развитых странах, в частности, среди белого населения США (мужчины – 11, женщины – 7), на Гавайских островах (мужчины – 11, женщины – 7), Австралии (Квинсленд: мужчины – 12, женщины – 8), Европе (Италия, Варезе: мужчины – 10, женщины – 6), среди евреев Израиля (мужчины – 9, женщины – 6) и низка в большинстве стран Азии (Китай, Шанхай: мужчины – 5, женщины – 4) и Африки (Зимбабве: мужчины – 3, женщины – 3). В России заболеваемость лейкозом достаточно высока (Санкт-Петербург: мужчины – 9, женщины – 5)

Высокая смертность от лейкозов отмечается в Восточной Европе, в частности, в Венгрии (мужчины – 8, женщины – 5), Чехии (мужчины – 7, женщины – 4), Словакии (мужчины – 7, женщины – 4), США (мужнины – 7, женщины – 4), Израиле (мужчины – 7, женщины – 5), В России смертность от лейкозов равна 5 и 4 среди мужчин и женщин соответственна. Показатели смертности ниже в Китае (мужчины - 3, женщины - 2), Японии (мужчины - 4, женщины - 3)

Заболеваемость лейкозами за последние годы стабилизировалась, в некоторых же странах наблюдается ее небольшой рост. Выраженное снижение смертности отмечается для детских лейкозов. Смертность от лейкозов снижается и у взрослых, однако эта тенденция снижения среди взрослых значительно скромнее, чем у детей. Смертность от лейкозов растет среди пожилых людей. Лимфоидный лейкоз составляет около 50%, а миелоидные – 43% всех форм лейкозов. Около 2% составляют моноцитарный и волосатоклеточный лейкоз

Лимфоидным лейкозом (С91) чаще болеют в развитых странах, в Канаде (мужчины – 6, женщины – 4), США (белое население: мужчины – 6, женщины – 3), Израиле (евреи: мужчины – 6, женщины – 2). В Италии и Испании заболеваемость среди мужчин варьирует в пределах 5-9, а среди женщин между 2 и 6. Высокая заболеваемость регистрируется и в других европейских странах, и в Австралии. Заболеваемость низка в Африке (Зимбабве: мужчины – 1, женщины – 1) и Азии (Китай, Шанхай: мужчины – 2, женщины – 1)

Острый, лимфоидный лейкоз (ALL/ОЛЛ) занимает первое место в структуре злокачественных опухолей у детей (30-40%) и составляет не более 5% всех лейкозов у взрослых. Пика заболеваемость ALL достигает у детей в возрасте 2-4 лет. Чаще болеют мальчики, чем девочки. Самая низкая заболеваемость отмечается с 25 до 59 лет. Второй, менее выраженный пик заболеваемости наблюдается в пожилом возрасте

Смертность от ALL среди детей снижается практически во всех развитых странах. Это снижение происходит на фоне роста заболеваемости и объясняется значительным успехом в лечении ALL

Хронический лимфоидный лейкоз (CLL) чаще встречается у пожилых людей в США, Канаде и других развитых странах и редко – в Японии и Китае, а также в Африке. Разницу в заболеваемости CLL (более чем в 30 раз), скорее всего, можно объяснить проблемами, связанными с дифференциальной диагностикой и, соответственно, с недоучетом этой патологии в развивающихся странах. CLL редко встречается до 30. лет. Однако после этого возраста наблюдается рост заболеваемости, которая достигает максимума в 70-80 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины

После выраженного роста заболеваемости CLL в течение первых двух десятилетий второй половины прошлого века заболеваемость и смертность стали снижаться, и эта тенденция продолжается и сейчас

Миелоидным лейкозом (С92-С94) чаще болеют в развитых странах. Высокая заболеваемость отмечается среди белого (мужчины – 5, женщины – 3) и чернокожего населения (мужчины – 4, женщины – 3) США, в Канаде (мужчины – 4, женщины '– 3), в странах Западной Европы – в Италии (Варезе: мужчины – 5,.женщины – 3), Франции (Изер: мужчины – 4, женщины – 3); Австралии (Квинсленд: мужчины – 6, женщины – 4). Заболеваемость миелоидным лейкозом низка в Африке (Зимбабве: мужчины – 1, женщины – 2) и Азии (Китай, Шанхай: мужчины – 2, женщины – 2)

Острый миелоидный лейкоз (AML) составляет 15-25% всех лейкозов у детей и 20-40%.у детей в возрасте до 4 лет. Разницу в заболеваемости AML в разных странах трудно оценить ввиду проблем, связанных с дифференциальной диагностикой и, соответственно, возможным недоучетом этого заболевания. Небольшой пик заболеваемости AML достигается в 5 лет, после чего наблюдается ее снижение. После 10 Лет частота AML начинает расти и достигает максимума в возрасте 70-80 лет. Среди пожилых людей (старше 60 лет) AML чаще болеют мужчины, чем женщины. В раннем возрасте заболеваемость AML среди мужчин и женщин примерно одинаковая

В течение первых двух десятилетий второй половины прошлого века наблюдался рост заболеваемости и смертности од AML. Однако с начала 70-х гг. показатели заболеваемости и смертности стабилизировались

Хронический миелоидный лейкоз (CML) встречается практически с одинаковой частотой в разных частях света. Он составляет не более 1-3% всех лейкозов у детей. С увеличением возраста заболеваемость растет и достигает максимума у пожилых людей. CLL чаще болеют мужчины, чем женщины. Заболеваемость и смертность от CML остается без изменений в большинстве регионов мира

В США 5-летняя выживаемость для всех форм лейкозов равна 39 и 38% среди белых мужчин и женщин и 30 и 31% среди черных мужчин и женщин соответственно. В Западной Европе 5 лет выживают 27%, а в развивающихся, странах – около 15% больных лейкозом. Выживаемость значительно улучшилась у детей, больных ALL. В начале 60-х годов прошлого века в США 5-летняя выживаемость составляла не более 4%. К концу 80-х гг. 5-летняя выживаемость детей, больных ALL, составила 72%. За тот же период 5-летняя выживаемость детей, больных AML, выросла с 3 до 31%. Однако выживаемость среди взрослых, больных AML, остается без изменений. 5-летняя выживаемость CLL остается без изменений и составляет 30-70%, в зависимости от стадии заболевания

Основными доказанными факторами риска лейкозов, которые классифицированы МАИР как канцерогенные для человека, являются ионизирующее излучение, контакт на производстве с бензолом и другими растворителями и курение

Кроме того, риск возникновения лейкозов достоверно повышен у рабочих, занятых на производстве резины и обуви. Резиновая и обувная промышленность отнесена МАИР к 1 группе факторов, канцерогенность которых для человека доказана. Важную роль в этиологии лейкозов, скорее всего, играют онкогенные вирусы

В начале XX в. был отмечен рост заболеваемости лейкозами у врачей-рентгенологов. Однако в последующих когортах рентгенологов рост смертности от лейкозов не был выявлен. Наблюдение за 93000 жителей Хиросимы и Нагасаки, которые пережили атомную бомбардировку, выявило повышение риска лейкозов, связанное с дозой радиации 0,4 Гр и выше. Максимума риск достигал у получивших 3–4 Гр. Повышение риска было отмечено для всех форм лейкозов, кроме CLL. Результаты эпидемиологического изучения заболеваемости и смертности от лейкозов в результате наземных испытаний атомного оружия в штате Невада (США) противоречивы. Противоречивые результаты получены и в отношении участников испытаний ядерного оружия. Не отмечено и повышения заболеваемости и смертности от лейкозов в связи с аварией на Чернобыльской АЭС. В некоторых эпидемиологических исследованиях было выявлено повышение смертности от лейкозов (кроме CLL) у работников ядерных предприятий. Однако эти результаты не были подтверждены в большинстве других исследований. Кроме того, риск лейкозов не был повышен среди работников урановых рудников, испытывающих воздействие больших доз радона. Лучевая терапия некоторых заболеваний и, в первую очередь, злокачественных опухолей также повышает риск развития лейкоза. У больных, получавших лучевую терапию по поводу рака шейки матки, молочной железы и лимфогранулематоза, заболеваемость острым миелобластным лейкозом выше ожидаемой

У больных, которые получали противоопухолевую терапию алкилирующими препаратами, также повышен риск острого миелобластного лейкоза. ОР повышен в 10-300 раз у больных, которые получали алкилирующие препараты по поводу различных лимфопролиферативных заболеваний, лимфом, лимфогранулематоза. Риск развития лейкоза повышен и у больных с солидными опухолями, которые получали алкилирующие препараты. Однако показатели ОР риска у них значительно ниже

Контакт на рабочем месте с бензолом у работников обувной, резиновой, кожевенной, химической, нефтеперерабатывающей промышленности, среди маляров и профессиональных водителей связан с достоверным 3-6-кратным повышением смертности от острого лейкоза и более чем 10-кратным повышением риска развития острого миелоидного лейкоза. Риск лейкозов повышен у фермеров, ветеринаров, работников птицеферм и боен, т.е. представителей профессий, которые имеют контакт с пестицидами, гербицидами, минеральными удобрениями, а также, возможно, с вирусами. Выброс в окружающую среду диоксина в итальянском городе Севесо привел к повышению заболеваемости и смертности от миелоидного лейкоза среди мужского населения. Несколько эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск лейкозов у рабочих, занятых на производстве стирола и бутадиена

Большое количество работ указывают на связь между профессией родителей и риском развития лейкозов у детей. Повышенный риск лейкозов, особенно ALL, был выявлен у детей, родители которых работают в химической, резиновой, металлургической, текстильной промышленности или экспонированы на рабочем месте ПАУ, бензолу, растворителям и радиации

Риск острого миелоидного лейкоза повышен до 2 раз у рабочих, экспонированных на рабочем месте к электромагнитному излучению. На основании нескольких эпидемиологических исследований можно заключить, что близость места жительства к высоковольтным линиям приводит к небольшому увеличению риска лейкоза у детей, но это относится лишь к линиям большой мощности

В большинстве эпидемиологических исследований, изучавших роль курения в этиологии лейкозов, показано, что курение повышает риск развития острого миелоидного лейкоза, и это заболевание пополнило длинный список злокачественных опухолей, связанных с курением. На основании оценки риска американские ученые заключили, что 31% всех случаев острого миелоидного лейкоза в США вызваны курением

В литературе описаны семейные формы лейкозов. Заболевание лейкозом в детском возрасте – один из компонентов синдрома семейного рака Ли – Фраумени. Описаны семьи, в которых лейкозами (чаще хроническим лимфоидным) болеют братья и сестры, реже – родители и дети. Острым лимфобластным лейкозом часто болеют однояйцовые близнецы, причем, они заболевают в возрасте до 1 года. Риск развития острого лейкоза в 20-30 раз Повышен у детей с синдромом Дауна. Повышенный риск заболеть лейкозом также связан с наличием таких редких генетических синдромов, как синдром Клайнфелътера (XXY), атаксия-телангиэктазия, анемия Фанкони, синдром Блюма и нейрофиброматоз. Повышенный риск лейкозов связан с терминальными нарушениями в хромосомах. Например, риск хронического миелоидного лейкоза связан с наличием филадельфийской хромосомы

Т-клеточный лейкоз взрослых. В эпидемических по инфицированности HTLV-1 регионах отмечается высокая заболеваемость Т-клеточным лейкозом взрослых (Adult T-cell leukaemia/lymphoma – ATLL). Дескриптивные эпидемиологические исследования выявили кластеры с высокой заболеваемостью ATLL в Японии, Экваториальной Африке и Центральной Америке, которые совпадали с районами, эндемическими по HTLV-I. Сероэпидемиологические исследования показали, что 90% больных ATLL серопозитивны к HTLV-1

В Японии ATLL заболевают 0,6-1,5 на 1000 HTLV-1-инфицированных в возрасте 40-59 лет. Кумулятивный риск заболеть ATLL в течение жизни у HTLV-I-носителей равен 1-5%

Роль HTLV-I в этиологии ATLL подтверждена в аналитических эпидемиологических исследованиях. Когортные исследования HTLV-1-но-сителей, проведенные в Японии, показали, что смертность от ATLL среди HTLV-I-положительных мужчин равна 68,1, а среди женщин – 35,8 на 100 тыс. населения, в то время как ожидаемая смертность среди HTLV-I-отрицательных крайне низка

Исследования методом "случай-контроль", проведенные в Японии, Ямайке, Бразилии, Тринидаде и Тобаго, показали, что в эпидемических районах до 100% всех больных ATLL HTLV-I серопозитивны. Процент серопозитивных больных ATLL также очень высок (>90%) в неэндемических регионах, в то время как частота HTLV-I носительства среди контрольной популяции не превышает в неэндемических районах 1%, а в эндемических регионах – 8%. Процент HTLV-I положительных больных значительно ниже и при других формах Т-клеточных лимфом (3-52%) и других лимфомах (3-25%)

Инфицированность HTLV-I в младенческом и детском возрасте, при которой вирус, скорее всего, передается с молоком матери, по-видимому, играет важную роль в патогенезе ATLL. Серологическое обследование матерей, имеющих детей, больных ATLL и другими формами лимфом, проведенное в Японии, на Ямайке и в Тринидаде, показало, что все без исключения матери больных ATLL HTLV-1-положительны, в то время как среди матерей больных другими формами лимфом HTLV-1-инфи-цированности не выявлялось

Генетика лимфобластного лейкоза. Дифференциальный диагноз лимфобластных лимфом.

Т-лимфобластный лейкоз/лимфома обычно проявляет клональную перегруппиронку одного или более генов Т-клеточного рецептора. Однако поскольку эти изменения с высокой частотой встречаются при В-лимфобластном лейкозе/лимф оме, они не являются специфичными при определении происхождения опухоли. Примерно в 1/3 случаев выявляются транслокации между одним из генов Т-клеточного рецептора и рядом онкогенов.

Утрата 9р встречается приблизительно в 1/3 случаев, что приводит к утрате гена супрессии опухолей CDKNZA. Ген TAL-I, участвующий в контроле гематопоэтического роста, в 25 % случаев дизрегулируется делециями к его регуляторной области.

Несмотря на различные клинические проявления, морфологически Т-лимфобластная лимфома и В-лимфобластная лимфома не различимы. Для них характерно также перекрытие иммуногистохимических профилей со слабой экспрессией CD79a многими Т-лимфобластными лимфомами. Наиболее достоверным отличительным маркером является CD3, экспрессируемый только Т-лимфобластной лимфомой.

На Т-лимфобластную лимфому может быть похож редко встречающийся вариант лимфоидного бластного криза при миелоидном лейкозе. Эти случаи связаны с t(8:13) (p11.2; q11—22). Морфологически инфильтрат похож на лимфобластную лимфому, но содержит также гранулированные промиелоциты и миелоциты.

Таким образом, проявления похожи на миелоидную саркому; исключение составляют случаи, при которых выявляется экспрессия CD3 нсгранулированными бластными клетками. В большинстве случаев заболевание прогрессирует с развитием острого миелоидного лейкоза.

Лифома из зрелых B-клеток.

Зрелые клетки отличаются способностью синтезировать, экс премировать и иногда секретировать молекулы иммуно1лобулина. Значительное разнообразие этих молекул достигается перегруппироккой («тасованием») констант, соединений, разнообразием и вариабельностью областей генов иммуноглобулинов. Дальнейшая модификация происходит в центрах фолликулов за счет соматической мутации генов различных областей.

Таким образом, на генетическом уровне зрелые В-клетки характеризуются наличием измененных генов иммуноглобулинов. В клетках фолликулярнот центра и постфолликулярного центра мутированные гены выявляются в различных областях.

Для зрелых В-клеточных лимфом характерна клональная перегруппировка генов иммуноглобулинов. При возникновении же лимфомы на постфолликулярной стадии развития В-клеток также определяются мутации вариабельной области (гены V-области). В опухолях, развивающихся на стадии формирования центра размножения фолликулов, в

В-клетках отмечаются продолжающиеся мутации генов V-области (т. е. множественные мутации в пределах одного клона). Анализ генов иммуноглобулинон является надежным методом идентификации и подразделения зрелых В-клеточных лимфом.

В-клеточные лимфомы можно разделить на лимфомы с низкой степенью роста (хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома — CLL/SLL, лимфоплазмоцитарная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны, тимфома из клеток маргинальной зоны и фолликулярная лимфома) и лимфомы с высокой степенью роста (диффузная крупноклеточная В-лимфома и лимфома Беркитта) Лимфомы с низкой степенью роста часю трансформируются в лимфомы с высокой долей роста.

В лимфомах с низкой степенью роста определяются повреждения в генах, контролирующих апоптоз, в то время как в лимфомах с кысокой долей роста имеют место аномалии генов, вызывающие нарушение контроля пролиферации (Sanchez-Beato и соавт., 2003).

- Вернуться в оглавление раздела "гистология"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ В-КЛЕТОЧНОГО ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА (BIV-ИММУНОВАРИАНТ) У ДЕТЕЙ

Введение. При иммунофенотипировании признаком наиболее зрелой формы В-линейного острого лимфобластного лейкоза (BIV-ОЛЛ) является поверхностная экспрессия молекулы иммуноглобулина. Она обнаруживается преимущественно при лимфоме Беркитта (ЛБ), и врачи в этом случае обычно начинают лечение по протоколам, разработанным для терапии зрелоклеточных лимфом. Однако результаты многочисленных клинических наблюдений показывают, что в редких случаях поверхностная экспрессия легких цепей иммуноглобулинов или иммуноглобулина M выявляется на клетках, не имеющих дополнительных признаков зрелой лимфомы.

Цель исследования – оценить гетерогенность острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) с поверхностной экспрессией легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов и степень ассоциации BIV-иммунофенотипа бластных клеток с ЛБ и другими лимфомами у детей.

Материалы и методы. Проанализированы результаты иммунофенотипирования, цитогенетического и морфологического анализа клеток 54 пациентов, у которых был выявлен зрелый В-клеточный иммунофенотип.

Результаты. Клинико-морфологический диагноз ЛБ был поставлен 39 из 54 пациентов, в то время как остальные 15 пациентов по совокупности признаков были отнесены к группе с ОЛЛ из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ). Все пациенты, у которых была диагностирована ЛБ, имели 1 из вариантов перестройки гена C-MYC: t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11) или t(2;8)(p22;q23). В группе ВП-ОЛЛ эти перестройки не выявлены, однако у 8 пациентов имелись перестройки гена KMT2A, которые, в свою очередь, не определены ни в одном случае при ЛБ. У остальных пациентов группы ВП-ОЛЛ специфические перестройки не обнаружены. Пациенты с ВП-ОЛЛ не имели L3-морфологии бластов, характерной для ЛБ. Морфология L1/L2 также детектировалась у 2 пациентов с диагнозом ЛБ.

Заключение. Группа пациентов с детектированным поверхностным IgM на бластных клетках достаточно гетерогенна и включает не только ЛБ, но и редкие случаи ВП-ОЛЛ, в том числе с перестройками в KMT2А. При проведении дифференциальной диагностики только сочетание цитоморфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических признаков может дать возможность точно дифференцировать ЛБ от ВП-ОЛЛ и выбрать правильную тактику ведения пациента.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия