Гипергомоцистеинемия

Обновлено: 27.04.2024

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»;
ФЦ мозга и нейротехнологий

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

  • РИНЦ AuthorID: 91278
  • Scopus AuthorID: 35599379800
  • ORCID: 0000-0003-0742-6875

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

Гипергомоцистеинемия и эндотелиальная дисфункция при сосудистых и аутоиммунных заболеваниях головного мозга

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(11): 133‑138

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Одним из ведущих факторов патогенеза заболеваний центральной нервной системы различной этиологии в настоящее время признана эндотелиальная дисфункция. В многочисленных исследованиях показана роль гипергомоцистеинемии в развитии эндотелиальной дисфункции и протромбогенного состояния. Важнейшим звеном развития рассеянного склероза (РС) являются нарушения регуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов. Доказано, что гомоцистеин способствует также повреждению нейронов по механизму эксайтотоксичности и индукции апоптоза нейронов. Эти процессы могут являться одними из факторов нейродегенеративного поражения головного мозга, имеющего определенное значение в прогрессировании РС. В данном обзоре рассматриваются плейотропное действие гомоцистеина на данные процессы и его роль в патогенезе РС.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»;
ФЦ мозга и нейротехнологий

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

  • РИНЦ AuthorID: 91278
  • Scopus AuthorID: 35599379800
  • ORCID: 0000-0003-0742-6875

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»

Дата принятия в печать:

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) в настоящее время рассматривается в качестве одного из универсальных механизмов развития и прогрессирования поражения нервной системы при заболеваниях различной этиологии. В большом количестве экспериментальных и клинических исследований убедительно показано, что развитие ЭД является важным фактором патогенеза не только сосудистых, но и аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний [1, 2].

Под термином «эндотелиальная дисфункция» подразумевается изменение функциональных свойств эндотелия, сопровождающееся снижением образования ряда вазодилататоров (оксид азота, простациклины и др.) с формированием провоспалительного и протромботического состояния [2—5]. Наиболее изучена роль ЭД в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии, включая острые и хронические формы цереброваскулярных заболеваний. Развитие ЭД при цереброваскулярной патологии связано с воздействием факторов риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия и др.) и сопровождается целым рядом изменений, также оно сопровождается увеличением экспрессии молекул клеточной адгезии, увеличением активности и агрегации тромбоцитов, усилением проникновения липопротеинов низкой плотности в интиму, а также усилением оксидативного стресса. Совокупность указанных изменений создает условия, благоприятствующие атерогенезу [4].

Активно изучается роль ЭД в патогенезе рассеянного склероза (РС). Интерес к изучению функции эндотелия при РС связан с тем, что нарушения регуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов являются одним из первых и важнейших звеньев патогенеза РС [6—11]. Повреждение ГЭБ при РС, вероятно, тесно связано с нарушением функции эндотелиоцитов под влиянием провоспалительных цитокинов и снижением синтеза эндотелиальных связывающих протеинов. Для РС характерно увеличение экспрессии молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1) на поверхности эндотелиоцитов, что является важным фактором, обеспечивающим проникновение активированных лейкоцитов через ГЭБ [11]. Повышенная экспрессия молекул клеточной адгезии может быть одним из основных факторов формирования характерных для РС бляшек, которые локализуются в непосредственной близости от мелких сосудов, преимущественно венул [12]. Генерализованное поражение эндотелия сосудов центральной нервной системы при РС подтверждено также в патоморфологических исследованиях, в которых выявлены дистрофические изменения эндотелиоцитов и перицитов микроциркуляторного русла, истончение и прерывистость внутренней и наружной базальных мембран, а также патологические изменения стенки венул [13]. На роль сосудистого фактора в патогенезе РС указывают также исследования с применением современных методов нейровизуализации, которые позволяют выявить церебральную гипоперфузию [14]. В нашем исследовании [15] с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) было показано существенное снижение перфузии у пациентов старше 45 лет, характерное для сосудистого поражения головного мозга. Обнаружение расширенной венулы в центре очага демиелинизации, выявляемой на МРТ, на сегодняшний день можно считать дополнительным дифференциально-диагностическим критерием РС [16].

Кроме того, у пациентов с РС выявлены лабораторные признаки ЭД — повышение уровней антигена фактора фон Виллебранда и молекул адгезии (sICAM-1, sPECAM-1, sE-selectin, sP-selectin), а также десквамированных эндотелиоцитов в сравнении со здоровыми, которые усиливаются при увеличении активности заболевания (развитии обострения). Эти данные указывают на важную роль поражения эндотелия в патогенезе РС [17, 18].

Одним из важных факторов развития ЭД при различных состояниях является увеличение содержания в плазме крови гомоцистеина — серосодержащей кислоты, являющейся продуктом метаболизма метионина. Метаболизм гомоцистеина осуществляется двумя основными путями: транссульфурированием в цистеин и реметилированием в метионин. Ключевыми ферментами для обеспечения этих метаболических путей являются соответственно цистатионин-β-синтетаза и метилентетрагидрофолатредуктаза. Метаболизм гомоцистеина в значительной степени определяется содержанием фолатов, витамина В12, витамина В6, являющегося коферментом в реакции деметилирования гомоцистеина, которые выступают в качестве кофакторов реметилирования [19].

Гипергомоцистеинемия определяется как повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови выше 10 мкмоль/л. Основными причинами развития гипергомоцистеинемии являются мутации в генах, кодирующих ферменты метаболизма гомоцистеина, дефицит кофакторов реакций метаболизма гомоцистеина (фолиевой кислоты, витаминов B12 и В6), хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гипотиреоз и прием ряда лекарственных препаратов [20].

В настоящее время гипергомоцистеинемия рассматривается в качестве одного из важнейших модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [20]. В одном из крупных проспективных исследований показано, что увеличение плазменной концентрации гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается двукратным увеличением смертности пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов [21]. По данным метаанализа серии проспективных исследований, повышение уровня гомоцистеина в плазме крови на 25% ассоциировано с увеличением риска развития инсульта на 19% и инфаркта миокарда на 11% [22].

Убедительные доказательства негативного влияния гомоцистеина получены в экспериментальных условиях на моделях гипергомоцистеинемии, вызванной изменениями в диете или генетическими факторами. При увеличении уровня плазменной концентрации гомоцистеина выявлены усиление оксидативного стресса, развитие ЭД, увеличение риска тромбозов и индукция атерогенеза [23]. У здоровых при временном увеличении плазменной концентрации гомоцистеина отмечено уменьшение поток-зависимой вазодилатации, что отражает развитие ЭД [24, 25]. Еще одним доказательством патологического эффекта гомоцистеина является увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при генетически обусловленных нарушениях обмена гомоцистеина [26, 27]. Эти данные в совокупности позволяют говорить о наличии причинно-следственной связи между гипергомоцистеинемией и развитием ЭД при кардиоваскулярной патологии.

Показано наличие нескольких основных механизмов негативного влияния гомоцистеина. Гомоцистеин в отличие от других аминотиолов (цистеина, глутатиона, N-ацетилцистеина) вызывает окислительный стресс, действуя на различные механизмы, роль которых еще недостаточно исследована. Это в свою очередь ведет к развитию ЭД и формированию протромбогенного состояния. В клетках небольшая часть гомоцистеина превращается в тиолактонную форму, которая легко проникает через мембраны и обладает высокой биологической активностью. Так, было показано, что тиолактон Гцис ингибирует Na + /K + -АТФазу [28] и лизилоксидазу [29], однако пока роль этих механизмов в развитии ЭД неясна. Хотя Гцис не включается в первичную структуру белков, он может модифицировать цистеиновые и лизиновые их остатки, нарушая функции белков, придавая им антигенные свойства [30], но пока нет данных о роли гомоцистеинилирования белков в развитии аутоимунного ответа при РС. Более исследована роль гипометилирования в развитии ЭД в условиях гипергомоцистеинемии [31]. При повышении внутриклеточной концентрации гомоцистеина реакция разложения его предшественника — S-аденозилгомоцистеина (SAH) тормозится. Избыток SAH в свою очередь ингибирует реакции трансметилирования белков, ДНК и других субстратов, что ведет к множественным изменениям экспресии генов. Гипометилирование тормозит экспрессию цистатион-γ-лиазы — фермента пути транссульфурации, который участвует в удалении избытка гомоцистеина и синтезе вазодилататора H2S [32, 33]. На сегодняшний день считается, что гипометилирование играет ключевую роль в гомоцистеин-опосредованной пролиферации. Кроме того, гомоцистеин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке [34—36].

Гипергомоцистеинемия ассоциирована с увеличением риска острых нарушений мозгового кровообращения как по ишемическому, так и по геморрагическому типу в связи с промоцией атерогенеза и атеротромбоза церебральных сосудов, увеличением активности матриксных металлопротеиназ [36, 37]. Кроме того, показано, что у пациентов с гипергомоцистеинемией наблюдаются более тяжелое течение инсульта, ухудшение функциональных исходов и увеличение летальности [38—40]. У больных с атеротромботическим инсультом повышенная концентрация гомоцистеина в остром периоде является независимым предиктором смерти в течение 48 мес после инсульта [40]. Большое значение гипергомоцистеинемия имеет также и при хронических формах цереброваскулярной патологии [41, 42]. Показано, что наличие гипергомоцистеинемии является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений [43—45], а концентрация гомоцистеина в плазме крови статистически значимо отрицательно коррелирует с когнитивными функциями, при этом эта связь более выражена при когнитивных нарушениях сосудистой этиологии [42]. В то же время клинические исследования, посвященные влиянию снижения уровня Гцис на когнитивные функции у пожилых, продемонстрировали противоречивые результаты [42]. В большинстве случаев снижение уровня гомоцистеина вследствие приема витаминов группы В в течение 2—5 лет не приводило к положительной динамике, однако в ряде работ отмечались улучшение памяти, сенсомоторных реакций, скорости обработки информации и замедление атрофии мозга у пациентов с умеренной гипергомоцистеинемией [46, 47]. Кроме того, увеличение концентрации гомоцистеина ассоциировано с атрофией гиппокампа, гиперинтенсивностью белого вещества и наличием лакунарных инфарктов [48]. В исследовании А.И. Федина и соавт. [49] было показано, что концентрация гомоцистеина у пациентов с хронической ишемией головного мозга коррелирует с суммарным баллом по шкале MMSE, результатами выполнения теста рисования часов и теста на речевую активность.

В настоящее время большое внимание исследователей привлекает изучение роли гомоцистеина при целом ряде аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний [50]. У пациентов с РС в ряде исследований выявлено статистически значимое увеличение концентрации гомоцистеина по сравнению со здоровыми [51—54]. Эти данные были подтверждены в метаанализе 12 исследований с суммарным включением 1013 пациентов с РС и 843 здоровых [55]. Важно отметить что, по результатам этого метаанализа гипергомоцистеинемия при РС не сопровождается статистически значимым изменением содержания фолатов и витамина B12 [55].

Помимо вышеупомянутой способности гомоцистеина вызывать окислительный стресс, он также вызывает повреждение нейронов по механизму эксайтотоксичности и индукцию апоптоза нейронов [50, 56—58]. Гомоцистеин является агонистом обоих подтипов рецепторов глутамата (AMPA и NMDA), стимуляция которых приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция и продукции АФК, а также активации каспаз. Кроме того, показано, что гомоцистеин оказывает токсический эффект на глиальные клетки [59]. Другим возможным аспектом негативного воздействия гомоцистеина при РС может быть развивающееся вследствие снижения доступности S-аденозилметионина при гипергомоцистеинемии гипометилирование основного белка миелина, что приводит к дестабилизации структуры миелина [55, 60].

Таким образом, прямой нейротоксический эффект гомоцистеина, реализующийся через механизмы эксайтотоксического повреждения нейронов, может являться одним из факторов нейродегенеративного поражения головного мозга, играющим определяющую роль в прогрессировании РС [50, 61, 62]. Наиболее убедительные данные об ассоциации гипергомоцистеинемии с прогрессированием РС были получены в исследовании C. Teunissen и соавт. [63], в котором было показано, что концентрация гомоцистеина коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания по данным 4-летнего проспективного наблюдения за пациентами. У пациентов с более высоким уровнем плазменной концентрации гомоцистеина выявляются более быстрое прогрессирование заболевания по MSSS (Multiple Sclerosis Severity Score) и более выраженная инвалидизация по EDSS (Expanded Disability Status Score) [54]. Кроме того, в этой работе было показано, что у пациентов с более высокой концентрацией гомоцистеина выявлено увеличение концентрации рецепторов фактора некроза опухолей альфа 1 (рецептор 1 ФНО-α) и молекул межклеточной адгезии (ICAM, inter-cellular adhesion molecule) [54]. В другом исследовании показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо больше у пациентов с EDSS более 5 [64]. Полученные данные подтверждают ассоциацию гипергомоцистеинемии с прогрессированием и выраженностью инвалидизации пациентов с РС.

Среди отдельных клинических проявлений РС большой интерес вызывает ассоциация гипергомоцистеинемии с когнитивными нарушениями, в развитии которых ведущую роль играют нейродегенеративные изменения и атрофия вещества головного мозга. Плазменная концентрация гомоцистеина является статистически значимым предиктором развития когнитивных нарушений при РС [62]. Показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо отрицательно коррелирует с суммарным баллом по Адденбрукской когнитивной шкале (АКШ), а также с результатами выполнения слухового теста на сложение в заданном темпе и нейропсихологического теста на вербальные ассоциации на заданную букву [62].

Важные сведения о связи гипергомоцистеинемии при РС с клиническими и демографическими характеристиками получены в исследовании, проведенном S. Zoccolella и соавт. [65]. В этой работе были обследованы 217 пациентов с РС, включая 53 пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), 134 — с ремиттирующим РС, 23 — с вторично-прогрессирующим РС и 7 — с первично-прогрессирующим РС. В целом в группе пациентов с РС было выявлено небольшое, но статистически значимое увеличение плазменной концентрации гомоцистеина по сравнению со здоровыми (p=0,02). Стоит отметить, что в этой работе было показано, что концентрация гомоцистеина при РС статистически значимо выше у мужчин по сравнению с женщинами (p0,001), в то время как в группе контроля гендерных различий этого показателя выявлено не было. Кроме того, было показано, что сывороточная концентрация гомоцистеина при КИС статистически значимо меньше, чем при ремиттирующем и прогрессирующем РС (p=0,04). Еще одним фактором, ассоциированным с гипергомоцистеинемией, по данным этой работы, является продолжительность заболевания; так, у пациентов с продолжительностью заболевания более 22 мес концентрация гомоцистеина была статистически значимо больше. Полученные данные, свидетельствующие об ассоциации гипергомоцистеинемии с мужским полом, продолжительностью заболевания и наличием достоверного диагноза, косвенно подтверждают возможную роль гомоцистеина в развитии нейродегенеративных изменений при РС [65].

Влияние продолжительности РС на концентрацию гомоцистеина было также показано в исследовании, проведенном M. Moghaddasi и соавт. [53], включившем 75 пациентов с ремиттирующим РС и 75 сопоставимых по возрасту здоровых. У пациентов с РС было выявлено статистически значимое увеличение плазменной концентрации гомоцистеина, коррелирующее с продолжительностью заболевания (r=0,2; p=0,05). Кроме того, в этом исследовании было показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо больше у пациентов, получающих терапию препаратами интерферона (p=0,01). Вопрос о влиянии терапии другими препаратами, изменяющими течение РС, на уровень гомоцистеина нуждается в дальнейшем изучении.

До настоящего времени получены противоречивые результаты о различиях в плазменной концентрации гомоцистеина у пациентов с различными формами РС. В нескольких исследованиях показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо не различается при ремиттирующем и прогрессирующем РС [51, 63]. В то же время в исследовании S. Oliveira и соавт. [54] показано, что плазменная концентрация гомоцистеина у пациентов с прогрессирующими формами статистически значимо больше по сравнению с пациентами с ремиттирующим РС вне зависимости от пола и возраста.

Таким образом, гипергомоцистеинемия является важным фактором патогенеза не только кардиоваскулярной патологии, но и такого аутоиммунного заболевания нервной системы, как РС. Одной из наиболее важных задач на сегодняшний день является поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать течение РС, что определяет лечебную тактику [66]. Дальнейшее изучение гомоцистеина может способствовать уточнению роли сосудистого компонента в патогенезе заболевания, выявлению влияния повышенной концентрации гомоцистеина на течение патологического процесса, разработке терапевтических тактик в лечении аутоиммунно-воспалительного и нейродегенеративного компонентов РС [67].

Гипергомоцистеинемия: особенности повышенного уровня гомоцистеина в крови

Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина.

Метионин - единственный источник гомоцистеина в организме. Содержание гомоцистеина в пищевых продуктах ничтожно, и потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются именно метионином пищи. Важная роль в обмене гомоцистеина принадлежит витаминам В6, В12 и фолиевой кислоте.

Высокий уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия) свидетельствует или о нарушении метаболизма гомоцистеина, или о дефиците фолиевой кислоты, витаминов B6, B12, или о нарушении функции почек. В почках 70 % гомоцистеина превращается в метионин. Пациенты с почечной недостаточностью имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3].

Ретроспективные и проспективные исследования показывают тесную связь гипергомоцистеинемии и сердечно-сосудистых заболеваний: венозные и артериальные тромбозы, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт и инфаркт миокарда [5, 6]. У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия [11]. При сочетании гипергомоцистеинемии и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения - заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия. Во время беременности повышенные уровни гомоцистеина приводят к нарушениям фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша.

Причины повышения уровня гомоцистеина

  • Дефицит витаминов В6, В12, фолиевой кислоты.
  • Почечная недостаточность.
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции).
  • Сахарный диабет.
  • Гипотиреоз.
  • Лейкоз.
  • Генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (редко).
  • Курение, алкоголизм, употребление большого количества кофе.
  • Прием некоторых лекарственных препаратов: метотрексат, противосудорожные препараты (Фенитоин), закись азота, метформин, эуфиллин, гормональные контрацептивы (не всегда).

Результаты клинических исследований, проведенных в последние годы

  • Средние уровни гомоцистеина, витамина B6, витамина B12 и фолиевой кислоты у пациентов были в пределах нормального диапазона в обоих исследованиях. Поэтому никакого большого эффекта ожидать не следовало.
  • 70% пациентов в исследовании (HOPE) 2 получали продукты из муки, обогащенной фолиевой кислотой. Поэтому контрольная группа также имела хорошие уровни гомоцистеина в крови.
  • Продолжительность исследований (2-3 года) была слишком коротка, так как атеросклероз развивается за десятилетия.
  • Повторный анализ данных, полученных в исследовании VISP (при исключении пациентов с почечной недостаточностью), показал снижение количества инсультов на 21% [9, 10].
  • С 1998 года в США и Канаде были введены Национальные программы по обогащению муки фолиевой кислотой. Проведенные исследования показали значительное сокращение смертности у женщин от инсульта через 5 лет (см. рис. 1). Уровень гомоцистеина в крови у населения также уменьшился [12].
  • Исследование мужчин и женщин в возрасте 50-70 лет с увеличенными уровнями гомоцистеина в крови показало, что при назначении фолиевой кислоты в течение более 3-х лет уровень гомоцистеина уменьшился на 26% [2].

Рис. 1. Летальность от инсульта у женщин в США и Канаде до и после обогащения муки фолиевой кислотой (число случаев на 100.000) [12]

Среднее снижение летальности от инсульта в Канаде было -1,0% ежегодно с 1990 до 1997 года и увеличилось до -5,4 % ежегодно с 1998 до 2002 года (p < 0,0001).

Клинические рекомендации

Вышесказанное свидетельствует о важности поддержания нормального уровня липидов и гомоцистеина в крови. Согласно недавним исследованиям очень важно исследовать уровень гомоцистеина в крови регулярно, например, в возрасте 30 лет, 40 лет, 50 лет, 60 лет. Ранняя профилактика (см. данные по применению муки обогащенной фолиевой кислотой) показала положительные результаты.

Исследования уровня холестерина и гомоцистеина в крови после инфаркта миокарда, инсульта или в случае деменции и попытки снижения их уровня не особенно полезны, так как степень атеросклеротического поражения сосудов едва ли может быть уменьшена. Невозможно достигнуть каких-либо больших успехов, даже постоянно проводя витаминотерапию, за 2-3 года. Поэтому очень важно объяснить пациентам значение ранней профилактики гипергомоцистеинемии.

Рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у всех лиц с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, ишемической болезнью сердца. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Детальный обзор значения гипергомоцистеинемии был представлен международным экспертом проф. Wolfgang Herrmann в 2006 году в журнале Clin Lab [4].

Диагностика гипергомоцистеинемии

Материал для исследования: сыворотка крови

Метод исследования: иммунохемилюминесценция

Единицы измерения: мкмоль/л

Референсные значения: 3,7-13,9 мкмоль/л*

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия - патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, дешевое, эффективное и безопасное лечение, в десятки раз снижающее риск многих жизненно опасных заболеваний и осложнений.

Гомоцистеин - продукт превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Кофакторами превращения метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота (В9), пиридоксин (В6), цианкобаламин (В12) и рибофлавин (В1).

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. В случае появления избытка гомоцистеина в организме он накапливается в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск тромбозов. Высокие уровни гомоцистеина вызывают «окислительный стресс», усиливают агрегацию тромбоцитов и вызывают активацию коагуляционного каскада, ведут к нарушению эндотелий зависимой вазодилятации и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса, обмен липидов и коагуляционный каскад, развитию разнообразных заболеваний сосудов.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминно-дефицитные состояния - недостаток фолиевой кислоты и витаминов В6, В12 и В1. Одной из главных причин витаминно-дефицитных состояний являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции).

Потребление больших количеств кофе (более 6 чашек в день) является одним из факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие.

Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижения уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, метформин, антагонисты Н2-рецепторов, эуфиллин).

Неблагоприятное влияние может оказывать прием гормональных контрацептивов. Однако эти данные подтверждают не все исследователи.

Повышению уровня гомоцистеина способствуют некоторые сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы).

Важная причина гипергомоцистеинемии - наследственные аномалии ферментов, участвующие в метаболизме метионина. Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты. Гомозиготная мутация гена метилтетрагидрофолатредуктазы снижает активность фермента на 50%, в результате возникает стойкая умеренная гипергомоцистеинемия. Еще один часто встречающийся генетический дефект, ведущий к гипергомоцистеинемии - мутация гена цистатионсинтазы. Гомозиготная мутация этого гена приводит к тяжелому поражению сосудов в молодом возрасте и ранней смерти пациентов от атеросклероза и тромботических осложнений.

Заболевания, связанные с гипергомоцистеинемией

Сердечно-сосудистые заболевания

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сравнимым с гиперхолестеринемией и высоким артериальным давлением.

Исследования, проведенные на огромных когортах в десятки тысяч лиц, убедительно демонстрируют роль повышенного уровня гомоцистеина как независимого фактора риска развития атеросклероза, его тромботических осложнений, ишемической болезни сердца, инсультов, ишемических заболеваний сосудов нижних конечностей, венознах тромбозов, развитие рестенозов артерий после ангиопластики. Более того, многими исследованиями показано и уменьшение риска соответствующих заболеваний или осложнений при применении терапии, снижающей уровень гомоцистеина.

По данным клинических исследований увеличение концентрации гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л увеличивает риск сердечнососудистых заболеваний и общей смертности в 1,3-1,7 раза (нормальным содержанием гомоцистеина считается концентрация 5-15 мкмоль/л у мужчин, 5-12 мкмоль/л у женщин).
Общее повышение риска заболеваний за счет гипергомоцистеинемии для кардиоваскулярного риска составляет 70%, риска развития цереброваскулярных поражений - 150%, риск периферической обструкции сосудов повышается в 6 раз. Обсуждается связь гипергомоцистеинемии с развитием старческого слабоумия (болезни Альцгеймера).

Патология беременности

Микротромбообразование и нарушение микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение имплантации и фетоплацентарного кровообращения ведет к репродуктивной недостаточности - невынашиванию беременности и бесплодию в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической плацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и сниженными функциональными резервами , развитию осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза) с развитием тяжелых, часто неуправляемых состояний, иногда требующих досрочного родоразрешения. Рождение незрелого недоношенного ребенка в этих случаях сопровождается высокой детской летальностью и частыми неонатальными осложнениями.

Гомоцистеин свободно проходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин пороков развития плода (в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала - spina-bifida).

Гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином). При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови необходимо проведение тестов, позволяющих обнаружить другие факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений.

Исследование на содержание гомоцистеина может проводиться в качестве скрининга у практически здоровых лиц для выявления группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и проведения профилактических мероприятий по снижению этого риски.

Анализ на гомоцистеин полезен при сахарном диабете с его склонностью к сосудистым осложнениям.

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистемии при беременности, рекомендуется проверить уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности.

В обязательном порядке следует определять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специальноподобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12, В1).

Так как витаминно-дефицитное состояние часто связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило, начинается внутримышечного введения витаминов группы В. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5-15 мкмоль/л) назначают поддерживающие дозы витаминов per os.

Такое лечение характеризуется отсутствием побочных эффектов, а кроме того, оно несравнимо более дешево, чем фармакотерапия таких факторов риска как гипертония и гиперлипидемия.

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, которое сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Эта аминокислота является продуктом метаболизма метионина — незаменимой аминокислоты, которая не образуется в организме и должна поступать извне. Реакция может протекать в обоих направлениях, её регулируют специфические ферменты и кофакторы (витамины группы В).

Причины гипергомоцистеинемии

Повышение уровня гомоцистеина может быть обусловлено такими факторами:

  1. Генетическими — мутации гена, который кодирует синтез фермента, участвующего в процессах образования гомоцистеина (MTHFR), и гомозиготная недостаточность специфического фермента — цистатионин-бета-синтазы, который также оказывает влияние на уровень гомоцистеина в крови.
  2. Негенетическими — аутоиммунные процессы, недостаточное поступление витаминов В1, В6, В12, фолиевой кислоты, заболевания почек, курение, употребление большого количества кофеина.

Кроме того, уровень гомоцистеина может повышаться у пожилых людей, но о гипергомоцистеинемии говорят тогда, когда показатели аминокислоты в крови превышают 100 мкмоль/л.

Чем опасно заболевание?

Основная опасность гипергомоцистеинемии заключается в повышении риска возникновения сосудистой патологии. При отклонении концентрации гомоцистеина от значений нормы он оказывает повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий. В этих поврежденных участках начинает откладываться холестерин, постепенно образуя атеросклеротические бляшки. В результате развивается атеросклероз, повышается вероятность образования тромбов.

Особую группу риска составляют беременные женщины. При повышении показателей гомоцистеина у них отмечается нарушение фетоплацентарного кровообращения с развитием таких осложнений, как невынашивание беременности, имплантация зародыша с последующим бесплодием, гипоксия плода, гестоз.

Гипергомоцистеинемия может усугублять течение сахарного диабета второго типа. Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений. Повышение уровня гомоцистеина у таких пациентов ускоряет патологические изменения со стороны сосудов и приводит к быстрому развитию диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии.

Существует научная гипотеза о том, что гипергомоцистеинемия может быть связана с развитием сахарного диабета, однако это утверждение достоверно не подтверждено.

Методы диагностики гипергомоцистеинемии

Большая часть гомоцистеина связана с белками плазмы крови, и лишь незначительная его доля является свободной. По этой причине определить умеренное повышение раньше было очень сложно. Сегодня существуют высокоточные и чувствительные методы диагностики, которые позволяют облегчить диагностику гипергомоцистеинемии. К ним относятся масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, иммуноферментный анализ.

Для того чтобы выявить причину гипергомоцистеинемии, могут назначаться дополнительные методы исследований — например, определение уровня витаминов группы В, включая фолиевую кислоту в крови. Установление роли генетических факторов осуществляется с помощью соответствующих методик, которые помогают выявить мутации в генах, участвующих в процессах превращения гомоцистеина. Такое исследование можно выполнить в медико-генетическом центре «Геномед».

Лечение гипергомоцистеинемии

С целью снижения уровня гомоцистеина пациентам назначаются препараты фолиевой кислоты, а также витамины В1, В6 и В12 в таблетированной или инъекционной форме. Начальные этапы лечения гипергомоцистеинемии проводятся большими дозами, а при возврате показателей в границы нормы переходят на поддерживающую терапию.

При назначении лечения пациентам с сахарным диабетом 2 типа врач должен помнить, что метформин, который является основным лекарственным препаратом, может значительно снижать сывороточную концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты. Уровень витаминов при гипергомоцистеинемии должен постоянно контролироваться и корректироваться до терапевтических концентраций.

Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе и в акушерской практике. Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких, как привычное невынашивание беременности, бесплодие в результате дефектов имплантации зародыша, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная смерть плода, тромбозы и тромбоэмболии. Наряду с некоторыми другими нарушениями обмена, гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития, как атеросклероза, так и различных тромбоассоциированных осложнений.

Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, синтезируемую в организме из незаменимой аминокислоты метионина путем реакции трансметилирования – при этом метионин сначала переходит в «активный» метионин. Далее метильная группа от метионина передается соединению, которое подвергается метилированию с образованием S-аденозилгомоцистеина. Образующийся далее гомоцистеин способен конвертироваться обратно в метионин - по пути реметилирования, либо по пути транссульфурирования в цистеин.

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Единственный его источник - метионин. Пути метаболизма гомоцистеина требуют участия витаминов (фолатов, витаминов В6 и В12, флавинадениндинуклеотидов) в качестве кофакторов или субстратов ферментов. Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты - 5-метилтетрагидрофолата. Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза. Для превращения гомоцистеина в цистеин путем реакции транссульфурирования необходим фермент цистатионин-синтетаза (СВS). Кофактором СВS служит пиридоксальфосфат (витамин В6).

Внутриклеточный обмен гомоцистеина.

При невозможности полноценного реметилирования гомоцистеина или его превращения в цистеин, развивается состояние гипергомоцистеинемии.

Гипергомоцистеинемия сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением генетических и негенетических аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5-12 мкмоль/л. Легкой степенью гипергомоцистеинемии считается 15-30 мкмоль/л, средней степенью - 31-100 мкмоль/л. а тяжелой более 100 мкмоль/л.

В течение жизни концентрация гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В6, В12 и В1. Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек, а с другой стороны, через взаимодействие с витамином В6 (снижая его уровень). Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови (ингибиция метионин-синтетазы ацетальдегидом, снижение уровня фолатов, витамина В12 и/или В6).

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин В12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты Н2-рецепторов (влияют на всасывание витамина В12), эуфиллин (подавляет активность витамина В6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда. Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови. Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при В12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Участие гомоцистеина в запуске тромбозов

При функциональной недостаточности фермента или снижении количества витамина В12 гомоцистеин еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента СВS при каталитическом участии витамина В6 и через промежуточный продукт цистатионин необратимо трансформируется в цистеин. Если обе реакции не протекают внутри клетки, то гомоцистеин элиминируется в межклеточное пространство и кровоток. Это своеобразная защитная реакция от токсического влияния гомоцистеина на клетку. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой ткани, нарушая коагулянтный баланс. При этом гомоцистеин может оказывать как непосредственное цитотоксическое влияние на эндотелий, так и повреждать его посредством других молекул. Одновременно усиливается потребление оксида азота, который используется для нейтрализации гомоцистеина. Неутилизироваиный гомоцистеин подвергается аутоокислению с образованием Н2О2, супероксидных и гидроксильных радикалов, повреждающих эндотелий. Кроме того, под влиянием гомоцистеина происходит чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой системы.

Повышенный уровень гомоцистеина вызывает активацию и гиперагрегацию тромбоцитов. Характерным является повышение уровня агониста агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А2.

Гомоцистеин сам по себе обладает прокоагулянтный свойствами, вызывая активацию XII фактора, V фактора и тканевого фактора. Другими возможными механизмами является снижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина, как в циркуляции, так и на эндотелии, а также уменьшение содержания на поверхности внутренней выстилки сосуда тромбомодулина.

Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически проявляются именно в течение гестационного процесса, и как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции при гипергомоцистеинемии приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентарной функции при этом возникает в результате микротромбозов в межворсинчатом пространстве и сосудах плаценты и сопутствующего тромбофилии дисбаланса между тромбоксаном А2 и простациклином, приводящим к спазму спиральных артерий и резкому повышению резистентности сосудистого русла матки.

Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения (изменение качества спиральных артерий и нарушение процесса инвазии их в трофобласт) могут быть причиной репродуктивной недостаточности на ранних сроках: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала. Анэнцефалия приводит к стопроцентной летальности, а «spina bifida» — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода. Часто наблюдается сочетание наследственных или приобретенных форм гипергомоцистеинемии с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину). В этом случае образование таких антител может рассматриваться как вторичная аутоиммунная реакция. В части случаев образование антител к фосфолипидам (кардиолипину) не связано с гипергомоцистеинемией (заболевания соединительной ткани, прием некоторых лекарственных средств, вирусная и бактериальная инфекция, злокачественные новообразования). Показана роль гомоцистеина в нарушении репродуктивной функции у женщин, а также влияние гипергомоцистеинемии сочетанной с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину), на увеличение риска проявления плацентарной недостаточности по сравнению с воздействием собственно гипергомоцистеинемии или антифосфолипидного синдрома. Это говорит о возможном потенцировании патологического воздействия гомоцистеина и антител к кардиолипину. Таким образом, гипергомоцистеинемия является самостоятельным многофакторным состоянием риска развития осложнений беременности с элементами каскадного самоусиления. Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, рекомендуется проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет. Традиционные методики ведения тромбофилических состояний при беременности (в том числе и снижение уровней гомоцистеина) значительно улучшают прогноз беременности у женщин с факторами риска невынашивания беременности. Наши исследования показывают, что своевременная коррекция гипергомоцистеинемии позволяет резко снизить агрессию организма беременной женщины по отношению к плацентарной функции и в ряде случаев полностью устранить тромбофилическое состояние. Профилактическое назначение дополнительных доз фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет повысить порог активации системы гемостаза и снизить риск нарушения плацентарной функции. Это показывает, что необходимость и качество исследования гомоцистеинового профиля больных с клиникой сосудистой патологии является реальным шансом диагностического, лечебного и прогностического успеха в борьбе с акушерскими осложнениями, а также с большинством сосудистых патологий.

Сдавайте анализы постоянно в одной и той же лаборатории – и вашему врачу будут примерно известны Ваши личные показатели нормы и любое отклонение от нормы будет сразу им замечено.

Читайте также: