Микроангиопатическая гемолитическая анемия
Обновлено: 29.04.2024
Развивается: на фоне коллагенозов, острого гломерулонефрита, диссеминированного карциноматоза, м.б. после перенесенной бактериальной или вирусной инфекции, после вакцинации.
В основе: системное поражение мелких сосудов комплексами АГ-АТ, вызывающее пролиферацию эндотелия, фибриноидный некроз, образование фибриновых и гиалиновых тромбов. В патологически суженных сосудах - гемолиз эритроцитов. Из разруш. эритр. освобождаются тромбопластические факторы ® агрегация тромбоцитов и ДВС-синдром.
Картина крови
· кол-во эритроцитов ¯ , появление деформированных эритроцитов (шизоцитов, эритроцитов с шипами)
· лейкоцитоз со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево
· низкий уровень 1, 2, 7, 8, 10 факторов свертывания крови.
Гемолитические анемии при протезировании сосудов и клапанов сердца
При протезировании крупных сосудов и клапанов сердца (особ. при недостаточности клапанов левого сердца), из-за интенсивного кровотока при систоле желудочка возникают механическая травматизация и разрыв мембраны исходно полноценных эритроцитов больного.
Картина крови
· м.б. умеренная анемия
· появление признаков фрагментации эритроцитов - шизоцитов, треугольных, шлемовидных эритроцитов.
· кол-во лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы
Токсические гемолитические анемии
Этиологические факторы:
1. Инфекционной природы (возбудителей малярии, лейшманиоза, а также токсины - ботулинический, газовогангренозный)
2. Неинфекционной природы (мышьяковистый водород, Pb, соли Cu, спирты, хлораты К и Na, яды)
Картина крови
· анемия выражена в момент криза и проявляется ¯ количества эритроцитов и Hb
· ЦП остается в пределах нормы
· ретикулоцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
Иммунные гемолитические анемии
Иммунные гемолитические анемии - это гетерогенная группа анемий, х-ся участием Ig (G и М) или иммунных лимфоцитов в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов.
Классификация:1.аутоиммунные, 2.аллоиммунные, 3.гетероиммунные.
Аутоиммунная гемолитическая анемия х-ся наличием АТ против собственных неизмененных эритроцитов.
Гемол. анемии, вызванные тепловыми АТ
Гемол. анемии, вызванные холодовыми АТ
Гемол. анемии, вызванные двухфазными гемолизинами и неполными тепловыми агглютининами.
Аутоиммунные гемолитические анемии, вызываемые тепловыми аутоАТ
· идиопатическая (без причины)
· симптоматическая (развив на фоне опухолей лимфоидной ткани, ревматоидного полиартрита, миеломной болезни, системной красной волчанки и др.
Кровь
· нормо или гиперхромная анемия
· выражен анизоцитоз эритроцитов (наличие микросфероцитов и макроцитов), встречаются фрагменты эритроцитов и эритрофагоцитирующие моноциты, осм. резистентность эритроцитов ¯
· иногда в периф крови появляются нормоциты.
· высокий ретикулоцитоз
· кол-во лейкоцитов зависит от заболевания, которое лежит в основе аутоиммунного гемолиза.
· кол-во тромбоцитов нормальное или немного ¯ .
· ↑ непрямого билирубина в сыворотке крови
Гемолитические анемии, вызываемые холодовыми аутоантителами
· идиопатическая (без причины, чаще у женщин и у лиц пожилого возраста)
· симптоматическая (развив на фоне инфекционного мононуклеоза, микоплазменной пневмонии, лимфопролиферативных, возникает в любом возрасте).
Картина крови
· умеренная анемия нормохромная или гипохромная
· м.б. небольшой сфероцитоз, эритрофагоцитоз, осм резистентность эритроцитов нормальная или слегка ¯
· эритроциты при охлаждении быстро агглютинируют, но эта агглютинация обратима и полностью исчезает при нагревании пробы крови.
· кол-во лейкоцитов и тромбоцитов в норме
· обнаруж-ся особая фракция белка (М-градиент), которая представляет собой холодовые АТ
Микроангиопатическая гемолитическая анемия
Нозологические формы ТМА у беременных не всегда легко узнаваемы, так как возможны особенности клинической картины и лабораторных показателей, необходимы грамотные консультанты и современные лабораторные тесты, подтверждающие наличие заболевания.
ТМА, которые могут встретиться у беременных, включают следующие заболевания: преэклампсию (ПЭ), HELLP * -синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитический уремический синдром (ГУС), атипический гемолитико-уремический синдром (аГУС), острую жировую дистрофию печени у беременных (ОЖДПБ), системную красную волчанку (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [1, 2].
При сочетании ТМА с указанными нозологическими формами у пациентки имеются следующие лабораторные признаки микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) [3]:
— снижение уровня гемоглобина (40—80 г/л);
— шизоциты (фрагментированные эритроциты) в мазке крови (>1% от общего количества эритроцитов);
— гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции);
— отрицательный прямой антиглобулиновый тест (отрицательная проба Кумбса);
— повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (ЛДГ отражает как степень гемолиза, так и ишемию тканей).
Акушер-гинеколог должен быть знаком с патологией, при которой изначально имеется гемолитическая анемия, так как она является индикатором очень серьезных заболеваний. Выявив ее на первоначальном этапе обследования пациентки, врач может предположить тромботические микроангиопатии.
Частота ПЭ, несмотря на интенсивное изучение этого осложнения беременности, не имеет тенденции к снижению, занимает одно из лидирующих мест в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Основными клиническими симптомами ПЭ служат гипертензия и протеинурия, появляющиеся и быстро прогрессирующие после 20 нед гестации [4].
В настоящее время HELLP-синдром рассматривается как особая форма тяжелой ПЭ без выраженной протеинурии и/или гипертензии, имеющая лабораторные проявления в виде МАГА, повышения активности трансаминаз и снижения числа тромбоцитов [5, 6].
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в настоящее время рассматривается как одно из наиболее тяжелых состояний, ассоциированных с микрососудистым тромбозом. Тромботическая микроангиопатия морфологически проявляется утолщением стенок сосудов микроциркуляторного русла (преимущественно капилляров и артериол), отеком и слущиванием эндотелиальных клеток с базальной мембраны, образованием тромбоцитарных сгустков и частичной или полной обструкцией просвета пораженного сосуда, при этом периваскулярное воспаление нехарактерно, а тромбы состоят почти исключительно из тромбоцитов. Обструкция просвета сосудов приводит к развитию ишемии и инфарктов органов. Характерным признаком тромботической микроангиопатии являются тромбоцитопения и гемолитическая анемия, что связано с потреблением и разрушением тромбоцитов и эритроцитов в микроциркуляторном русле [7, 8].
Клинические проявления тромботической микроангиопатии зависят от локализации повреждения микрососудов и, следовательно, от вовлечения в патологический процесс различных органов. Так, ТТП характеризуется пентадой симптомов: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, лихорадка, поражение почек и неврологическая симптоматика. Неврологические проявления ТТП крайне разнообразны и варьируют от небольших нарушений поведения и затуманенности сознания до выраженных сенсорно-моторных нарушений, афазии, судорог и комы. При ТТП могут наблюдаться боли в животе, панкреатит, гематурия, нарушения ритма сердца, нарушения зрения. Все эти симптомы обусловлены нарушением микроциркуляции в различных тканях и органах, включая коронарные сосуды, сетчатку, сосуды, кровоснабжающие желудочно-кишечный тракт. Развитие развернутой картины ДВС-синдрома, тяжелая почечная, дыхательная, печеночная недостаточность обычно для ТТП нехарактерны [9, 10].
Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора Виллебранда (ФВБ), в мелких сосудах большинства органов. В первую очередь поражаются головной мозг, почки и легкие. Потребление тромбоцитов приводит к развитию тромбоцитопении, сужение просвета сосудов при тромбообразовании вызывает повреждение эритроцитов фибриновыми нитями, развиваются микроангиопатическая гемолитическая анемия, ишемия важнейших органов [11, 12]. В последние два десятилетия был сделан ряд фундаментальных открытий, осуществивших прорыв в понимании механизма ТТП. В 1996 г. было установлено, что у больных с ТТП имеется дефицит металлопротеиназы, уменьшающий размер мультимеров ФВБ посредством их расщепления. В 1998 г. выявили, что дефицит фермента при приобретенной ТТП вызывается аутоантителами класса IgG [13, 14]. Впоследствии металлопротеиназа была очищена и идентифицирована как ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13). ADAMTS 13 — это фермент, расщепляющий мультимеры ФВБ. При мутации гена ADAMTS-13 наблюдается его дефицит. Совершенствование методик, позволяющих с высокой точностью измерять активность ADAMTS-13, дает возможность оценить уровень этого фермента [15, 16].
Сложность диагностики ТТП объясняется отсутствием у пациенток специфических клинических симптомов, заболевание развивается, как правило, внезапно на фоне полного здоровья.
E. Amorosi и J. Ultmann (цит. по [17, 18]) выявили характерную для ТТП классическую пентаду.
1. Тромбоцитопения (часто тяжелая):
— геморрагический синдром (геморрагии на коже, носовые, десневые, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии, субарахноидальные кровоизлияния, обильное кровохарканье).
2. Микроангиопатическая гемолитическая анемия: (см. выше).
3. Неврологические нарушения:
— нарушение сознания вплоть до комы;
— головная боль, судороги;
— локальные нарушения (гемиплегия, нарушение зрения, афазия, парезы).
4. Поражение почек:
— острая почечная недостаточность;
5. Лихорадка (чаще — неправильной формы, нехарактерна очень высокая температура с ознобами).
При ТТП у 35% пациенток возникает абдоминальный синдром (сильные боли в животе, тошнота, рвота), обусловленный абдоминальной ишемией.
Редкой манифестацией ТТП могут быть панкреатит, гепатит, рабдомиолиз, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, неокклюзивная мезентериальная ишемия, периферический ишемический синдром, гангрена кожи [19].
Актуальность изучения гемолитико-уремического синдрома связана с его ролью в развитии острой почечной недостаточности (ОПН) с неблагоприятным прогнозом: в течение первого года около 65% больных умирают или достигают терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Впервые термин был предложен в 1955 г. C. Gasser и соавт. (цит. по [20, 21]) на основании сочетания ОПН с гемолитической анемией и тромбоцитопенией.
Атипичный гемолитико-уремический синдром — хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути системы комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплементопосредованная тромботическая микроангиопатия). Причиной активации альтернативного пути системы комплемента служит генетический дефект или чаще функциональные нарушения факторов, контролирующих этот этап белков: фактора H (CFH), мембранного кофакторного белка (MCP или CD46), фактора I (CFI) и тромбомодулина (THBD), а также 2-протеина, С3-конвертазы и фактора B (CFB). Имеющиеся у пациенток с аГУС мутации в генах приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента, их повреждению и образованию тромбов в сосудах микроциркуляторного русла. Преимущественное поражение почек при аГУС связано с особым строением эндотелия клубочков, которое обеспечивает повышенную чувствительность к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.
В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента являются не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Для реализации этой предрасположенности требуются дополнительные факторы, которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС.
Клинические критерии аГУС. Основными клиническими проявлениями болезни служат тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек (ОПП), составляющие классическую триаду. Атипичный ГУС в большинстве случаев начинается внезапно, часто с манифестации неспецифических симптомов — слабости, утомляемости, гриппоподобного синдрома [22].
Симптоматика характеризуется значительным полиморфизмом, связанным с вовлечением микроциркуляторного русла различных органов, однако доминирующим является именно поражение почек как проявление базисного прогностического синдрома аГУС.
Почечные проявления. В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее. При сохраненном диурезе отмечается протеинурия разной степени выраженности, вплоть до развития нефротического синдрома с массивными периферическими отеками и выпотом в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Возможно появление гематурии. Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА. Терминальная стадия почечной недостаточности у многих пациентов развивается независимо от характера манифестации болезни [23].
Внепочечные проявления:
1. Поражение микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, наблюдается у 20% пациентов, среди которых почти 2/3 имеют больше одного экстраренального признака.
2. Поражение ЦНС (около 50% больных) разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома).
3. Дилатационная кардиомиопатия (до 40%) как результат ТМА миокарда. Ее проявлениями служат постепенно нарастающая или острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, которые могут привести к внезапной смерти.
4. Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких.
5. Поражение желудочно-кишечного тракта встречается приблизительно у 30% больных с аГУС. Основные симптомы — диарея, тошнота и рвота, абдоминальный болевой синдром. Возможно развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. У небольшого числа больных наблюдаются ишемические некрозы печени, значительная выраженность которых может привести к развитию цирроза.
6. Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.
Диагноз ГУС — это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА [24].
Лабораторные критерии диагностики аГУС. В связи с тем что все ТМА имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА — ТТП, типичным ГУС — STEC-ГУС (STEC — шига-токсин E. coli, STEC-ГУС — тромботическая микроангиопатия, обусловленная повреждением эндотелия сосудов — шига-токсином E. coli и аГУС является принципиальной.
Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором — провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и между первичными ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) [25].
Этап первый. Диагностика ТМА основана на наличии тромбоцитопении и микроангиопатического гемолиза (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения. Тромбоцитопения (менее 150,0·10 9 /л, чаще между 30,0·10 9 /л и 60,0·10 9 /л) или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного является следствием потребления тромбоцитов в процессе микроциркуляторного тромбообразования. Микроангиопатическая гемолитическая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) — результат механического гемолиза эритроцитов вследствие повреждения их мембран при контакте с тромбами. Наличие шизоцитов, низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень ЛДГ в крови и отрицательная реакция Кумбса подтверждают микроангиопатическую природу гемолиза. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров (шизоцитоз, уровень гаптоглобина, ЛДГ), поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза.
Этап второй. После подтверждения диагноза ТМА необходимо исключить ТТП и STEC-ГУС. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле. Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения желудочно-кишечного тракта, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:
— посев кала на среду Mac Conkey для выявления культуры E. coli O157: H7 — STEC;
— определение Шига-токсина в кале или ректальном мазке методом полимеразной цепной реакции;
— определение Шига-токсина в сыворотке крови;
— определение в сыворотке крови антител к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. coli — O157: H7.
E. Gavriilaкi (цит. по [26]) предложил простой и быстрый сывороточный тест для дифференциальной диагностики аГУС с другими ТМА. Сыворотка пациентов с аГУС в большей степени подавляет клетки, содержащие регуляторные белки комплемента, связанные с гликозилфосфатидилинозитолом, за счет отложения активного комплекса С5в-9. Этот феномен выявлен с помощью специальных клеток (Pigа-mutаnt TF-1) и использования конфокальной микроскопии и проточной цитометрии. Количество нежизнеспособных клеток, превышающее 21,5% в этом исследовании, свидетельствует об аГУС с чувствительностью 100% и специфичностью 94,4% [26].
Диагноз исключения ТТП базируется на определении активности ADAMTS-13. Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Снижение ее до 5% и менее (норма 80—110%) свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако всегда превышает 5%. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS-13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск развития тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым уровень креатинина в сыворотке >150—200 мкмоль/л (1,7—2,3 мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30,0·10 9 /л практически исключают диагноз ТТП. Таким образом, исключение STEC-ГУС и ТТП у пациентки с подтвержденной ТМА позволяет диагностировать аГУС и своевременно начать необходимые, патогенетически обусловленные, лечебные мероприятия [26].
Во время нормально протекающей беременности отмечаются увеличение содержания ФВБ и снижение содержания ADAMTS-13 во II и III триместрах.
С целью оптимизации условий имплантации и предупреждения развития с самого начала плацентарной дисфункции у таких пациенток целесообразно использование низких доз аспирина и профилактических доз низкомолекулярных гепаринов для профилактики аномалий, связанных с инфарктами плаценты.
Пациентки с ТТП в анамнезе нуждаются в мониторинге активности ADAMTS-13 и уровня IgG, при снижении первого (<10%) и повышении второго показателя необходимы плазмофильтрация и лечение аспирином и низкомолекулярными гепаринами.
Состояние ОЖДПБ сопровождается высокой материнской смертностью, более характерно для позднего срока гестации. Характерны гипербилирубинемия, увеличение активности трансаминаз, коагулопатия и гипогликемия, клинические симптомы общего недомогания: тошнота, рвота, слабость, головная боль, боли в животе [28].
Клинико-лабораторные особенности представленных нозологических форм приведены в таблице. Клинико-лабораторные особенности нозологических форм тромботической микроангиопатической анемии [2, 3, 7, 19, 25, 26, 29, 30]
Заключение
Подводя итоги, считаем целесообразным привести список лабораторных тестов, с помощью которых возможно дифференцировать тромботические микроангиопатические гемолитические анемии у беременных:
1. Клинический анализ крови с исследованием количества ретикулоцитов, анализ мочи.
2. Исследование мазка крови (выявление шизоцитов).
3. Биохимический анализ крови (обязательно исследование билирубина, гаптоглобина, лактатдегидрогеназы, креатинина, мочевины).
V. Микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Термин «микроангиопатическая гемолитическая анемия» (МАГА), предложенный Симмерсом в 1952 году, используется для обозначения гемолитического синдрома, в основе которого лежит фрагментация эритроцитов во время их циркуляции по измененным мелким сосудам.
Наиболее часто МАГА наблюдается иммунокомпетентной патологии и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), обусловливающих развитие:
тромботической тромбоцитопенической пурпуры;
синдрома острой дефибринации при преждевременной отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и других заболеваниях.
Этиология и патогенез.
Поражение мелких сосудов (в основном артериол) при иммунокомплексной патологии и ДВС состоит в нарушении целостности сосудистого эндотелия и внутрисосудистом отложении фибрина. Эритроциты, проходя через небольшие отверстия между нитями фибрина или контактируя с отростками клеток поврежденного эндотелия, травмируются, в результате чего они распадаются на отдельные фрагменты (шистоциты) или теряют часть оболочки, принимая форму микросфероцитов. Интенсивность фрагментации эритроцитов зависит от распространенности микроангиопатии и скорости тока эритроцитов через пораженные сосуды. Последняя во многом определяется величиной артериального давления, которое при многих заболеваниях, сопровождающихся иммунокомплексной патологией и синдромом ДВС, оказывается повышенным.
Течение МАГА во многом зависит от основного заболевания.
При гемолитико-уремическом синдроме, наблюдающемся в основном у детей после инфекционных заболеваний и вакцинаций, симптомы гемолитической анемии (слабость, повышенная утомляемость, бледность и желтушность кожных покровов) сочетаются с признаками быстро нарастающей почечной недостаточности (отсутствие аппетита, рвота, боли в поясничной области, олигурия и анурия).
При тромботической тромбоцитопенической пурпуре, которая чаще встречается в возрасте 30-40 лет и характеризуется более распространенными сосудистыми поражениями, в клинической картине преобладает геморрагический синдром, являющийся следствием глубокой тромбоцитопении, и неврологические нарушения: потеря сознания, делирий, афазия, атаксия и др.
При острой дефибринации, развивающейся при сепсисе, преждевременной отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и некоторой другой акушерской патологии, в клинике доминируют профузные кровотечения, обусловленные полной потерей способности крови к свертыванию. Поскольку гемолиз при МАГА, сопровождающей эти состояния происходит в основном внутрисосудистого, селезенка и печень, как правило, не увеличены.
Выраженность анемии при МАГА зависит от распространенности сосудистых поражений. При просмотре мазка крови обращает на себя внимание присутствие большого количества фрагментов эритроцитов (шистоцитоз). Отмечается также микросфероцитоз, наличие нормобластов, полихромазия и умеренный ретикулоцитоз. Число лейкоцитов увеличено за счет нейтрофилов. В большинстве случаев наблюдается тромбоцитопения вследствие потребления кровяных пластинок в процессе ДВС.
Наиболее выраженная тромбоцитопения наблюдается при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и острой дефибринации.
Проба Кумбса отрицательная, продолжительность жизни эритроцитов укорочена.
В костном мозге – эритроидная гиперплазия и некоторое увеличение числа мегакариоцитов за счет молодых форм.
Увеличение уровня свободного гемоглобина сыворотки, низкая концентрация гаптоглобина и умеренная гипербилирубинемия свидетельствуют о внутрисосудистом характере гемолиза.
При развитии почечной недостаточности в плазме повышается содержание остаточного азота, азота, мочевины и креатинина. При острой дефибринации наблюдается удлинение протромбинового и тромбинового времени, снижение концентрации факторов V,VIII, фибриногена и повышение содержания продуктов деградации фибрина (ПДФ).
При хроническом ДВС, который наблюдается при гемолитико-уремическом синдроме и тромботической тромбоцитопенической пурпуре, концентрация в крови свертывающих факторов, включая фибриноген, может быть нормальной или даже повышенной. Однако, содержание ПДФ, как правило, увеличено, а уровень антитромбина IIIснижен.
В диагностике МАГА ведущее значение имеет обнаружение шистоцитоза в мазках крови и признаков ДВС: прогрессирующей тромбоцитопении, фибриногенопении, повышенного содержания ПДФ, наличия активированных факторов X,XIIи снижения уровня антитромбинаIII.
Лечение МАГА включает:
Терапию основного заболевания, вызвавшего развитие ДВС,
Терапию ДВС с помощью гепарина в дозе 25-30 ед/кг/ч, переливаний плазмы (источник антитромбина III), альбумина, реополиглюкина и введения антифибринолитических препаратов (контрикал, трасилол и др.),
Обменные переливания крови и плазмаферез,
При значительной анемизации – заместительные гемотрансфузии.
Прогноз при МАГА целиком зависит от основного заболевания. Так, если при гемолитико-уремическом синдроме погибают 5% больных, то при тромботической тромбоцитопенической пурпуре смертность в первые три месяца достигает 80%, а менее 10% больных живут более одного года.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия
Микроангиопатическая гемолитическая анемия - история изучения, причины
Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МГА) относится к группе приобретенных гемолитических анемий по внеэритоцитным причинам, точнее — к подгруппе механических гемолитических анемий.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия представляет собой частную форму гемолитической анемии, характеризующуся наличием раздробленных эритроцитов («шлемообразные », треугольные, зубчатые, микросфероциты) на мазках крови и признаками внутрисосудистого расплавления крови. Часто тромбоцитопения и расстройство свертывания (Brain) сопровождают микроангиопатическую гемолитическую анемию.
Подобно иным видам анемии, микроангиопатическая гемолитическая анемия не составляет самостоятельную единицу, а лишь синдром, развивающийся при ином заболевании или синдроме. Болезни, при которых была описана микроангиопатическая гемолитическая анемия носят общий характер — патологическое изменение небольших сосудов, артериол и капилляров (микроаигиопатия).
В 1891 г. Ehrlich впервые отметил наличие раздробленных эритроцитов («шистоциты») на мазке страдающего анемией. В 1949 Schwartz и Motto описали присутствие 0,1—0,5% «надрезанных» ("burr cells") эритроцитов в мазках крови больных уремией, раком желудка и пептической геморрагической язвой.
В 1954 г. Monroe и Strauss сообщили о выявлении раздробленных эритроцитов на срезах отдельных кровеносных сосудов больного, погибшего от тромботической тромбогемолитической пурпуры. Они выдвинули гипотезу, по которой раздробление эритроцитов якобы происходит в ненормальных кровеносных сосудах.
В 1962 Brain, Dacie и Hourihane впервые использовали термин «микроангионатическая гемолитическая анемия». В период с 1962 по 1972 гг. Brain и Dacie, в сотрудничестве с другими исследователями, поставили эксперимент микроангиопатической гемолитической анемии на животных, изучили механизм дробления эритроцитов в пробирке, описали процесс внутрисосудистого свертывания у страдающих микроангиопатической гемолитической анемией, реакцию на лечение гепарином и сочетание микроангиопатической гемолитической анемии с метастатическим раком.
Гемолитическая анемия с дроблением эритроцитов описана у больных, страдающих тяжелой недостаточностью клапанов (в частности сужение аорты) и коарктацией аорты.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия - видны раздробленные эритроциты
Причины (этиология) микроангиопатической гемолитической анемии
Микроангиопатическая гемолитическая анемия описана в сочетании с рядом иных заболеваний. Наличие процесса расплавления крови с последующим дроблением эритроцитов предполагает следующие патогенетические механизмы:
а) внутрисосудистое рассеянное или локализованное, острое или хроническое свертывание;
б) первичное альтерационное изменение сосудов (за счет тяжелой гипертензии, сосудосуживания).
В патологии человека микроангиопатическая гемолитическая анемия описана в сочетании с сосудистыми заболеваниями, обусловленными обоими механизмами. В случае первичного сосудистого нарушения или вызванного процессом внутрисосудистого свертывания тромбы фибрина и тромбоциты частично закупоривают просвет мелких сосудов. Волоски фибрина действуют на движущиеся эритроциты подобно «гильотине » и тем самым обусловливают их дробление.
Те фрагменты эритроцитов, у которых поверхностная оболочка меньше соответствующего объема, быстро захватываются макрофагами селезенки. Другие же, у которых отношение площадь/ объем превышает норму (за счет перехода гемоглобина в плазму или в результате дробления) подвергаются процессу рубцевания («повторному запечатыванию») оболочки и остаются в кровообращении, представляя собой «ключ» к постановке диагноза основного заболевания.
В результате этого процесса рубцевания оболочки появляются жесткие эритроциты — сфероциты, "шлемообразные" эритроциты, которые подвергаются повторному дроблению при переходе через капилляры. Дробление эритроцитов сопровождается выделением АДФ и фосфолипидного прокоагулянта, что снова ведет к аггрегации тромбоцитов и отложению фибрина в мелких сосудах, тем самым усиливая процесс внутрисосудистого свертывания.
На рисунке приводится модель патогенеза микроангиопатической гемолитической анемии. Необходимо отметить, что не у всех больных с рассеянным внутрисосудистым свертыванием наблюдается микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Для ее развития важно, чтобы фибрин удержался в кровообращении достаточный период времени. Сохранение запасов фибрина в мелких сосудах зависит от ритма дефибринизации, клиренса макрофаговой системы и местного фибринолиза.
Патогенез микроангиопатической гемолитической анемии
Болезни, сопутствующие микроангиопатической гемолитической анемии (МГА)
1. Тромбогемолитическая тромботическая пурпура (РТТ) 2. Уремический гемолитический синдром
3. Рассеянное внутрисосудистое свертывание (CID)(септицемия, взрывчатая пурпура, разрыв последа, аспергиллез, сенсибилизация к медикаментам (пенициллину), острая промиелопитная лейкемия)
4. Микроангиопатия, сочетающаяся с иммуными механизмами (рассеянная красная волчанка, острый гломерулонефрит, отдача гомотрансплантата, узелковый полиартериит, склеродермия, грануломатоз Вегенера, системный амилоидоз)
5. Рассеянный рак (аденорак)
6. Гемангиомы [гигантская гемангиома (синдром Kasabach-Merritt), печеночная гемангиоендотелиома, сплетеневидные сосудистые поражения при первичной гипертензии легких]
7. Беременность (эклампсия и токсемия беременности, послеродовой уремический гемолитический синдром)
8. Злокачественная гипертензия.
При микроангиопатической гемолитической анемии, встречающейся в заболеваниях метастазом рака, эритроциты разрушаются механическим путем в малых сосудах, измененных:
1) внутрисосудистым отложением фибрина;
2) опухолевыми эмболами. Опухолевые эмболы в легких при аденораковом заболевании (в частности желудка) вызывают разрастание внутренней оболочки артериол, легочную гипертензию и усиление процесса кромсания эритроцитов и тромбоцитов в аномальных сосудах (Antamn K.H. и сотр.).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Врожденные гемолитические анемии
Гемолитические анемии – группа анемий, характеризующихся укорочением жизни эритроцитов на фоне сохранной функции костного мозга.
Эритроциты представляют собой двояковогнутые диски диаметром 7,5 мм [1]. Эритроциты являются эффективными переносчиками кислородного обмена, и их функция зависит от здорового гемоглобина и легко деформируемой формы. Эритроциты зависят от анаэробного метаболизма, чтобы поддерживать свою форму, предотвращать окислительное повреждение и поддерживать гемоглобин в его функциональной форме. Средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет от 100 до 120 дней [2]. Преждевременное разрушение эритроцитов из-за приобретенных или врожденных аномалий гемоглобина, мембранных белков эритроцитов или ферментов, важных для метаболизма эритроцитов, приводит к гемолитической анемии. существует несколько различных типов гемолитических анемий, все они имеют схожие черты. У эритроцитов сокращается продолжительность жизни, и обычно наблюдается компенсаторное увеличение эритроцитоза. Симптомы анемии у пациентов различаются, и анемия может ухудшаться в зависимости от клинического сценария.
Гемолитические анемии подразделяются на две группы: иммунные и неиммунные. В этой статье речь пойдет о врожденных неиммунных гемолитических анемиях.
Врожденные гемолитические анемии подразделяются на три категории:
1 - нарушения мембраны эритроцитов.
2 - нарушения ферментов эритроцитов.
3 - аномальные структуры гемоглобина.
Наиболее распространенными из этих заболеваний являются наследственный сфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и альфа- и бета-гемоглобинопатии, соответственно [3]. Хотя каждая из этих анемий опосредует гемолиз с помощью различных механизмов, их клинические проявления и лабораторные характеристики являются аналогичными.
Врожденные гемолитические анемии обычно проявляются в младенчестве или раннем детстве. Это может быть семейным заболеванием, или у младенца может быть значительная гипербилирубинемия непропорциональная ожидаемой в период новорожденности. Иногда у пациента могут наблюдаться повышенный гемолиз с анемией, гипербилирубинемией и ретикулоцитозом. Исходно симптомы могут быть настолько ограничены, что останутся незамеченными. Легкие формы врожденной гемолитической анемии у пациентов могут не проявляться до зрелого возраста, но тяжелые формы присутствуют в детстве. У взрослых с гемолитической анемией и отрицательным результатом антиглобулинового теста следует учитывать врожденную гемолитическую анемию [4].Пациенты, независимо от возраста, имеют следующие симптомы:
Бледность, анемия, желтуха, непрямая гипербилирубинемия, спленомегалия и ретикулоцитоз.
Часто врожденные гемолитические анемии приводят к хроническому гемолизу от легкой до умеренной степени, который компенсируется повышенным ретикулоцитозом, что приводит к анемии от легкой степени до умеренной. В каждой из представленных врожденных гемолитических анемий могут присутствовать более тяжелые формы, но они встречаются редко.
Хотя каждая из врожденных гемолитических анемий приводит к исходному устойчивому состоянию, которое в значительной степени протекает бессимптомно, стрессы, такие как инфекция, прием лекарств или токсинов, могут приводить к увеличению частоты гемолиза и последующих тяжелых анемий, зависимых от переливания крови. При дефектах мембраны эритроцитов может происходить повышенный гемолиз, что может привести к заболеванию из-за увеличения спленомегалии и, следовательно, увеличения разрушения эритроцитов, что приводит к усилению гемолиза при воздействии лекарств, болезни или некоторых пищевых продуктов в результате повышенного окислительного стресса.
При каждой врожденной гемолитической анемии исходному гемолизу противодействует усиление ретикулоцитоза. Преходящая аплазия костного мозга может привести к остановке продукции ретикулоцитов и ухудшению исходной анемии. В отличие от клинических проявлений гемолитического события, при котором присутствуют бледность и желтуха, при апластическом событии желтуха обычно отсутствует, а бледность сохраняется. Классическая вирусная инфекция, вызывающая преходящее апластическое событие у пациентов с врожденной гемолитической анемией, - это Парвовирус B19.
Парвовирус B19 преимущественно поражает предшественников эритроидов, что приводит к их гибели. Пациенты могут иметь тяжелую, опасную для жизни анемию, особенно с более низким стабильным уровнем гемоглобина [5]. Пациента с врожденной гемолитической анемией, у которого есть лихорадка, следует обследовать с помощью полного анализа крови (CBC) и количества ретикулоцитов. Апластический эпизод обычно длится от 10 до 14 дней.
Помимо обострения анемии, вызванной усилением гемолиза или преходящей аплазией, пациенты с врожденной гемолитической анемией также подвержены риску образования желчных камней. Повышенное расщепление гемоглобина приводит к более высокой концентрации билирубина в желчных путях и последующему увеличению желчных камней [6]. Наследование синдрома Жильбера значительно увеличивает риск образования камней в желчном пузыре. Имеется информация, позволяющая предположить, что у пациентов с хроническим гемолизом наблюдается повышенный риск. риск тромботических осложнений, особенно у пациентов с гемоглобинопатией[7]. Патофизиология связана с повышенным образованием тромбина и фибрина, а также с повышенной активностью тканевого фактора и активацией тромбоцитов [8]. Риск тромбоза повышается после спленэктомии [9]. Пациенты с аспленозом также подвержены риску инфекционных осложнений, особенно с инкапсулированными бактериями. Пациенты, получающие хронические или частые переливания крови, подвержены риску перегрузки железом.
Отличительные лабораторные признаки гемолиза включают анемию, ретикулоцитоз и повышенный уровень неконъюгированного (непрямого) билирубина. Анемия чаще всего бывает нормоцитарной; тем не менее, макроцитарная анемия также может наблюдаться при активном ретикулоцитозе. Ретикулоциты имеют средний средний корпускулярный объем [10], что может увеличить общий средний корпускулярный объем, если ретикулоциты присутствуют в большом количестве [11]. При некоторых врожденных гемолитических анемиях ответ ретикулоцитов достаточен для поддержания нормального или почти нормального гемоглобина, и анемия присутствует только во время повышенного гемолиза или во время аплазии костного мозга.
Количество ретикулоцитов при врожденной гемолитической анемии обычно превышает 2%. Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC) обычно повышается при наследственном сфероцитозе. Мазок периферической крови следует оценивать на предмет отклонений формы эритроцитов и включений эритроцитов. Хотя большинство врожденных гемолитических анемий приводит к нормоцитарной анемии, талассемии, как правило, микроцитарные, с более значительным микроцитозом, чем ожидается для данной степени анемии. Помимо показателей эритроцитов и количества ретикулоцитов, может быть повышен непрямой билирубин. При гемолитических анемиях часто повышается уровень лактатдегидрогеназы и понижается гаптоглобин.
У пациента с признаками или симптомами гемолиза следует учитывать врожденные гемолитические анемии, поскольку некоторые из них могут приводить к незначительному гемолизу до тех пор, пока достаточный стрессовый фактор не приведет к усилению гемолиза, который не может быть компенсирован ретикулоцитозом. В качестве альтернативы, апластическое событие, такое как инфекция Parvovirus B19, может привести к значительной анемии без признаков значительного инфицирования. Таким образом, врожденную гемолитическую анемию следует рассматривать у пациентов с тяжелой анемией и недостаточным ответом ретикулоцитов. Помимо врожденных гемолитических анемий, у пациентов с признаками или симптомами гемолиза (бледность, желтуха, утомляемость, анемия, гипербилирубинемия, повышенный уровень ЛДГ или снижение гаптоглобина) дифференциальная диагностика включает исключение следующих заболеваний:
- Аутоиммунная гемолитическая анемия.
- Лекарственная иммунная гемолитическая анемия.
- Гемолитико-уремический синдром.
- Инфекционно-ассоциированная иммунная гемолитическая анемия.
- Малярия.
- Злокачественная гипертензия.
- Гемолитическая анемия с механическим клапаном.
- Микроангиопатическая гемолитическая анемия.
- Преэклампсия или эклампсия.
- Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Врожденные гемолитические анемии являются вторичными по отношению к дефектам мембран эритроцитов, дефициту ферментов эритроцитов или дефектам структуры или содержимого гемоглобина. Компенсированная гемолитическая анемия является наиболее частой клинической картиной, но некоторые из врожденных гемолитических анемий могут привести к пожизненной трансфузионной анемии. В качестве альтернативы пациенты с врожденной гемолитической анемией могут обратиться к врачу, когда физиологический фактор стресса приводит к усилению гемолиза и, в конечном итоге, к симптоматической анемии. Долгосрочные осложнения включают камни в желчном пузыре и повышенный риск инфекции, если пациенту проводят спленэктомию. Спленэктомия не излечивает врожденные гемолитические анемии.
Читайте также: