Нейробластома

Обновлено: 26.04.2024

Нейробластома – опухоль, развивающаяся из надпочечников или реже из экстраадреналового симпатического ствола, затрагивающая забрюшинное пространство, грудную клетку и шею. Диагноз подтверждается результатами биопсии. Лечение может включать хирургическое удаление, химиотерапию, лучевую терапию, высокодозовую химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток, применение цис-ретиноевой кислоты и иммунотерапию.

Нейробластома является наиболее распространенной формой рака у детей Обзор злокачественных новообразований у детей (Overview of Pediatric Cancer) В целом, рак у детей встречается относительно редко. Согласно оценкам, в 2021 году около 10 500 детей в США в возрасте от 0 до 14 лет будут диагностированы с раком, и чуть более 1100 детей умрут. Прочитайте дополнительные сведения . Почти 90% нейробластом возникают у детей 5 лет. Большинство нейробластом возникают спонтанно, но 1-2%, очевидно, передаются по наследству. Некоторые маркеры (например, амплификация онкогена MYCN, индекс ДНК, сегментарные хромосомные аберрации, результаты гистопатологии) коррелируют с прогрессированием и прогнозом. MYCN амплификация происходит примерно в 20% случаев нейробластомы и связана с прогрессирующим заболеванием и неблагоприятной биологией.

Здравый смысл и предостережения

Нейробластома является наиболее распространенной формой рака у детей.

Большинство нейробластом производят катехоламины и могут быть диагностированы при повышенном содержании в моче продуктов распада катехоламинов. Нейробластомы обычно не вызывают тяжелую гипертензию, потому что эти опухоли обычно не выделяют адреналин.

Нейробластомы – это незрелые недифференцированные злокачественные опухоли. Ганглионейробластомы являются промежуточными опухолями, а ганглионевромы - полностью дифференцированными доброкачественными вариантами нейробластомы; в совокупности они относятся к опухолям из клеток нервного гребня.

От 40 до 50% детей имеют местнораспространенное заболевание на момент постановки диагноза, 50–60% на момент установления диагноза имеют метастазы. Нейробластома может метастазировать в костный мозг, кости, печень, лимфатические узлы или, реже, в кожу или мозг. Метастазы костного мозга могут привести к анемии и/или тромбоцитопении. Когда кровотечение в эти высоковаскуляризованные сосудистые опухоли вызывает быстрое снижение гемоглобина, также иногда возникает анемия.

Симптомы и признаки нейробластомы

Симптоматика нейробластомы зависит от локализации первичного очага и распространенности заболевания. Наиболее частыми симптомами являются боли в животе, дискомфорт и чувство сытости за счет образования в брюшной полости.

Некоторые признаки могут являться результатами метастазирования. Они включают боли в костях из-за ретробульбарных метастазов, периорбитальные экхимозы и экзофтальм из-за ретробульбарных метастазов, вздутие живота и дыхательные проблемы, связанные с метастазами в печени, особенно у детей. Дети с анемией могут быть бледными, а дети с тромбоцитопенией могут иметь петехии.

У детей иногда выражены очаговые неврологические дефициты или паралич из-за непосредственного распространения рака в позвоночный канал. Опухоли в шее или верхней части грудной клетки могут вызвать развитие синдрома Хорнера Синдром Горнера Синдром Горнера характеризуется наличием птоза, миоза и ангидроза вследствие поражения шейного симпатического ганглия. (См. также Обзор вегетативной нервной системы (Overview of the Autonomic. Прочитайте дополнительные сведения , такие как мозжечковая атаксия, опсоклонус-миоклонус, водянистая диарея или гиперензия.

Редкие заболевания, которые связаны с опухолями из клеток нервного гребня, включают ROHHADNET (быстроразвивающееся ожирение с дисфункцией гипоталамуса, гиповентиляцией, вегетативной дисрегуляцией и нейроэндокринными опухолями), которое связано с ганглионейробластомами и ганглионевромами в брюшной полости и легких, и врожденной центральной гиповентиляцией, связанной с нейробластомой.

Диагностика нейробластомы

Иногда аспирация или кор-биопсия костного мозга плюс измерение промежуточных мочевых катехоламинов

Рутинное пренатальное УЗИ иногда выявляет нейробластомы. Пациентам, страдающим абдоминальными симптомами или образованиями, необходимо проведение КТ или МРТ. Диагноз нейробластомы затем подтверждают биопсией любых выявленных образований.

В качестве альтернативы, диагноз можно поставить без биопсии или хирургического удаления первичной опухоли, когда находят отличительные раковые клетки в аспирате косного мозга или при трепанобиопсии, и также наблюдается повышение содержания промежуточных продуктов метаболизма катехоламинов в моче. Эти методы диагностики обычно не используются, но могут быть полезны в ситуациях, когда биопсия и/или хирургическое вмешательство считаются рискованными из-за особенностей пациента или характеристик опухоли.

Стадирование нейробластомы

Для оценки распространенности заболевания и исключения метастазов необходимы:

Аспирация и кор-биопсия костного мозга из нескольких узлов (как правило, двух задних подвздошных гребней);

Сканирование костей или сканирование с йод-131-метаиодобензилгуанидином (MИБГ) (накопление МИВГ наблюдается в > 90% случаев нейробластом)

КТ или МРТ брюшной полости, малого таза и груди

КТ или МРТ черепа показаны, если симптомы или признаки предполагают метастазы в головном мозге.

Результаты этих тестов определяют стадию (степень распространения) заболевания. Международная классификация стадирования нейробластомы (International Neuroblastoma Staging System [INSS]) требует результатов операции для определения стадии. Международная система стадирования групп риска нейробластомы (International Neuroblastoma Risk Group Staging System [INRGSS]) использует визуализацию определенных факторов риска, а не хирургическое вмешательство для определения стадии нейробластомы.

Нейробластома также имеет уникальную стадию, которую определяют как 4S (за INSS) или МС (за INGRSS), которая часто регрессирует спонтанно без лечения. Этот этап включает в себя детей

При постановке диагноза, должны быть сделаны попытки получения достаточного количества опухолевой ткани для анализа индекса ДНК (отношение количества ДНК в опухолевой клетке к количеству в нормальной клетке; индекс ДНК, таким образом, является количественной мерой содержания хромосом) и амплификации онкогена MYCN.

Категория риска при нейробластоме

После стадирования, информация по стадированию, наряду с другими известными прогностическими факторами, включающими возраст пациента, гистологию, MYCN амплификацию, молекулярную информацию об опухоли, и индекс ДНК, используется для классификации пациентов с целью определения интенсивности лечения, а также прогноза и вероятности рецидива заболевания. Классификация рисков является сложной, и существуют две основные системы стратификации групп риска, одна из которых разработана исследовательской группой, которая занимается вопросами детской онкологии (Children's Oncology Group [COG]), а другая – классификацией Международной группы изучения рисков нейробластомы (International Neuroblastoma Risk Group Staging System [INRG]) . В обеих системах факторы стадирования и прогнозирования используются для распределения пациентов на низкие, средние и высокие категории рисков, которые помогают определить прогноз и направлять интенсивность лечения. Кроме того, INRG учитывает при оценке хромосомные 11q-аберрации.

Прогноз при нейробластоме

Прогноз при нейробластоме зависит от возраста на момент постановки диагноза, стадии и биологических факторов (например, гистопатологии, плоидности опухолевых клеток у молодых пациентов, амплификации MYCN). У детей младшего возраста с локализованным заболеванием лечение дает наилучшие результаты.

Коэффициент выживаемости для групп низкого и умеренного риска составляет около 90%. Исторически сложилось так, что коэффициент выживаемости для группы высокого риска составлял 15%. С использованием более интенсивной терапии этот коэффициент увеличился до > 50%. А недавнее рандомизированное исследование показало, что интенсивная терапия в сочетании с иммунотерапией привела к 2-х летней бессобытийной выживаемости до 66% ( 1 Справочные материалы по прогнозу Нейробластома – опухоль, развивающаяся из надпочечников или реже из экстраадреналового симпатического ствола, затрагивающая забрюшинное пространство, грудную клетку и шею. Диагноз подтверждается. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по прогнозу

1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 34(Suppl 18):LBA3-LBA, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3

Нейробластома

Хитрый рак нейробластома поражает младенцев — детей до трех лет. Новый протокол лечения в Питерском НМИЦ им. Петрова дает прогноз излечения до 70%.

Главное — выздороветь

— Только давайте фотограф заранее позвонит, когда соберётся приехать, — просит по телефону Мария, мама семилетней Леры. – Чтобы мы сфотографировались красивые, а то сейчас Лерочка не очень хорошо себя чувствует.

По возрасту осенью Лера должна бы пойти в школу, и когда становится полегче, Мария учит с ней буквы, но без свойственного некоторым мамам фанатизма.

— Мы сразу себе сказали: получится школа в семь – значит, в семь. В восемь – значит, в восемь. Школа сейчас вообще не главное.

Главное сейчас – то, что у Леры, наконец, появился шанс выздороветь совсем. Пока это только надежды, но ведь и диагноз серьёзный, — нейробластома группы высокого риска.

«Спасибо, что в Омске нас не взяли»

Лера стала частой гостьей больниц, когда в возрасте одного года переболела менингоэнцефалитом. Когда девочке было три года, у неё в забрюшинном пространстве нашли опухоль, которую биопсия определила как раковую. Родители были в шоке – ведь, пока ждали обследования, анализ крови на онкомаркеры у ребёнка взяли. Анализ был чистый.

Потом было несколько лет поездок между родным Омском и Москвой и два рецидива. В Омске девочке дважды начинали капать химиотерапию.

В первый раз лечение прервали в середине второго курса, – критически упали показатели крови. Всего тогда удалось пройти пять курсов из положенных по протоколу шести. Но на несколько месяцев ребёнок ушёл в ремиссию. Во второй раз кровь «завалилась» снова в середине второго курса, а опухоль на лечение не реагировала.

Позже девочку прооперировали в Москве, но положенное при её диагнозе послеоперационное лечение проводить не стали — приехавшая в больницу с весом 18 килограммов, при выписке малышка весила 11. Когда через год рак вернулся снова, от лечения в Омске врачи родителей отговорили, а в Москве в это время был карантин.

«Знаете, я им за это благодарна», — говорит Мария. — «Если бы в Омске нас просто опять взяли на неэффективное лечение, я бы сейчас с вами не разговаривала».

А тогда начался поиск. Родители другого ребёнка, который тоже когда-то лечился в Омском отделении детской онкологии, рассказали Марии, что новый протокол лечения нейробластомы есть в центре Петрова в Санкт-Петербурге.

Комментирует Светлана Кулева, доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии имени Петрова:

— В Центре онкологии им. Петрова чаще всего попадают дети из группы высокого риска – со сложными формами нейробластом. Для лечения мы используем принятый в мире протокол:

Сначала пациенту назначают шесть курсов полихимиотерапии. Затем следует закрепление результатов лечения – два курса высокодозной химиотерапии с пересадкой пациенту стволовых клеток его собственного костного мозга. Такая мера позволяет уничтожить одиночные раковые клетки, которые остались в организме после первой стадии лечения.

Тандемная (двойная) трансплантация, которую используют в НМИЦ, увеличивает шансы пациента на полное выздоровление до 60-70%.

Завершают лечение 2-5 курсов иммунотерапии.

В России тандемная трансплантация костного мозга при нейробластоме используется только в Центре онкологии им. Петрова, другие клиники используют только одиночную трансплантацию без последующего перехода к иммунотерапии. В то же время в США сейчас обсуждается целесообразность трипл-тандемной (тройной) трансплантации при этом заболевании.

Лера. Круг третий

В Cанкт-петербургский НИИ имени Петрова Леру положили в апреле 2018, анализы к тому времени показывали, что опухоль дала метастазы.

Поначалу врачи проверили, отреагирует ли вообще организм на лечение – ведь за столько лет опухоль могла приобрести нечувствительность к препаратам. После двух курсов химиотерапии она уменьшилась. Дальше стало возможно провести пересадку костного мозга (из клеток, которые за два года до того у Леры забрали в Москве, новые никак не набирались). За прежними Лериными материалами её мама сама ездила в Москву со специальным контейнером.

Сейчас девочке, наконец, доделывают то, что должны были доделывать на предыдущих лечениях – имунную терапию. Врачи говорят, что шансы на полное выздоровление у Леры есть.

«Вы мама или сестра?»

Ещё одна пациентка, Марьяна, попала в НМИЦ из Новгородской области. Марьяне к тому времени не было двух лет, её маме – едва за двадцать.

«Помню, вышел врач нас оформлять. Сказал: «Так, вы – сестра, а где мать ребёнка?» Ушёл, вышел ещё один, потом позвали заведующую отделением. Та спросила у меня паспорт и только потом велела нас оформлять.

Это сейчас никто уже не удивляется, с кем приехала Марьяна, и не беспокоится, что я не справлюсь. Лечение здесь сложное, но врачи говорят родителям: «Вы – наш инструмент, вместе мы боремся за здоровье ребёнка».

Почти завершенный протокол

Сейчас позади у Марьяны шесть курсов «химии», между которыми было опасение, что ребёнок не выживет, а потом, что возможно, хватит и пяти. Лечение такого рака – своеобразная игра с болезнью в догонялки.

Уже после второго курса опухоль серьёзно уменьшилась, а костный мозг – очистился. Стало возможно взять клетки на трансплантацию. После четвёртой «химии» удалили совсем уже крошечную опухоль, после шестой — пересадили костный мозг. На вторую трансплантацию, положенную по протоколу, клеток долго не хватало. Но потом с пересадкой обернулись удивительно быстро – за 21 день.

Сейчас Марьяна в ремиссии. В центр они с мамой приехали на обследование и ждут оставшиеся два курса иммунотерапии.

Можно ли попасть на лечение в Санкт-Петербург

Зав. отделением НМИЦ им. Петрова Светлана Кулёва:

— Чтобы попасть на лечение и даже обследование в НМИЦ имени Петрова, достаточно направления на амбулаторный приём. Всё лечение нейробластомы в России входит в квоты медицинской помощи. Химиотерапия и высокодозная терапия производится только за счёт средств федерального бюджета.

Ни одного отказа на закупку препарата в практике НМИЦ не было. Все бумаги в благотворительные фонды больница оформляет сама.

Нейробластома

Нейробластома — высокозлокачественная опухоль, характерная в основном для раннего детского возраста. Нейробластома представляет собой опухоль так называемой симпатической нервной системы — это одна из частей автономной (вегетативной) нервной системы, регулирующей работу внутренних органов. Наиболее характерная локализация опухоли при нейробластоме — забрюшинное пространство; часто опухоль возникает в одном из надпочечников. Однако первичная опухоль может возникнуть также в любом участке тела вдоль позвоночника — например, в грудном отделе (поражая средостение, то есть срединную область грудной клетки) или в области шеи.

Нейробластома обладает рядом необычных особенностей. Часто она ведет себя как агрессивное злокачественное новообразование со способностью к быстрому росту и развитию метастазов. Но в некоторых случаях нейробластома, напротив, проявляет способность к самопроизвольной регрессии, когда опухоль постепенно исчезает без лечения. Это явление чаще наблюдается у совсем маленьких детей. Иногда клетки нейробластомы демонстрируют самопроизвольное «созревание» (дифференцировку), вплоть до превращения злокачественной опухоли в доброкачественную — ганглионеврому.

Выделяют также промежуточный тип опухоли — ганглионейробластому, которая сочетает в себе черты злокачественной опухоли (нейробластомы) и доброкачественной (ганглионевромы).

Как и у других опухолей, в развитии нейробластомы различают несколько стадий для определения стратегии лечения и прогноза.

Стадия I: Локализованная опухоль; возможно полное хирургическое удаление (возможно, с микроскопическими признаками остаточной опухоли). Отсутствие поражения лимфоузлов с обеих сторон тела.

Стадия IIA: Локализованная опухоль; возможно удаление большей ее части. Отсутствие поражения лимфатических узлов с обеих сторон тела.

Стадия IIB: Односторонняя опухоль; возможно полное удаление или удаление большей её части. Есть метастатическое поражение лимфатических узлов с той же стороны тела.

Стадия III: Опухоль, распространяющаяся на противоположную сторону тела с метастатическим поражением близлежащих лимфатических узлов или без него; или односторонняя опухоль с метастазами в лимфоузлах противоположной стороны тела; или срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон.

Стадия IV: Распространённая опухоль с отдалёнными метастазами в лимфатических узлах, костях, костном мозге, печени и других органах, кроме случаев, относящихся к стадии IVS.

Стадия IVS: Локализованная первичная опухоль в соответствиями с определениями стадий I и II с метастатическим распространением, ограниченным печенью, кожей и/или костным мозгом. При этом возраст больного менее 1 года.

Примечание. Существует также эстезионейробластома — редкая злокачественная опухоль, возникающая из обонятельных рецепторных клеток. Несмотря на сходство названий, ее не следует путать с нейробластомой: эти опухоли различаются по своей природе и методам лечения.

Частота встречаемости и факторы риска

Нейробластома — опухоль детского возраста, практически не встречающаяся у взрослых. Чаще всего она возникает у детей до 2 лет (около половины всех случаев), однако затем частота резко падает с возрастом; у детей старше 10 лет нейробластома наблюдается крайне редко. Это связано с тем, что нейробластома является эмбриональной опухолью, то есть опухолью, развившейся из зародышевых клеток. Поскольку развитие симпатической нервной системы наиболее интенсивно происходит в раннем детском возрасте, то и вероятность ее опухолей наиболее высока в этом возрасте. Иногда опухоль наблюдается уже у новорожденных или даже обнаруживается в ходе ультразвукового исследования плода до рождения ребенка.

Общая заболеваемость нейробластомой — порядка 1 случая на 100 тысяч детей. Ее встречаемость среди детских солидных опухолей уступает только частоте опухолей центральной нервной системы, а у младенцев до года это самая частая опухоль. Мальчики и девочки болеют с приблизительно одинаковой частотой.

Факторы внешней среды, судя по всему, не оказывают влияния на риск возникновения нейробластомы. В редчайших случаях можно говорить о наследственной предрасположенности: бывает, что опухоль возникает у детей, в семье которых уже были случаи нейробластомы.

Признаки и симптомы

Cимптомы опухоли зависят от ее локализации. Так, при нейробластоме забрюшинного пространства увеличиваются размеры живота, больной может жаловаться на боль или дискомфорт; при пальпации обнаруживается плотная, практически несмещаемая опухоль. При росте опухоли в средостении могут отмечаться кашель, затрудненное дыхание и глотание, деформация грудной стенки. При распространении опухоли в спинномозговой канал возможны слабость или онемение ног, частичные параличи, нарушения функций мочевого пузыря и кишечника. При росте опухоли в ретробульбарном пространстве (за глазным яблоком) возможно выпячивание глаза — экзофтальм, синяки вокруг глаз.

Встречаются и такие симптомы, как повышенная температура и/или артериальное давление, беспокойство, учащенное сердцебиение, потеря веса и аппетита, иногда понос. Сдавление кровеносных и лимфатических сосудов вызывает отеки. Иногда наблюдаются непроизвольные движения глазных яблок, подергивания мышц.

Обычные области метастазирования нейробластомы — кости и костный мозг, а также лимфатические узлы. Так, если метастазы поражают кости, то характерно появление болей и хромоты. При поражении костного мозга возникает дефицит различных клеток крови; наблюдаются проявления анемии (бледность, слабость), тромбоцитопении (кровоточивость) и лейкопении (низкая сопротивляемость инфекциям). Лимфоузлы увеличиваются. Метастазы в кожу проявляются в виде синюшных или красноватых пятен; при метастазах в печень она может увеличиваться. Редко наблюдаются метастазы в головной мозг или легкие.

К сожалению, в большинстве случаев опухоль обнаруживается уже на IV стадии, что сильно ухудшает прогноз.

Диагностика

В диагностике нейробластомы большое значение имеет биохимическое исследование мочи. Дело в том, что клетки этой опухоли выделяют значительные количества особых веществ — катехоламинов. К ним относятся адреналин, норадреналин, дофамин. Дальнейшая переработка катехоламинов в организме приводит к образованию таких веществ, как гомованилиновая кислота (ГВК) и ванилилминдальная кислота (ВМК). В подавляющем большинстве случаев нейробластомы уровни ГВК, ВМК и дофамина в моче и крови повышены, позволяя поставить предположительный диагноз. Простота анализа мочи на катехоламины приводит к идее скрининга, то есть обследования широкого круга младенцев при отсутствии симптомов заболевания с целью ранней диагностики. Опыт такого скрининга есть в ряде стран, однако у специалистов нет единого мнения о его эффективности: многие случаи нейробластомы, дополнительно выявляемые с его помощью, на деле заканчиваются самопроизвольной регрессией опухолевого процесса и не требуют лечения.

Биохимические тесты включают в себя также определение в крови уровня особого фермента — нейрон-специфической енолазы (NSE). Для оценки распространенности процесса и уточнения прогноза полезно измерение уровня другого фермента — лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH). Могут использоваться и другие биохимические маркеры.

Для подтверждения диагноза «нейробластома» используется биопсия опухоли (а также участков, подозрительных на метастазы) с последующим гистологическим исследованием.

Необходимы также исследования костного мозга (костномозговые пункции из нескольких точек, трепанобиопсия), чтобы узнать, есть ли в нем опухолевые клетки.

Для установления распространенности опухоли используется сцинтиграфия с метайодобензилгуанидином (123-I-MIBG) — это фактически стандарт диагностики при нейробластоме. Но используются и другие визуализирующие методы: рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Чувствительным методом является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Биохимические и визуализирующие исследования также используются и в ходе лечения для оценки ответа на терапию.

Для оценки риска и прогноза развития болезни важно молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. В частности, очень большое значение для прогноза имеет изучение амплификации (увеличения количества копий) и экспрессии (то есть «активности») онкогена N-MYC. Так, наличие большого числа копий гена N-MYC в клетках опухоли коррелирует с ее агрессивным ростом и ухудшением прогноза. Известны и другие генетические особенности, влияющие на прогноз.

Лечение

В зависимости от стадии опухоли, биохимических маркеров, генетических характеристик опухолевых клеток и возраста пациента можно разделить больных на группы низкого, промежуточного и высокого риска. При низком риске достаточно хирургического удаления опухоли и последующего наблюдения; при промежуточном — хирургической операции и химиотерапии; при высоком риске (таких случаев, к сожалению, много) необходимо интенсивное лечение комбинацией различных методов.

В протоколах химиотерапии при нейробластоме используются винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, препараты платины (цисплатин, карбоплатин), дакарбазин, ифосфамид и другие лекарства. В качестве побочного эффекта химиотерапии нередко возникает цитопения, поэтому больным могут быть нужны переливания компонентов донорской крови, факторы роста, а для лечения и профилактики инфекционных осложнений - антибиотики и противогрибковые препараты.

Больным из группы высокого риска после удаления опухоли показана высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. В редких случаях применяется аллогенная трансплантация.

Для предотвращения рецидива нередко используется «Роаккутан» (изотретиноин, 13-цис-ретиноевая кислота), принимаемый в течение нескольких месяцев после окончания основного курса терапии: он «перепрограммирует» оставшиеся клетки нейробластомы с опухолевого роста на нормальное созревание, снижая вероятность рецидива заболевания.

К сожалению, даже самое интенсивное лечение часто малоэффективно при IV стадии нейробластомы: у многих пациентов болезнь прогрессирует, несмотря на терапию, или рецидивирует после первоначального улучшения. Поэтому специалисты все время разрабатывают новые подходы к терапии этой крайне злокачественной опухоли. Применяются химиотерапевтические препараты из группы ингибиторов топоизомеразы I: топотекан или иринотекан. Возможна радиоизотопная терапия метаиодобензилгуанидином (MIBG), меченным радиоактивным иодом-131, так как в большинстве случаев клетки нейробластомы обладают способностью накапливать MIBG (на чем основано и его использование для диагностических целей). Изучается использование моноклональных антител (таких как «Карзиба» — динутуксимаб бета), которые связываются с клетками нейробластомы: это, судя по всему, эффективное, но пока еще крайне дорогостоящее лечение. Постоянно производятся клинические испытания новых препаратов и подходов к лечению.

Прогноз

Прогноз при нейробластоме зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль, от возраста ребенка (у маленьких детей прогноз зачастую лучше, чем у старших), от генетических характеристик опухолевых клеток и от локализации первичной опухоли.

При обнаружении нейробластомы на I-II стадиях опухолевого процесса подавляющее большинство пациентов излечивается. К сожалению, намного чаще нейробластома диагностируется поздно. Среди больных из группы высокого риска, госпитализированных с IV стадией нейробластомы, пятилетняя выживаемость даже при оптимальном современном лечении по-прежнему не превышает 40-50%. Однако все же она растет.

Необычна ситуация с младенцами в возрасте до года, у которых установлена стадия болезни IVS. Несмотря на отдаленные метастазы, шансы на выживание у таких детей обычно высоки.

Нейробластома

Нейробластома — это вид рака, который возникает из незрелых нервных клеток, называемых нейробластами . Это наиболее распространенный вид солидных опухолей головного мозга у детей.

Нейробластома может появиться в любом месте в пределах всей симпатической нервной системы (СНС). Чаще всего нейробластома возникает в брюшной полости и часто развивается в нервной ткани надпочечников , которые располагаются над верхней частью почек. Также она может развиваться в нервной ткани шеи, грудной клетки или таза.

Чаще всего нейробластома возникает в брюшной полости и часто развивается в нервной ткани надпочечников, которые располагаются над верхней частью почек.

нейробласты

Нейробласты — это клетки, рост которых происходит на очень ранних этапах развития плода, как только ребенок начинает формироваться в теле матери. Эти клетки созревают с образованием нервных клеток симпатической нервной системы (СНС). Иногда в развитии нейробластов происходят отклонения, которые могут формировать опухоли. Как правило, нейробластомы обнаруживаются в основных органах симпатической нервной системы, расположенных по обе стороны спинного мозга и в надпочечниках.

Нейробластома обычно диагностируется у детей младше 5 лет. Это самая распространенная опухоль у грудных детей. На ее долю приходится 50% случаев рака у грудных детей и 7–10% всех случаев детского рака. Каждый год в США диагностируется около 650 новых случаев.

Симптомы нейробластомы зависят от расположения опухоли и могут включать в себя наличие уплотнения или новообразования , боль в животе, потерю аппетита и раздражительность. Часто к моменту обнаружения нейробластома уже распространяется на другие части тела.

Лечение нейробластомы зависит от стадии заболевания (от того, насколько опухоль успела распространиться от первичного очага). Некоторым детям достаточно только хирургической операции. Пациентам с более тяжелым течением заболевания требуется интенсивное лечение, включающее хирургическую операцию, химиотерапию, лучевую терапию и/или иммунотерапию.

Факторы риска и причины возникновения нейробластомы

Определенные факторы могут повышать риск развития нейробластомы. Такие опухоли наиболее часто развивается у детей младшего возраста, несколько чаще у мальчиков, чем у девочек.

У небольшого числа пациентов (1-2%) отмечается наследственная нейробластома. Эта разновидность заболевания может передаваться из поколения в поколение. Наследственная нейробластома чаще всего вызывается изменением, или мутацией в генах ALK или PHOX2B. У детей с наследственной нейробластомой вероятность передачи заболевания своим детям составляет 50%.

Признаки и симптомы нейробластомы

Признаки и симптомы нейробластомы зависят от расположения опухоли и возраста ребенка. К ним относятся:

Уплотнение на шее, груди или животе
Экзофтальм или темные круги вокруг глаз
Боль в животе
Раздражительность
Снижение аппетита
Запор
Слабость в ногах

Другие симптомы нейробластомы могут включать в себя хроническую диарею, изменения движений глаз, высокое кровяное давление, головную боль, кашель, затрудненное дыхание, жар, образование гематом или синдром Горнера.

Синдром Горнера

У некоторых пациентов с нейробластомой может развиваться синдром Горнера . Это нарушение возникает при повреждении нервов, окружающих глаз. Признаками синдрома являются опущение века, сужение зрачка и прекращение потоотделения на одной половине лица. Узнайте больше о синдроме Горнера.

Расположение опухоли	Симптомы
Глаз	Экзофтальм, темные круги вокруг глаз («глаза енота»), слепота, синдром Горнера
Шея	Уплотнение или отек, синдром Горнера
Живот	Уплотнение, потеря аппетита, рвота, запор
Таз	Нарушение функции тазовых органов, нарушение работы кишечника или мочевого пузыря
Спинной мозг	Слабость, паралич

Диагностика нейробластомы

Для диагностики нейробластомы применяются различные виды процедур и исследований. К ним относятся:

Изучение истории болезни и медицинский осмотр для получения сведений о симптомах, общем состоянии здоровья, перенесенных заболеваниях, семейном анамнезе и других факторах риска.
Лабораторные анализы для исследования веществ в крови и моче. К ним относятся общий клинический анализ крови и оценка функции почек и печени.

При диагностике нейробластомы врачи исследуют содержание ванилилминдальной кислоты (ВМК) и гомованилиновой кислоты (ГВК) в моче. Эти вещества образуются при распаде гормонов симпатической нервной системы, так называемых катехоламинов. Катехоламины выделяются нейробластами . Таким образом, у детей с нейробластомой часто наблюдается высокий уровень этих веществ. Кроме того, исследование уровня этих веществ может использоваться для контроля ответа на лечение.

Неврологическое обследование для оценки различных аспектов работы мозга и функции нервной системы, включая память, зрение, слух, мышечную силу, равновесие, координацию и рефлексы.

Методы диагностической визуализации для поиска опухолей и определения тактики дальнейшей диагностики и лечения.

Для поиска очагов заболевания в других областях тела используют визуализацию всего тела, включая остеосцинтиграфию, ПЭТ или сканирование с МЙБГ.

Изображение нейробластомы, полученное в ходе сканирования с МЙБГ.

Фронтальное изображение, или вид спереди пациента с нейробластомой при сканировании всего тела с МЙБГ.

Сканирование с МЙБГ

Аббревиатура «МЙБГ» обозначает метайодбензилгуанидин, белок, который абсорбируется большинством клеток нейробластомы. Пациенту выполняют инъекцию радиоактивного индикатора , содержащего МЙБГ. Специальная камера создает изображения тела и выделяет участки захвата МЙБГ клетками. Сканирование позволяет обнаружить клетки нейробластомы во всем организме.

Часто для постановки правильного диагноза требуется биопсия опухоли. Во время биопсии врач извлекает небольшое количество ткани из опухоли. Затем клетки изучают под микроскопом, чтобы выяснить, есть ли в образце признаки рака. В зависимости от расположения опухоли может потребоваться инцизионная биопсия или пункционная биопсия .

Опухоль исследуют на наличие особенностей, имеющих значение для диагностики и лечения. Некоторые нейробластомы более агрессивны и требуют более интенсивного лечения. По внешнему виду клеток и наличию определенных генных изменений в опухоли врачи могут прогнозировать возможную реакцию опухоли на лечение.

Определение стадии развития нейробластомы

Существует несколько способов классификации нейробластомы.

Согласно международной системе стадирования нейробластом (INSS), нейробластома классифицируется с учетом расположения опухоли, распространения заболевания и результата хирургической операции.

Стадия	Распространение заболевания
I стадия	Опухоль ограничена одной областью и полностью удаляется в ходе хирургической операции.
II стадия	2A: опухоль располагается только в одной области, но не полностью удаляется в ходе хирургической операции. 2B: опухоль может быть полностью удалена в ходе хирургической операции, но раковые клетки обнаруживаются в соседних лимфатических узлах.
III стадия	Опухоль не может быть полностью удалена в ходе хирургической операции, и заболевание распространяется на другую сторону тела в лимфатические узлы или другие ткани. Если опухоль располагается по средней линии (в центре) тела, то наблюдается распространение опухоли на лимфатические узлы или ткани с обеих сторон.
IV стадия	4: опухоль распространилась в отдаленные лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и/или другие органы 4S: ребенок младше 1 года. Первичная опухоль располагается только в месте начала роста (1 или 2 стадия). Опухоль распространяется только на кожу, печень или костный мозг (небольшие количества клеток). Костный мозг поражается, как правило, реже чем в 10% случаев.

Международная система стадирования групп риска нейробластомы (INRGSS) классифицирует заболевание без учета результатов хирургической операции. Система учитывает расположение опухоли и распространение заболевания. Для определения стадии на основе визуально определенных факторов риска (прогнозирования риска удаления опухоли) используют методы диагностической визуализации.

Стадия	Распространение заболевания
Стадия L1 Локализованная	Опухоль не распространяется относительно первичного очага. Отсутствует врастание в жизненно важные структуры. Заболевание ограничено одной областью тела, например шеей, грудной клеткой, животом или тазом.
Стадия L2 Локализованная	С помощью методов диагностической визуализации выявлено наличие одного или нескольких визуально определенных факторов риска. Возможно распространение опухоли на прилежащие структуры или на две области тела.
Стадия M Метастатическая	Опухоль распространилась на отдаленные части тела. Сюда относятся все опухоли с метастазами, кроме опухолей, классифицированных как MS.
Стадия MS Метастатическая	Для детей младше 18 месяцев: опухоль с метастазами, которые ограничены печенью, кожей и/или небольшой частью костного мозга.

Группы риска нейробластомы

При классификации нейробластомы и планировании лечения врачи также используют группы риска. Высокий риск означает высокую вероятность рецидива опухоли. Пациенты с нейробластомой высокого риска нуждаются в более интенсивной терапии.

Факторы, определяющие группу риска:

Возраст пациента
Стадия заболевания
Характеристики опухоли

характеристики опухоли и риск нейробластомы

Биологические и гистологические особенности нейробластом влияют на результаты лечения. Определенные генетические особенности опухоли, включая амплификацию гена MYCN, связаны с повышенным риском. Гистологические характеристики опухоли (вид клеток под микроскопом) также влияют на риск.

Установленные факторы риска:

Возраст
Стадия
Гистологические характеристики опухоли
Статус MYCN
Хромосомный набор клеток опухоли
Индекс ДНК — оценка содержания ДНК в опухолевой клетке по сравнению с содержанием ДНК в нормальной клетке

Прогноз при лечении нейробластомы

Вероятность выздоровления при нейробластоме зависит от нескольких факторов:

Возраст ребенка на момент постановки диагноза (младший возраст связан с более благоприятными исходами)
Особенности опухоли, включая гистологические характеристики , генные изменения и скорость роста клеток
Группа риска: низкий, промежуточный или высокий
Расположение опухоли
Распространение рака на лимфатические узлы или другие части тела ( метастазирование )
Возможность полного удаления опухоли хирургическим путем
Реакция опухоли на лечение
Наличие рецидива заболевания; сколько времени прошло до рецидива

Лечение нейробластомы

Лечение нейробластомы зависит от возраста ребенка, расположения опухоли, ее особенностей (генных изменений и гистологических характеристик ) и стадии заболевания. Эти факторы позволяют определить группу риска нейробластомы (низкий, промежуточный или средний риск) и план лечения.

Варианты лечения нейробластомы:

Наблюдение
Высокодозная химиотерапия со спасением стволовых клеток

В отношении самых младших пациентов из группы низкого риска может быть выбрана тактика наблюдения вместо активного лечения. В определенных случаях нейробластома может исчезать самостоятельно ( регрессия ). Однако это случается редко, и пациентам требуется очень тщательный мониторинг на предмет прогрессирования опухоли.

Хирургическая операция

Если возможно, для удаления опухоли проводят хирургическую операцию. Чтобы гарантировать полное удаление всех злокачественных клеток, вместе с опухолью удаляют небольшое количество окружающей ее ткани. Пациентам с единственным опухолевым очагом при отсутствии распространения может быть проведена только хирургическая операция. Однако в некоторых случаях полностью удалить опухоль невозможно, особенно при метастатической нейробластоме. Тогда требуется дополнительное лечение.

Химиотерапия

Химиотерапия —основнойметод лечения нейробластомы, особенно в группах промежуточногои высокого рисказаболевания. Химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки или останавливают их рост и размножение. Для лечения используют комбинациюпрепаратов.. Большинство химиотерапевтических препаратов вводятся путем инъекций, но некоторые препараты могут назначаться перорально. При заболевании высокого риска химиотерапию, как правило, назначают перед хирургической операцией для уменьшения размера опухоли. Кроме того, химиотерапия часто назначается после операции для удаления оставшихся опухолевых клеток и предотвращения рецидива.

Часто используемыми химиотерапевтическими препаратами для лечения нейробластомы являются карбоплатин, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, топотекан, цисплатин и винкристин.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток

При метастатических заболеваниях высокого риска часто используется высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток.high-riskmetastatic disease. При использовании данного метода на начальных этапах лечения у пациента берут стволовые клетки, которые сохраняются для последующей трансплантации. После первоначального лечения (как правило, после химиотерапии и хирургической операции) применяют очень высокие дозы химиотерапии, чтобы убить оставшиеся раковые клетки. Затем пациенту вводят стволовые клетки , чтобы спасти клетки костного мозга от воздействия высокодозной (миелоаблативной) терапии.

Лучевая терапия

Для лечения нейробластомы высокого риска в сочетании с другими методами лечения часто используетсялучевая терапия. Поскольку такие опухоли часто поражают важные органы, структуры и кровеносные сосуды, их не всегда удается полностью удалить во время хирургической операции. Поэтому для уничтожения оставшихся злокачественных клеток в опухолевом очаге и лечения метастазов назначают лучевую терапию.

Иммунотерапия

Для лечения нейробластомы исследуется применение иммунотерапии. При терапии моноклональными антителами используют специальные белки, которые прикрепляются к опухолевым клеткам. После этого иммунные клетки могут распознать и уничтожить раковую клетку.

Ребенку может быть предложено лечение в рамках клинического исследования.

План лечения нейробластомы составляется с учетом групп риска.

(1/4) На КТ грудной клетки пациента видна нейробластома на момент постановки первоначального диагноза.

(2/4) Для пациентов с нейробластомой промежуточного или высокого риска основным методом лечения является химиотерапия. После одного курса химиотерапии нейробластома уменьшилась в размере.

(3/4) После второго курса химиотерапии размер опухоли стал еще меньше.

(4/4) Если возможно, для удаления опухоли проводят хирургическую операцию. На снимке представлена грудная клетка пациента после операции.

Жизнь после нейробластомы

Мониторинг рецидива

У пациентов с заболеванием высокого риска вероятность рецидива выше. Для пациентов с заболеванием низкого риска риск рецидива составляет 5–15%. Однако для пациентов высокого риска вероятность рецидива достигает 50%. Наиболее часто рецидив происходит в первые 2 года после завершения лечения. При отсутствии признаков заболевания спустя 5 лет с момента завершения лечения рецидив происходит редко.

После завершения лечения пациентам необходимо регулярно проходить обследования в рамках последующего наблюдения на предмет рецидива. Врачи дадут конкретные рекомендации по необходимым обследованиям и объяснят, как часто нужно будет их проходить.

Здоровье после рака

Пациенты, прошедшие курс системной химиотерапии и/или лучевой терапии, должны проходить обследования на наличие острых эффектов и отдаленных последствий терапии. Возможные проблемы, связанные с лечением, могут включать в себя потерю слуха, нарушения в работе сердца и повреждение почек.

Согласно исследованию выживаемости при детском раке, примерно у 25% пациентов через 25 лет после постановки диагноза сохраняются серьезные хронические заболевания. Это может быть вторичный рак (риск повышен вследствие воздействия излучения), хроническая сердечная недостаточность, бесплодие или проблемы во время беременности, терминальная почечная недостаточность или почечная дисфункция.

Для наблюдения за проблемами здоровья, которые могут развиться спустя годы после терапии, важны регулярные медицинские осмотры у врача-терапевта.

—
Дата изменения: июнь 2018 г.

Иммунотерапия

Иммунотерапия — это метод лечения рака, при котором для борьбы с опухолью задействуется иммунная система. Эта терапия помогает иммунной системе находить опухолевые клетки и атаковать их или усиливает иммунную реакцию организма на опухоль.

Узнайте о различных видах иммунотерапии.

Сцинтиграфия с МЙБГ

Сцинтиграфия с МЙБГ — это исследование, позволяющее обнаружить и диагностировать определенные виды опухолей. Оно также показывает, как болезнь отвечает на терапию.

Нейробластома

Ведущий мировой эксперт отвечает на вопросы о трудно поддающейся лечению и рецидивирующей детской нейробластоме

Нейробластома — это редкий вид рака, который в основном встречается у младенцев и детей младшего возраста. Ежегодно в Великобритании она поражает около 100 детей, и чаще всего встречается у детей в возрасте до 5 лет. Она начинается в брюшной полости, обычно в надпочечниках — гормонопродуцирующих железах, расположенных над почками, или в нервной ткани, которая проходит вдоль спинного мозга в шее, груди, животе или тазу. Он может распространиться на другие органы, такие как костный мозг, кости, лимфатические узлы, печень и кожу.

Доктор Джузеппе Бароне — детский онколог-консультант, специализирующийся на нейробластоме и разработке новых лекарств. С июля 2016 года он является клиническим руководителем по нейробластоме в клинике Грейт-Ормонд-cтрит (GOSH). Ниже приводятся его ответы на некоторые вопросы о трудно поддающейся лечению и рецидивирующей детской нейробластоме и о том, что нужно знать родителям, если их ребенок заболел нейробластомой.

1. Какой процент пациентов с нейробластомой рецидивирует?

Около 50% пациентов с нейробластомой высокого риска рецидивируют во время и после лечения. У большинства детей с нейробластомой во время лечения происходит рецидив или прогрессирование заболевания. Вероятность рецидива снижается по мере продолжения лечения, особенно, если ребенок хорошо реагирует на лечение и оно проводится своевременно. Пациент, который завершает весь курс лечения нейробластомы высокого риска и не рецидивирует, имеет шанс выжить в долгосрочной перспективе 88%, то есть вероятность рецидива составляет всего 12%.

2. Какие факторы могут повлиять на рецидив?

Существует несколько исследований, показывающих, что пациенты с поражением костного мозга, амплификацией гена MYCN, метастатическим заболеванием, высоким уровнем ЛДГ и ферритина имеют более высокие шансы на рецидив. Тем не менее, единственным изменяемым параметром является интенсивность лечения. Чем более своевременно проводится лечение, тем ниже вероятность рецидива опухоли.

3. Существуют ли методы или лекарства для предотвращения рецидива?

Неизвестно, снижают ли лекарства вероятность рецидива. DMSO (лекарство, отпускаемое по рецепту для лечения симптомов синдрома болезненного мочевого пузыря) и вакцина показали хорошие показатели выживаемости — аналогичные вышеупомянутой цифре. Эти исследования проводились с пациентами, которые закончили лечение в состоянии полной ремиссии и поэтому уже имеют очень хорошие шансы выжить в долгосрочной перспективе.

4. Для лечения локорегионального рецидива какие варианты лечения лучше? При выборе между радиотерапией и химиотерапией, какая из них имеет более высокую вероятность рецидива?

Это действительно зависит от степени риска опухоли (высокий риск, низкий или промежуточный риск) и от того, был ли пациент уже подвергнут операции и/или радиотерапии. Повторное облучение не рекомендуется. Если опухоль ранее не облучалась, то радиотерапия является приемлемым вариантом. Аналогично, если опухоль никогда не подвергалась резекции, рекомендуется хирургическое вмешательство. Если опухоль уже была резецирована и/или облучена, то сначала необходимо провести химиотерапию, и если есть ответ, то можно провести резекцию и облучение (если опухоль не была облучена ранее).

5. Какие варианты лечения предлагает клиника GOSH для лечения пациентов с рецидивом нейробластомы?

В GOSH мы предлагаем несколько видов химиотерапии в зависимости от того, какое лечение было получено ранее. Мы можем проводить химиотерапию и иммунотерапию, а также ряд экспериментальных методов лечения, если пациент уже получал другие виды химиотерапии. Хирургия, радиотерапия и лечение радиоактивным йодом также предлагаются в клинике GOSH. Более подробную информацию можно найти на этой странице.

6. Является ли третиноин обычным препаратом, который вы используете для лечения пациентов с нейробластомой? Если да, то на какой стадии и при каких обстоятельствах вы будете рассматривать возможность его использования?

При нейробластоме используется цис-ретиноевая кислота (что предполагает все транс-ретиноевые кислоты или Третиноин). Она назначается в качестве поддерживающего лечения во время иммунотерапии анти GD2 антителами в течение последних 7 месяцев лечения нейробластомы высокого риска.

7. Существуют ли в настоящее время, кроме иммунотерапии анти-GD2 антителами, какие-либо другие целевые препараты?

Ни один из других таргетных препаратов не доказал свою эффективность. Хотя ингибитор ALK может использоваться для детей с мутацией или амплификацией ALK, ингибитор Aurora kinase A и ингибитор BCL-2 в настоящее время изучаются в I фазе испытаний в GOSH. Существуют и другие мишени, потенциально перспективные для борьбы с нейробластомой, но лечение оценивается в отдельных центрах, и результаты неизвестны.

8. Если ребенок прошел химиотерапию перед операцией, а результат показал, что опухоль не уменьшилась, с чем это может быть связано?

Это зависит от обстоятельств. Если у ребенка были другие очаги заболевания, и они исчезли во время лечения, то тот факт, что первичная опухоль не уменьшилась, не так важен. Если первичная опухоль является единственным очагом заболевания, то отсутствие реакции не является хорошим знаком. Тем не менее, может оказаться, что опухоль некротическая/кальцифицированная/дифференцированная, и это означает, что опухоль ответила, просто не в виде уменьшения. Хирургическая резекция и гистология помогут понять прогноз.

9. Каких пациентов с нейробластомой вы бы рассматривали для проведения пересадки костного мозга?

Это пациенты с нейробластомой высокого риска (с амплификацией гена MYCN или с метастатическим заболеванием, ребенку должно быть больше года). Пациенты с промежуточным риском (локализованное заболевание без амплификации MYCN, при этом ребенку больше 18 месяцев). Пациенты с метастатической болезнью и возрастом меньше 12 месяцев — только в случае рецидива.

10. Каких пациентов с нейробластомой вы бы рассматривали для проведения радиотерапии?

Радиотерапия показана пациентам с нейробластомой высокого риска (метастатическое заболевание, при этом ребенку больше года или любые пациенты с амплификацией MYCN) или промежуточного риска с локализованным заболеванием, ребенку должно быть больше 18 месяцев.

11. Влияет ли отсутствие хромосомы 11q на прогноз? Если да, то насколько серьезно?

Это неблагоприятный прогностический фактор для детей с нейробластомой низкого/промежуточного риска. Дети из этой категории, у которых есть 11q LOH, нуждаются в более интенсивном лечении по сравнению с детьми без него. Лечение зависит и от других факторов, таких как гистология, возраст и стадия заболевания. В группе высокого риска 11q LOH не меняет прогноз.

12. Каков прогноз после амплификации гена MYCN?

Амплификация гена MYCN является плохим прогностическим фактором. Все пациенты с амплификацией MYCN независимо от стадии и возраста находятся в группе высокого риска. Прогноз при диагностике, как уже говорилось, составляет 50%.

Читайте также: