Рентгенограмма при множественной эпифизарной дисплазии

Обновлено: 25.04.2024

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Защита состоится на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.112.01 в ФГУ Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова Росмедтехнологий.

Адрес: 127299, г. Москва, ул. Приорова, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЦИТО.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций С.С. Родионова

Актуальность работы.

В практике детской ортопедической клиники нередко возникает необходимость диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний головки бедренной кости у детей дошкольного возраста. Иногда клинико-рентгенологическая картина коксалгии трактуется как начальная стадия болезни Легг-Кальве-Пертеса и проводится соответствующее лечение (прежде всего длительная иммобилизация), что в случае ошибочного диагноза может привести к серьезным осложнениям. В то же время, у детей дошкольного возраста ортопед встречается с патологией, которая диагностируется как изолированная дисплазия головок бедренных костей – вариант эпифизарной дисплазии – дисплазия Майера.

До настоящего времени недостаточно изучена изолированная дисплазия головок бедер - дисплазия Майера. Первым, кто выделил эпифизарную дисплазию головки бедренной кости, был S. Pedersen (1960). Таких пациентов в своих исследованиях он описывал как: «больные с атипичным течением болезни Легг-Кальве-Пертеса».

J. Meyer (1964) считал, что первоначально проявляется дисплазия эпифизов головок бедер, а затем на ее фоне развивается болезнь Легг-Кальве-Пертеса.

P. Maroteaux & Hedon (1981) писали о 35 случаях изолированной дисплазии эпифизов обоих тазобедренных суставов у детей младше 6 лет.

В отечественной литературе систематизированные данные о дисплазии Майера практически отсутствуют. В то же время, своевременный и правильный диагноз дисплазии Майера крайне важен для адекватного и эффективного лечения.

Диагностика дисплазии Майера у детей чрезвычайно важна, поскольку ортопед должен следить за развитием эпифизов головок бедер в процессе роста ребенка. Неадекватная нагрузка (прыжки, гиперподвижность), недостаток витаминов, белка и минеральных компонентов в питании ребенка могут привести к нарушению развития эпифизов. Прежде всего, дисплазию Майера следует дифференцировать с множественной эпифизарной дисплазией, болезнью Легг-Кальве-Пертеса и с реактивным синовитом тазобедренного сустава.

Недостаточная изученность дисплазии Майера приводит к неадекватному подходу в лечении пациентов, которым противопоказана длительная иммобилизация, так как проводимое лечение влияет на степень восстановления анатомо-функциональной полноценности тазобедренного сустава в процессе роста ребенка с дисплазией Майера. Все это определяет актуальность данной темы на современном этапе развития детской ортопедии.

Цель исследования - разработать детальную клинико-рентгенологическую характеристику и дифференциально-диагностические критерии дисплазии Майера в возрастном аспекте.

Задачи исследования:

1. Сформулировать алгоритм обследования детей с коксалгией и нарушением функции тазобедренного сустава в возрасте от 1 года до 7 лет.

2. Изучить возможности клинических, лучевых и лабораторных методов исследования в диагностике дисплазии Майера.

3. Разработать дифференциально-диагностические критерии дисплазии Майера с болезнью Легг-Кальве-Пертеса, с множественной эпифизарной дисплазией, с реактивным синовитом тазобедренного сустава у детей дошкольного возраста.

4. Разработать комплекс лечебных мероприятий при дисплазии Майера. 5. Изучить ближайшие результаты лечения детей с дисплазией Майера.

Материалы и методы исследования.

Работа основана на анализе результатов обследования 278 пациентов в возрасте от 1 года до 7 лет с клиническими симптомами патологии тазобедренного сустава, находившихся на обследовании и амбулаторном лечении в детской консультативной поликлинике ЦИТО с января 2000 по июль 2008 года. Из них, с первичным диагнозом болезнь Пертеса - 106 пациентов, с диагнозом коксалгия – 55 детей, с реактивным синовитом тазобедренного сустава – 84 ребенка.

После обследования и анализа клинических и рентгенологических данных 278 пациентов выделена группа детей с дисплазией Майера - 31 ребенок, из них 23 мальчика (74,2 %) и 8 девочек (25,8 %).

В работе использованы следующие методы: клиническое обследование с антропометрией и ангулометрией, рентгенография, рентгенометрия, ультрасонография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, лабораторные методы.

Научная новизна.

Впервые подробно изучена клинико-рентгенологическая картина дисплазии Майера. Создан алгоритм дифференциальной диагностики дисплазии Майера с множественной эпифизарной дисплазией, болезнью Легг-Кальве-Пертеса, реактивным синовитом тазобедренного сустава у детей дошкольного возраста. Разработана лечебная тактика, сроки диспансерного наблюдения при дисплазии Майера в зависимости от наличия или отсутствия осложнений (асептический некроз головки бедра).

Прослежена рентгенологическая картина эпифизарной дисплазии головок бедер у детей в процессе роста. При дисплазии Майера отмечено снижение индекса эпифиза головок бедер с двух сторон по сравнению с индексом эпифиза головок бедер, рассчитанным у здоровых детей в аналогичных возрастных группах при рентгенометрии.

Доказано, что в процессе роста ребенка с дисплазией Майера проксимальные эпифизы бедренных костей остаются сниженными по высоте.

Практическая значимость.

Правильно поставленный диагноз и наблюдение пациентов с дисплазией Майера до окончания роста скелета позволили сохранить нормальную функцию сустава с адекватной физической нагрузкой и избежать непоказанного лечения. Дети с задержкой развития проксимальных эпифизов бедренных костей нуждаются в наблюдении до окончания роста с адекватной коррекцией двигательной активности.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

Дисплазия Майера является наследственным заболеванием скелета. Дети с дисплазией Майера должны наблюдаться ортопедом в процессе роста скелета. Консервативное лечение показано пациентам с дисплазией эпифизов головок бедер только в случае присоединения асептического некроза головки бедра.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на VIII съезде травматологов-ортопедов России (Самара, 6-8 июня 2006г.), на XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 5-8 февраля 2007г.), на республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы детской травматологии, ортопедии и нейрохирургии» (Ташкент 24 мая 2007г.), на научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов России с международным участием «Актуальные проблемы детской травматологии и ортопедии» (Екатеринбург 19-21 сентября 2007г.), на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы костной патологии у детей и взрослых» (Москва 23-24 апреля 2008г.), на всероссийском симпозиуме детских травматологов-ортопедов с международным участием «Совершенствование травматолого-ортопедической помощи детям» (Казань 16-18 сентября 2008г.).

Публикации и сведения о внедрении в практику.

По теме диссертации опубликовано 11 работ. Результаты исследования используются при чтении лекций курсантам на циклах повышения квалификации в ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного образования (г. Москва).

Объем и структура работы.

Материал диссертации изложен на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирован 11 таблицами, 5 диаграммами, 47 рисунками. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 168 источников, из них 68 отечественных и 100 иностранных.

Содержание работы.

Настоящая работа основана на изучении клиники, диагностики и лечения 278 пациентов детской консультативной поликлиники ФГУ ЦИТО им. Н.Н. Приорова в возрасте от 1 года до 7 лет с клиническими симптомами патологии тазобедренного сустава за период с января 2000г. по июль 2008г. Все дети находились на амбулаторном лечении и были обследованы в условиях детской поликлиники, отделении лучевой диагностики и отделении функциональной диагностики.

Пациенты были обследованы клинико-рентгенологически и лабораторно, максимальный срок наблюдения составил 9 лет.

Септический артрит дифференцировали с транзиторным синовитом на основании 4 клинических показателей: повышение температуры тела ребенка больше 37,5°, отсутствие опоры на ногу, СОЭ выше 20 мм/час и лейкоцитоз более 12000 клеток/мм3. При подозрении на септический артрит тазобедренного сустава дети были госпитализированы в профильные отделения и в наше исследование не вошли.

При стойком синовите тазобедренного сустава, не поддававшемся терапии на протяжении 2-3 месяцев, пациентов направляли на иммунологическое обследование, для исключения специфической инфекции (цитомегаловирус, микоплазма, токсоплазма, хламидии, герпес и др.). В нашей работе из группы детей с синовитом тазобедренного сустава, у 3-х пациентов на фоне проводимой терапии синовит сохранялся на протяжении 2,5 месяцев. При дальнейшем обследовании у 1 ребенка диагностирована хламидийная инфекция, у 1 девочки – микоплазменная инфекция в сочетании с вирусом простого герпеса. У мальчика 6 лет наблюдали синовит обоих тазобедренных суставов трудно поддававшийся лечению, причем сначала заболевание началось справа, затем, через 4 месяца, патологический процесс диагностирован в левом тазобедренном суставе. При детальном обследовании ребенка, в крови обнаружена цитомегаловирусная инфекция. После проведенной специфической терапии у всех троих детей при контрольной ультрасонографии признаков синовита тазобедренного сустава не обнаружено.

Из нашего наблюдения видно, что наиболее часто пациенты обращались с первичным диагнозом болезнь Пертеса (38 %). Однако после проведенного обследования 278 пациентов, находившихся под нашим контролем, болезнь Пертеса подтверждена у 28 % детей. Реактивный синовит тазобедренного сустава диагностирован у 32 % больных, диагноз транзиторной коксалгии поставлен 10 %. С туберкулезным кокситом – 4 ребенка и 2 пациента с ревматоидным артритом в наше дальнейшее исследование не вошли. Они были направлены в профильные учреждения для лечения и дальнейшего наблюдения.

С жалобами на нарушение походки к нам обратилось 42 пациента (15%), которые на повторный прием не явились. Мы связались по телефону с родителями 11 детей, которые обращались однократно, через 11-24 месяца после консультации в ЦИТО и выяснили, что больше нарушений походки не было, и они наблюдаются в поликлинике по месту жительства.

Обращает на себя внимание, что наибольшее число однократных обращений приходится на возрастную группу от 1 года до 3 лет. Можно предположить, что это именно тот возраст, когда «проскальзывают» первые жалобы ребенка, связанные с возможной патологией тазобедренного сустава. Очень важно таких пациентов брать под динамическое наблюдение до окончания роста скелета.

Для проведения сравнительной характеристики высоты головок бедер у детей с дисплазией Майера, по сравнению с нормальными размерами, была проведена рентгенометрия нормальных тазобедренных суставов у 68 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, вычислен индекс эпифиза головки бедра.

ИНДЕКС ЭПИФИЗА ГОЛОВКИ БЕДРА = a:b,

где a - продольный размер головки бедра (высота), b – поперечный размер головки.

Рис.1. Рентгенометрия нормальных тазобедренных суставов

Таблица № 1.

Средние размеры эпифиза головки бедренной кости у здоровых детей в возрасте от 1 года до 7 лет.

Продольный размер (высота) головки бедра (мм)

Поперечный размер головки

Индекс эпифиза головки бедра (ИЭ)

С возрастом этот индекс эпифиза головки бедра увеличивается, тогда как при дисплазии Майера в каждой возрастной группе индекс эпифиза меньше, чем в аналогичной группе у здоровых детей.

Для этого мы выбрали рентгенограммы детей, родители которых обратились в детскую поликлинику для обследования по поводу неправильной осанки и в обзорную рентгенографию позвоночника вошли тазобедренные суставы; с целью профилактического осмотра; дети с односторонними вывихами (проводили измерения на противоположной стороне). Определили продольный и поперечный размеры эпифиза бедренной кости на рентгенограммах тазобедренных суставов в прямой проекции и при правильной укладке ребенка. Сравнение полученных рентгенометрических данных позволило более точно говорить о степени снижения высоты головок бедер у детей с дисплазией Майера.

После проведенного клинико-рентгенологического обследования 278 пациентов нами была выделена группа детей с дисплазией Майера – 31 (11,2%) человек, из них 23 мальчика и 8 девочек.

Все дети с дисплазией Майера разделены на возрастные группы: от 1 года до 2 лет – 7 пациентов (22,6 %), от 2 до 3 лет – 11 детей (35,5 %), от 3 до 4 лет – 2 ребенка (6,5 %), 4-5 лет – 6 детей (19,4 %), 5-6 лет – 3 пациента (9,7 %), 6-7 лет – 2 больных (6,5 %).

Следует отметить, что в группе больных с дисплазией Майера шестерых детей родители привели с целью профилактического осмотра, на момент осмотра никаких жалоб не предъявляли. Однако у 2-х из них в анамнезе были эпизоды нарушения походки, у 4-х – дисплазия тазобедренных суставов, проявившаяся поздним появлением ядер окостенения головок бедер (после 8 месяцев), что и послужило поводом для назначения повторной рентгенографии тазобедренных суставов. Родители троих детей обратили внимание исключительно на быструю утомляемость ребенка в сравнении со сверстниками. С жалобами на нарушение походки – от периодического прихрамывания до хромоты – обратились 20 пациентов.

При тщательном сборе у родителей анамнеза развития двигательной активности ребенка, выявили эпизоды нарушения походки или жалобы на кратковременный болевой синдром за 2-3 месяца до обращения, который родители связывали с «растяжением» мышц.

При клиническом осмотре детей с дисплазией Майера у 11 пациентов диагностировано ограничение отведения бедра на 30°-40°, у 7 детей выявлена гипотрофия ягодичных мышц и мышц бедра на стороне синовита. Рост детей был в пределах возрастной нормы.

Нередко дисплазия головок бедер протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при обследовании органов брюшной полости.

Нередко эпифизарная дисплазия головок бедер осложняется асептическим некрозом головки бедра с соответствующей клинической картиной. Присоединяется хромота, боль в бедре или коленном суставе, через 7-10 дней появляется гипотрофия мышц пораженной конечности. Поэтому мы проводили дифференциальную диагностику дисплазии Майера с такими заболеваниями как множественная эпифизарная дисплазия, болезнь Легг-Кальве-Пертеса, реактивный синовит тазобедренного сустава главным образом для назначения правильного, адекватного лечения.

Для исключения множественной эпифизарной дисплазии делали рентгенограммы коленных суставов, как области наиболее информативной при множественном поражении эпифизов других суставов. На рентгенограммах коленных суставов при множественной эпифизарной дисплазии выявили уменьшенные в размерах эпифизы с неровными контурами, неравномерной структурой и иногда с явлениями фрагментации по периферии. Тогда как при дисплазии Майера коленные суставы внешне и рентгенографически без патологических изменений. Множественную эпифизарную дисплазию необходимо исключить, так как при системном поражении скелета длительная иммобилизация даже отдельных суставов противопоказана.

Аспект, который нуждается в уточнении, является ли дисплазия Майера вариантом множественной эпифизарной дисплазии или самостоятельной формой дисплазии. При обследовании семей детей с дисплазией Майера в 16% была выявлена только патология тазобедренных суставов и ни разу не обнаружено поражение дистальных эпифизов бедер.

При проведении дифференциальной диагностики дисплазии Майера и болезни Пертеса, следует помнить, что дисплазия Майера – заболевание раннего возраста (как правило, до 4 лет), тогда как болезнь Пертеса по данным разных авторов диагностируется после 4 лет. При болезни Пертеса головка на противоположной стороне округлая, нормальных размеров, а при дисплазии Майера обе головки снижены по высоте. По клиническому течению и эффективности лечения дисплазия Майера и болезнь Пертеса отличаются друг от друга. При дисплазии Майера клиника менее выражена, чем при болезни Пертеса, не требуется длительная иммобилизация сустава (в среднем от 3 недель, но не более 6 месяцев) и восстановление структуры головки бедра происходит в более короткие сроки.

Ряд авторов (Pedersen, 1960, Monty, 1962, Wamoscher & Farhi, 1963, J. Meyer, 1964, G.A. Harrison, 1971, P. Beighton, 1988) в своих работах отмечали, что при эпифизарной дисплазии головок бедер у некоторых детей возможно присоединение болезни Легг-Кальве-Пертеса, либо выделяли этих больных как «атипичное течение болезни Легг-Кальве-Пертеса».

Определенное место при изучении болезни Пертеса занимает дисплазия в широком понимании этого термина (О.Л. Нечволодова с соавт., 1996, И.В. Попов с соавт., 1998, М.И. Тимофеева с соавт., 1989, J. Batory 1982). А.И. Крупаткин (2003), В.Д. Шарпарь (2004) установили, что основной причиной ишемических нарушений при остеохондропатии головки бедра является общая нейро-сосудистая дисплазия, возможно, врожденного генеза.

Дифференциальная диагностика с реактивным синовитом тазобедренного сустава основана на данных ультрасонографии и рентгенографии тазобедренных суставов, реактивный синовит требует щадящего режима в течение 4-6 недель и противовоспалительной терапии.

Рентгенограмма при множественной эпифизарной дисплазии

а) Аббревиатура:
• Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД)

б) Визуализация:

1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический ориентир:
о Двухстороннее симметричное поражение эпифизов, их неравномерность
• Локализация:
о Наиболее выраженные изменения выявляют в тазобедренных, коленных, голеностопных суставах и суставах запястья
о Изменения в позвоночнике минимальны

2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод визуализации:
о Для постановки диагноза достаточно выполнения рентгенографии
• Рекомендации по выбору протокола:
о Оценка состояния всех суставов и позвоночника

(Слева) При рентгенографии позвоночника в боковой проекции выявляется только некоторая неравномерность замыкательных пластинок позвонков. В остальном форма позвонков не изменена: отсутствуют клювовидная деформация, «язычковые» костные выросты, снижение высоты тел позвонков. Перечисленные проявления чаще встречаются при спондилоэпифизарной дисплазии. При МЭД, как в этом случае, позвоночник почти не изменен.
(Справа) Рентгенография локтевого сустава в ПЗ проекции у молодого пациента: визуализируется деформация головок лучевой и плечевой костей, обусловливающая их неконгруэнтность суставным поверхностям. Медиальный мыщелок виден хуже, контур его также неровный. Следует отметить, что угол между предплечьем и плечом в передне-задней проекции увеличен. (Слева) Рентгенография правого тазобедренного сустава в ПЗ проекции: определяются выраженное уменьшение эпифиза и уплощение суставной поверхности. Вертлужная впадина сформирована правильно. Суставные поверхности бедренной кости и вертлужной впадины неконгруэнтны, что в дальнейшем приведет к возникновению раннего остеоартроза.
(Справа) Рентгенография левого тазобедренного сустава в ПЗ проекции у этою же пациента: визуализируется выраженное уплощение эпифиза бедренной кош. Интересно, что крыша вертлужной впадины несколько скошена, однако эта особенность вряд ли обусловлена эпифизарной дисплазией. Зоны роста и шейки обеих бедренных костей не изменены.

3. Рентгенография при множественной эпифизарной дисплазии:
о Двухстороннее симметричное поражение эпифизов:
- Поздняя оссификация
- Небольшие фрагментированные эпифизы
- Уплощение эпифизов по мере созревания скелета
- Отсутствие поражения метафизов
о Костный возраст не соответствует паспортному о Нарушение расположения костей:
- Варусное положение шейки бедренной кости
- Вальгусная деформация колена
- Вальгусная деформация голеностопного сустава
Наклон большеберцово-таранного сустава кверху и кнаружи
- Изменение угла между плечом и предплечьем
- Маделунговская деформация
о Тазобедренные суставы:
- Может имитировать болезнь Легга-Кальве-Пертеса
- Может имитировать дисплазию Майера (изолированная гипоплазия эпифиза головки бедренной кости)
о Аутосомно-доминантная форма:
- Изменения в позвоночнике обычно отсутствуют, может выявляться некоторая неравномерность замыкательных пластинок позвонков
о Аутосомно-рецессивная форма:
- Также поражаются кисти, стопы, позвоночник:
В основном в патологический процесс вовлекаются кости запястья и предплюсны
Слабовыраженная брахидактилия
Двойной надколенник
Деформация апофизов, особенно апофизов позвонков Th12 и L1

в) Дифференциальная диагностика множественной эпифизарной дисплазии:

1. Псевдоахондроплазия:
• Ризомелическое укорочение конечностей, трубчатые кости короткие и широкие
• Большая выраженность изменений в позвоночнике
• Небольшие крылья подвздошных костей, костные выросты на поверхности вертлужных впадин

2. Спондилоэпифизарная дисплазия:
• Более тяжелое поражение позвоночника, платиспондилия
• Ризомелическое и мезомелическое укорочение конечностей
• Небольшие крылья подвздошных костей, горизонтальные крыши вертлужных впадин

3. Гипертиреоз:
• Костный возраст значительно отстает от паспортного
• Задержка умственного развития

(Слева) Рентгенография правого коленного сустава в ПЗ проекции: определяется неравномерное уменьшение дистального эпифиза бедренной кости и проксимального эпифиза большеберцовой кости, соответствующие слабовыраженной форме множественной эпифизарной дисплазии. Пациенту 13 лет, и в этом возрасте эпифизы должны быть более зрелыми: следует помнить, что интерпретировать изменения необходимо с учетом возраста пациента.
(Справа) Рентгенография левого коленного сустава в ПЗ проекции: визуализируются симметричные изменения, что характерно для множественной эпифизарной дисплазии. Следует отметить отсутствие проксимального эпифиза малоберцовой кости. (Слева) Рентгенография среднего отдела стопы в боковой проекции: определяется поражение всех суставных поверхностей, что соответствует МЭД умеренной тяжести. Наиболее выражена деформация суставной поверхности головки таранной кости В - она уплощена и расширена, вследствие чего неконгруэнтна ладьевидной кости.
(Справа) Рентгенография среднего отдела контрлатеральной стопы в боковой проекции: определяется выраженная деформация суставных поверхностей подтаранного сустава. Пациенту 13 лет, однако костный возраст эпифизов плюсневых костей значительно отстает от паспортного. (Слева) Рентгенография среднего отдела стопы в ПЗ проекции у пациента 13 лет: определяется небольшой неровный эпифиз 1-й плюсневой кости. Для этого возраста эпифиз выглядит незрелым. Особенно деформированы медиальная клиновидная и ладьевидная кости, характеризующиеся небольшим размером.
(Справа) Рентгенография переднего отдела стопы в ЗП проекции у четырехлетнего пациента: эпифизы 3-5 плюсневых костей не визуализируются, головка 2-й плюсневой кости имеет небольшой размер. Для этого возраста кости предплюсны выглядят крайне незрелыми: неравномерность еще не видна.

г) Патология. Общая характеристика:
• Этиология:
о Нарушение энхондральной оссификации эпифизов и зон роста
• Генетические особенности:
о В развитии процесса задействовано множество генов; чаще всего встречаются мутации гена СОМР
- Прочие гены: COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3
- Нарушение синтеза коллагена IX типа
о Аутосомно-доминантная форма:
- Тип Фейрбанка: большая выраженность изменений
- Тип Риббинга: меньшая выраженность изменений

д) Клинические особенности:

1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Часто встречается «утиная походка»
о Боли в суставах
о Слабость после физической нагрузки
о Низкий рост, но не карликовость
о Аутосомно-рецессивная форма:
- В 50% случаев патологические изменения выявляются сразу после рождения
- Косолапость, расщелина неба, отечность ушей, клинодак-тилия, сколиоз

2. Демография:
• Возраст:
о Обычно выявляется в детском возрасте; слабовыраженные формы могут быть обнаружены лишь в молодом возрасте
• Эпидемиология:
о Распространенность аутосомно-доминантной формы: один случай на 10000 населения
о Распространенность аутосомно-рецессивной формы неизвестна

3. Течение и прогноз:
• Ранний остеоартроз, ограничение объема движений

4. Лечение:
• Симптоматическое: анальгетики, протезирование сустава

ПОЛИТРАВМА / POLYTRAUMA

Д.Д. Устьянцев
ГАУЗ КО «Областной клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России, г. Новосибирск
Россия

врач травматолог-ортопед, отделение травматологии и ортопедии № 2; младший научный сотрудник

Ю.А. Милюков
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Кемерово
Россия

субординатор кафедры травматологии и ортопедии

№ 2 - 2022

МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭПИФИЗАРНАЯ ХОНДРОДИСПЛАЗИЯ: ОСОБЕННОСТИ ПЕРВИЧНОГО ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

Милюков А.Ю., Гилев Я.Х., Устьянцев Д.Д., Милюков Ю.А.

Государственное автономное учреждение здравоохранения Кемеровской области «Областной клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия,
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России, г. Новосибирск, Россия

Цель – определить особенности первичного эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов с семейной множественной эпифизарной хондродисплазией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находилась семья взрослых близких родственников из трех человек: женщина – глава семейства 51 года и ее взрослые дети: сын 31 года и дочь 27 лет, страдающие cемейно-наследственной болезнью – множественной эпифизарной хондродисплазией. Для верификации диагноза использовали анамнестический, клинический, рентгенологический и морфологический методы исследования. Всем пациентам в разное время было проведено двустороннее тотальное эндопротезирование тазобедренных суставов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Рисунок 1. Рентгенография новорожденного ребенка

При МЭхД поражаются в основном эпифизы трубчатых костей и первичный дефект – с извращением хондрогенеза – возникает в центральной зоне (ядро окостенения) хрящевой закладки эпифиза, где начинаются кальцификация, оссификация и создание костных структур [12, 13]. Прогрессирование процесса прекращается после закрытия ростковых зон, однако возникшая деформация эпифизов обусловливает функциональную неполноценность суставов и очень раннее развитие коксартроза, усиливающегося по мере старения человека [14, 15].
Весь эпифиз фрагментирован, грибовидной формы, фрагменты имеют разные размеры, форму и неравномерное слияние (рис. 2).

Рисунок 2. Интраоперационные макропрепараты бедренной кости

Эпифизы приобретают неправильную угловатую форму, контуры их неровные, бахромчатые. В процесс вторично вовлекаются физарные зоны. Они извилистые, с неровными контурами. Суставные щели неравномерно расширены. При однотипной общей картине изменения в каждом суставе имеют характерные отличия. В тазобедренных суставах при нормальной форме таза вертлужные впадины могут быть несколько уплощены, крыши скошены, с неравномерно уплотненной и разрыхленной структурой. Наряду с изменениями головки и большого вертела наблюдается укорочение шейки бедренной кости и уменьшение шеечно-диафизарного угла, что приводит к деформации типа «coxa vara». В коленных суставах одинаково изменены эпифизы бедренной и большеберцовой костей. В голеностопном суставе больше деформируется блок таранной кости (рис. 3).

Рисунок 3. Рентгенография крупных суставов нижних конечностей мужчины 25 лет, страдающего МЭД (2005 год)

Рисунок 4. Пациент П. (сын), оперированный в возрасте 31 и 32 лет, 2011 г. Правый. WRIGHT: cup 56, neck short, head 50, 2012 г. Левый. WRIGHT: cup 48, neck short, head 42, stem 4

Рисунок 5. Пациентка П. (глава семейства), оперированная в возрасте 51 и 52 лет, 2012 г. Правый. DePuy: cup 52 pinnacle, marathon polyt., head 36\+4 met, stem 12, 2011 г. Левый. WRIGHT: cup 50, neckshort, head 44, stem 3

Рисунок 6. Пациентка П. (дочь), оперированная в возрасте 27 и 28 лет, 2015 г. Правый. ЭСИ: cup 48, chirulen, stem 1, head 28\M., 2016 г. Левый. ЭСИ: cup 48, chirulen, stem 1, head «Бисер» ceram. 28\M.

Нарушения анатомо-функциональных взаимоотношений в суставах, изменения постурального баланса у больных с множественной эпифизарной хондродисплазией, а также предшествующие ранее многоплоскостные ятрогенные хирургические остеотомии проксимального отдела бедра требуют тщательного предоперационного планирования, индивидуальной техники имплантации протеза и интраоперационной коррекции функциональной анатомии у каждого конкретного пациента. Игнорирование вышесказанного может привести к проблемам при установке эндопротеза и его функционирования в дальнейшем.

Информация о финансировании и конфликте интересов:
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Эпифизарные дисплазии

Эпифизарные дисплазии – это многочисленная группа генетически гетерогенных скелетных дисплазий, которые объединяет нарушение формирования энхондральной спонгиозной кости в области метафизов и эпифизов костей, а также (в ряде случаев) тел позвонков. Симптомы этого состояния различаются в зависимости от типа заболевания, чаще всего наблюдается искривление ног, аномалии суставов конечностей, уменьшение роста. Диагностика эпифизарных дисплазий осуществляется на основании данных рентгенологических исследований, изучения наследственного анамнеза больного, молекулярно-генетических анализов. Специфической терапии не существует, возможно паллиативное и симптоматическое лечение, в том числе – ортопедические мероприятия и хирургическая коррекция.

МКБ-10

Общие сведения

Эпифизарные дисплазии – одни из наиболее распространенных форм врожденного поражения скелета, имеющие генетическую природу с разнообразным характером наследования и клинических проявлений. Многие варианты этой патологии были известны давно, однако в качестве отдельной нозологической единицы ее в 1935 году описал немецкий врач Т. Фейрбанк, сумевший правильно определить причину заболевания – нарушение развития эпифизов костей.

Встречаемость состояния с аутосомно-доминантным характером наследования составляет порядка 1:10 000, частота редкой аутосомно-рецессивной разновидности заболевания неизвестна. Эпифизарные дисплазии большинства типов с одинаковой вероятностью поражают как мужчин, так и женщин, однако некоторые разновидности характеризуется несколько более частой встречаемостью у лиц мужского пола (распределение составляет примерно 3:1).

Причины

Эпифизарные дисплазии характеризуются выраженной генетической гетерогенностью, поэтому в современной ортопедии насчитывается несколько различных вариантов этого заболевания. Кроме того, имеются определенные фенотипические различия в течении патологии и ее прогнозе.

По данным врачей-генетиков, более половины всех клинических случаев эпифизарных дисплазий имеют в своей основе неизвестные на сегодняшний день молекулярно-генетические нарушения, поэтому исследования этого заболевания продолжаются. Большинство форм эпифизарной дисплазии характеризуется аутосомно-доминантным характером наследования, однако пенетрантность и экспрессивность колеблются в очень широких пределах, что отражается на клиническом течении патологии.

Существует еще ряд типов эпифизарных дисплазий, в отношении некоторых выявлены ключевые гены. Но встречаются они намного реже – есть формы этих заболеваний, описанные всего у нескольких семей. Кроме собственно этиологии, различные формы эпифизарных дисплазий могут различаться между собой клиническим течением – разным возрастом начала развития заболевания, наличием или отсутствием иных нарушений (тугоухости, глухоты, миопии, кожных аномалий).

Классификация

Всего в настоящее время известно свыше 10 различных форм данной патологии, наиболее распространенными являются 1, 2, 3 и 4-й типы:

Эпифизарная дисплазия 1-го типа (болезнь Фейрбанка) является аутосомно-доминантным заболеванием и наиболее часто встречающейся разновидностью данного порока развития скелета. Она обусловлена мутациями в гене COMP, который располагается на 19-й хромосоме и кодирует олигомерный белок хрящевого матрикса – один из протеинов, отвечающий за метаболизм и развитие костной и хрящевой ткани. Помимо эпифизарной дисплазии 1-го типа, мутации в этом гене могут приводить к другому известному заболеванию опорно-двигательного аппарата – псевдоахондроплазии. Одной из причин, обуславливающих широкое распространение этой патологии, является аутосомно-доминантный характер наследования.
Эпифизарная дисплазия 2-го типа обусловлена мутацией гена COL9A2, который кодирует альфа-2-цепь коллагена 9-го типа, наиболее широко представленного в костной и хрящевой ткани. Как правило, в данном гене отмечаются миссенс-мутации, приводящие к изменению структуры кодируемого белка, что и становится причиной патологических изменений.
Эпифизарная дисплазия 3-го типа во многом сходна по своей этиологии с предыдущим вариантом заболевания, так как обусловлена мутацией гена COL9A3, расположенного на 20-й хромосоме. Он кодирует другую цепь коллагена 9-го типа, поэтому нарушения в ее структуре приводят к развитию скелетных патологий и осложняют формирование энхондральных костей.
Эпифизарная дисплазия 4-го типа вызвана мутациями гена SLC26A2, расположенного на 5-й хромосоме. Является аутосомно-рецессивным заболеванием. Продуктом экспрессии данного гена считается трансмембранный белок хондробластов и остеобластов, отвечающий за транспорт сульфат-ионов, крайне необходимых для формирования протеогликанов хрящевой и костной ткани. Особенности строения SLC26A2 приводят к относительно высокой частоте развития в нем дефектов, поэтому мутации этого гена выступают причиной многих наследственных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Помимо множественной эпифизарной дисплазии, дефекты SLC26A2 являются причиной некоторых типов ахондрогенеза, ателостеогенеза, диастофической дисплазии.

Характер скелетных нарушений при разных формах очень схож и сводится к аномалиям развития суставов, особенно тех, которые испытывают наибольшие нагрузки – тазобедренных, коленных, голеностопных. Роль физических нагрузок в развитии аномалий скелета при эпифизарных дисплазиях достаточно велика, поэтому различные ортопедические методы лечения позволяют значительно улучшать состояние больных.

Симптомы эпифизарной дисплазии

Из-за выраженной гетерогенности эпифизарной дисплазии возникновение симптомов этого заболевания может начинаться в разном возрасте в зависимости от типа патологии. Некоторые формы приводят к аномалиям скелета, регистрируемым уже при рождении больного, значительная часть разновидностей характеризуется развитием пороков в возрасте 2-3 лет, некоторые редкие типы эпифизарной дисплазии диагностируются в подростковом или даже взрослом возрасте. Причина, по которой это заболевание обычно начинает проявляться в младшем детском возрасте, связана с повышением нагрузок на кости и суставы после начала хождения и увеличения массы ребенка.

Многие формы эпифизарной дисплазии характеризуются развитием искривлений ног Х- или О-образного характера, обусловленных деформацией эпифизов бедренных и большеберцовых костей. В ряде случаев отмечается низкорослость, вызванная как сокращением длины конечностей (из-за укорочения длинных трубчатых костей), так и уменьшением туловища по причине деформации позвоночника.

Практически все типы эпифизарных дисплазий в большей или меньшей степени приводят к гипоплазии тел позвонков и запоздалому формированию в них точек окостенения. Это может становиться причиной уменьшения длины позвоночного столба и к его разнообразных искривлений (сколиоз, лордоз) – особенно при отсутствии методов ортопедической коррекции. Распространенным симптомом многих типов эпифизарных дисплазий является также повышенная подвижность ряда суставов.

Отдельные формы эпифизарных дисплази помимо скелетных нарушений сопровождаются поражениями внутренних органов, глаз, слуховой и эндокринной систем. Например, тип Уолкотта-Ралшсона проявляется ранним развитием инсулинозависимого сахарного диабета и миопией, некоторые другие формы сочетаются с глухотой. Описаны разновидности эпифизарных дисплазий, которые характеризуются также остеопорозом и атрофией кожи.

Интеллектуальное развитие при большинстве типов заболевания не страдает, но при некоторых формах может наблюдаться умственная отсталость различной степени выраженности. Чаще всего эпифизарная дисплазия не влияет на продолжительность жизни больных, но сопутствующие нарушения, характерные для некоторых форм, могут приводить к тяжелым осложнениям.

Диагностика

Ведущую роль в определении любого типа эпифизарной дисплазии играют рентгенологические исследования, общий осмотр больных и молекулярно-генетические анализы. В некоторых случаях дополнительно применяют изучение наследственного анамнеза – его результаты могут различаться в зависимости от аутосомно-рецессивного или доминантного характера наследования патологии.

Рентгенография. На рентгенограммах в зависимости от формы эпифизарной дисплазии и возраста больных может определяться замедление процессов окостенения эпифизов, их деформация, укорочение длинных трубчатых костей. У более взрослых больных часто выявляется расширение и деформация коленных и голеностопных суставов. Многие формы эпифизарной дисплазии также приводят деформациям тел позвонков, их костный возраст зачастую отстает от фактического.
Молекулярно-генетическая диагностика. Возможна в отношении лишь некоторых наиболее распространенных форм эпифизарной дисплазии с достоверно известной этиологией. Как правило, большинство лабораторий и клиник предоставляют такую возможность в отношении типов патологии, обусловленных мутациями генов COMP, COL9A2, COL9A3 и SLC26A2. Чаще всего применяется метод прямого автоматического секвенирования вышеуказанных генов с целью выявления мутаций.

Для диагностики форм эпифизарной дисплазии, которые сочетаются с другими пороками развития (например, глухотой, глазными и эндокринными нарушениями) могут потребоваться другие методы исследования – осмотр у специалиста соответствующего профиля, анализы крови и мочи.

Лечение эпифизарной дисплазии

Специфического лечения эпифизарной дисплазии на сегодняшний момент не существует, применяют разнообразные методы поддерживающей и симптоматической терапии. Особенно важно своевременно назначить ортопедическую коррекцию – ношение бандажей и корсетов для снижения нагрузки на позвоночник и суставы ног. Это позволяет избежать тяжелых деформаций и, тем самым, улучшает качество жизни больных эпифизарной дисплазией. Некоторые уже развившиеся искривления и пороки могут быть исправлены путем хирургического вмешательства. Симптоматическое лечение показано и в отношении нарушений, сопровождающих некоторые формы эпифизарной дисплазии – сахарного диабета, миопии, остеопороза.

Прогноз и профилактика

Как правило, прогноз большинства форм эпифизарной дисплазии в отношении выживаемости больных благоприятный – деформации конечностей и низкорослость не угрожают жизни и не сокращают ее длительность. Лишь некоторые тяжелые формы искривления позвоночника могут приводить к нарушениям со стороны внутренних органов, что усугубляет течение заболевания. При своевременном выявлении эпифизарной дисплазии и начале ортопедического лечения инвалидизация больных отмечается относительно редко, многие сохраняют подвижность и трудоспособность (хоть и несколько ограниченную). Ухудшает прогноз наличие сопутствующих нарушений, особенно со стороны эндокринной системы (сахарный диабет).

Профилактика эпифизарной дисплазии возможна только в рамках медико-генетического консультирования родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальной диагностике молекулярно-генетическими методиками.

Тяжелое течение неонатального сахарного диабета (синдрома Уолкотта-Раллисона), обусловленного нонсенс-мутацией в первом экзоне гена EIF2AK3

Синдром Уолкотта-Раллисона является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся неонатальным сахарным диабетом в сочетании с остеодисплазией и печеночной недостаточностью. Данное заболевание является наиболее частой причиной неонатального сахарного диабета у детей, родившихся от близкородственных браков. Синдром Уолкотта-Раллисона ассоциирован с мутациями в гене EIF2AK3, кодирующем трансмембранный белок PERK (pancreatic endoplasmic reticulum kinase – панкреатическая киназа эндоплазматического ретикулума), подавляющий синтез белков в случае нарушения фолдинга в эндоплазматическом ретикулуме. Помимо основных симптомов, у пациентов возможно развитие полиорганной патологии в виде острой печеночно-почечной недостаточности, низкорослости, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, неврологических нарушений, гипотиреоза, анемии, нейтропении, рецидивирующей гипогликемии. Заболевание характеризуется высокой летальностью, более 50% пациентов погибают в результате фульминантной печеночной недостаточности. Информированность о синдроме Уолкотта-Раллисона крайне низка в связи с редкостью его выявления, однако, учитывая тяжесть заболевания и неблагоприятный прогноз, пациентам с данным синдромом требуется своевременная диагностика и организованная работа слаженной команды специалистов.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

АКТУАЛЬНОСТЬ

СУР – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене EIF2AK3. Данный ген кодирует α-киназу-3 эукариотического фактора инициации трансляции 2, также известную как PKR-подобная киназа эндоплазматического ретикулума (PERK). В основе патогенеза заболевания лежит нарушение функционирования эндоплазматического ретикулума (ЭР), одними из важнейших функций которого являются синтез белков и обеспечение их созревания. Внутри ЭР происходит фолдинг – формирование правильной трехмерной (третичной и четвертичной) структуры белков. Однако ввиду ряда факторов (например, в случае необходимости синтеза большого количества белковых продуктов) возможно развитие «стресса ЭР» – перегрузки аппарата, обеспечивающего созревание белков, что может привести к гибели клетки. В случае «стресса ЭР» и накопления в ЭР неправильно сформированных протеинов активируются трансмембранные белки PERK, IRE1 и ATF6. Для защиты клетки от критической нагрузки PERK подавляет трансляцию и синтез белка путем фосфорилирования α-субъединицы эукариотического фактора инициации трансляции 2 (EIF2α) (рис. 1). Нарушение функционирования трансмембранного белка PERK приводит к снижению устойчивости клетки к «стрессу ЭР» [8].

Рис. 1. Схематическое изображение защитных процессов в ответ на «стресс ЭР».

В норме в ЭР происходят синтез и фолдинг белков. В случае «стресса ЭР» и накопления неправильно сформированных протеинов активируются защитные механизмы, в которых главную роль выполняют трансмембранные белки PERK, IRE1 и ATF6. PERK приводит к фосфорилированию EIF2α, что, в свою очередь, индуцирует снижение синтеза белковых молекул, снижая нагрузку на ЭР. Также PERK отвечает за регуляцию ATF6. Активация трансмембранных протеинов IRE1 и ATF6 стимулирует деградацию дефектных белков и синтез шаперонов и других молекул, обеспечивающих правильное пространственное расположение молекулы белка. Дефектные белки выводятся из ЭР и подвергаются уничтожению в цитозоле.

Обязательным компонентом синдрома, описанным у всех пациентов с СУР, является инсулинопотребный ПНСД, который обычно манифестирует в возрасте до 6 мес с кетоацидозом [9], однако в литературе описаны случаи более поздней манифестации СД. Сахарный диабет в составе описанного синдрома не носит аутоиммунного характера. Соответственно, у пациентов с СУР не выявляется повышение уровня аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), глутаматдекарбоксилазе (GAD) и тирозинфосфатазе (IA2) [4].

Более чем у половины пациентов развиваются скелетные аномалии в виде множественной эпифизарной дисплазии с поражением преимущественно длинных трубчатых костей, позвоночника и тазовых костей. Поражение печени, спровоцированное вирусной инфекцией, развивается у большинства пациентов (до 85,7%), проявляется рецидивирующими эпизодами неинфекционного и неаутоиммунного гепатита, желтухой, гепатомегалией, повышением уровней трансаминаз, острой печеночной недостаточностью и, как правило, осложняется гипогликемией и полиорганной недостаточностью [4, 5, 10]. При этом острая печеночная недостаточность является причиной смерти более чем у 50% пациентов с СУР. Помимо основных симптомов, у пациентов возможно развитие полиорганной патологии в виде нарушения функции почек, нервной и кроветворных систем, низкорослости, экзокринной недостаточности поджелудочной железы и гипотиреоза.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Ребенок от четвертой беременности (IIId на рис. 2); на 30-й неделе беременности у матери выявлен токсоплазмоз (получала антибиотикотерапию). Родители являются родственниками пятого порядка, здоровы. Девочка родилась в срок с нормальным весом (3610 г, SDS 0,73) и длиной тела выше средних значений (53 см, SDS 1,99), баллы по шкале Апгар 8/8. После рождения наблюдалась в отделении патологии новорожденных в связи с фетоплацентарной анемией (показатели общего анализа крови в медицинской документации не предоставлены), переломом правой ключицы, синдромом тонусных нарушений. По поводу анемии было проведено переливание эритроцитарной массы на 13-е сутки жизни, получала терапию витаминами группы В, массаж. Выписана на 21-й день жизни в удовлетворительном состоянии.

Рис. 2. Генеалогическое древо семьи пробанда.

Легенда: Квадраты и круги обозначают мужчин и женщин соответственно. Незакрашенные символы обозначают здоровых людей, которым молекулярно-генетическое исследование гена EIF2AK3 не проводилось. IIc и IId – здоровые носители гетерозиготной мутации в гене EIF2AK3. IIIa – первый ребенок в семье, погиб в возрасте 3 мес. IIIc – третий ребенок в семье, погиб в 2 года. IIId – пробанд, выявлена гомозиготная мутация в гене EIF2AK3, на настоящее время из компонентов СУР имеется клиника неонатального сахарного диабета.

На 1-м месяце жизни выявлена гипергликемия до 20 ммоль/л без ацетонемии. При обследовании в стационаре по месту жительства установлен диагноз «неонатальный сахарный диабет», назначена инсулинотерапия с хорошим эффектом и положительной динамикой.

В возрасте 6 мес девочка впервые поступила в Институт детской эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» (ФГБУ НМИЦ эндокринологии) Минздрава России в связи с наличием неонатального СД. При объективном осмотре отклонений стигм дизэмбриогенеза не выявлено, росто-весовые показатели (SDS роста 1,2, SDS веса 0,8) и психомоторное развитие в норме. По лабораторным данным отмечены повышение гликемии и гликированного гемоглобина (7,9%), а также гипохромная анемия (гемоглобин 107 г/л, эритроциты 4,1×1012 кл/л) с нормальным уровнем сывороточного железа (19,5 мкмоль/л) и нейтропения (0,75х109 кл/л). В биохимическом анализе крови уровень печеночных ферментов (АЛТ 34 Ед/л, АСТ 38 Ед/л) и другие показатели были в пределах референтных значений (общий белок 60 г/л, креатинин 41,6 мкмоль/л, мочевина 4,8 ммоль/л). Аутоантитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA2) и к инсулину (IAA) не обнаружены. Уровни ТТГ (2,0 мМЕ/л) и свободного Т4 (11,6 пмоль/л) в пределах допустимых значений, уровень С-пептида снижен (0,3 нг/мл). Результаты ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек без особенностей. Учитывая нестабильные показатели гликемии (3,0–15,0 ммоль/л), различную потребность в дозе инсулина в зависимости от времени суток (0–0,09 Ед/ч), девочка была переведена на помповую инсулинотерапию с суточной потребностью инсулина 0,46 Ед/кг/сут с положительным эффектом.

Семейный анамнез отягощен (см. рис. 2): в семье погибли два ребенка. Первый ребенок (IIIа на рис. 2) родился в срок с нормальными росто-весовыми показателями, скончался в возрасте 3 мес. Со слов матери, ребенок был здоров, резкое ухудшение состояния произошло в течение суток, отмечались субфебрильная лихорадка, анурия. По результатам патологоанатомического исследования выявлены признаки генерализованной энтеровирусной инфекции, острой почечной недостаточности, гемолитико-уремического синдрома. Второй ребенок в семье (7 лет, IIIb на рис. 2) здоров. Ребенок от третьей, физиологически протекавшей беременности, родился в срок с нормальными параметрами роста и веса (IIIc на рис. 2). У мальчика в возрасте 3 мес. манифестировал ПНСД. В 10 мес проходил обследование в стационаре по месту жительства, выявлена железодефицитная анемия. Ребенок неоднократно переносил инфекции респираторного тракта с гипертермией без существенного ухудшения самочувствия. Также мать отмечала нарушение походки, ротацию правой стопы наружу с 1 года. В возрасте 2 лет, за неделю до ухудшения состояния, мальчик был планово обследован в стационаре по поводу СД, выписан в удовлетворительном состоянии. Затем у ребенка была диагностирована острая респираторная инфекция, к которой через несколько дней присоединилась клиника полиорганной недостаточности. Ребенок погиб в отделении реанимации через 2 мес после манифестации острой респираторной инфекции. В ФГБУ «РДКБ» установлен посмертный диагноз «полиорганная недостаточность, острый гепатит, острая почечная недостаточность, атипичный гемолитико-уремический синдром, вторичная миокардиодистрофия, ангиопатия сетчатки, хроническая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр».

В 10 мес девочка поступила в ФГБУ НМИЦ эндокринологии повторно. Через 4 мес после начала помповой инсулинотерапии отмечалась положительная динамика в виде снижения гликированного гемоглобина с 7,9% до 6,9%. Однако у ребенка часто возникали гипогликемии в ночное время и после еды, что потребовало коррекции инсулинотерапии. В отделении пациентка перенесла вирусный ринит, наблюдались заложенность носа, слизисто-гнойное отделяемое и гипертермия до 37,7˚С. Общее состояние ребенка оставалось стабильным, самочувствие удовлетворительным, в общем анализе крови нарастание нейтрофилов (с 0,75 до 1,9×109 кл/л), моноцитоз (1,7×109 кл/л), анэозинофилия, в биохимических показателях без изменений (АЛТ 16–20 Ед/л, АСТ 45–31 Ед/л, общий белок 61 г/л, креатинин 35,4 мкмоль/л, мочевина 4,1 ммоль/л). Ребенку проводилась симптоматическая терапия жаропонижающими препаратами, местными антисептиками с положительной динамикой. В связи с высоким риском развития острой печеночной недостаточности девочка была консультирована в ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» для решения вопроса о превентивной трансплантации печени от здорового донора. Рекомендовано обследование родителей ребенка для оценки возможности пересадки печени от родственников.

Через 10 дней после выписки из стационара у пациентки повторно развились признаки респираторной инфекции: гипертермия до 39 ˚С, вялость, гиперемия зева, папулы в области миндалин. В общем анализе крови без значимых изменений (лейкоциты 7,9×109 кл/л, нейтрофилы 1,5×109 кл/л), сохранялась анемия (гемоглобин 77 г/л). В биохимическом анализе крови на 5-й день заболевания отмечено резкое повышение печеночных ферментов (АЛТ до 4038 Ед/л, АСТ до 3100 Ед/л, лактатдегидрогеназы до 597 Ед/л), умеренное возрастание уровня мочевины (8,6 ммоль/л), другие показатели без значительных изменений (общий белок 58,5 г/л, креатинин 47,4 мкмоль/л). При ультразвуковом исследовании отмечено умеренное увеличение печени. На фоне инфекционного заболевания выраженного колебания показателей гликемии по сравнению с предыдущими наблюдениями не было, субклинические гипогликемии фиксировались до 1 раза в сутки (4,0–5,0 ммоль/л). Получала антибиотикотерапию цефтазидимом, лечение гепатопротекторами и инфузионную терапию. Выписана через 2 нед в удовлетворительном состоянии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нонсенс-мутация p.S55X в гене EIF2AK3, выявленная у нашей пациентки, ранее не описана. Тяжелое течение заболевания у пробанда и сибсов в нашем клиническом случае может быть объяснено расположением нонсенс-мутации в первом экзоне, что полностью блокирует синтез PERK. Однако по данным литературы описана гетерогенная клиническая картина у пациентов с СУР даже в случае наличия одинаковой мутации в гене EIF2AK3 у сибсов [9]. Фенотипическая неоднородность заболевания может быть вызвана вариабельностью экспрессии EIF2AK3, наличием других поврежденных генов, эпигенетическими факторами и разницей в протоколах ведения пациентов [5]. Также необходимо учитывать, что в связи с ранней смертностью другие компоненты синдрома у пациентов с СУР в большинстве случаев не успевают манифестировать.

У первого ребенка (IIa на рис. 2) отсутствовали какие-либо проблемы со здоровьем до эпизода острой полиорганной недостаточности. У третьего ребенка (IIc на рис. 2) был диагностирован ПНСД, отмечались частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, а также нарушение походки, что может быть проявлением множественной эпифизарной дисплазии (рентгенография костей не проводилась). Принимая во внимание быстрое развитие полиорганной недостаточности на фоне инфекционного заболевания у обоих погибших детей в семье, наличие ПНСД у одного из них, а также обнаружение мутации в гетерозиготном состоянии в гене EIF2AK3 у родителей, высока вероятность наличия СУР у сибсов пробанда.

Обязательным компонентом СУР является СД, который в подавляющем большинстве случаев возникает в возрасте до 6 мес, однако в литературе описано несколько случаев возникновения СД в более позднем периоде: в возрасте 14, 18, 24 мес [10] и даже в 2,5 года [2]. Интересные данные о механизме развития СД при СУР получены благодаря исследованиям, проведенным на мышах с нокаутированным геном Perk. Исследования показали, что основной причиной развития СД является отсутствие экспрессии гена Perk в β-клетках поджелудочной железы. Также ранее опубликованные данные доказывают, что Perk необходим для пролиферации и дифференцировки β-клеток. У мышей с нокаутированным геном Perk отмечались выраженный дефицит массы β-клеток и сниженная секреция инсулина [11, 12].

Необходимо помнить, что у некоторых пациентов с СУР возможны гипогликемические состояния, которые связывают с нарушением глюконеогенеза вследствие печеночной недостаточности [4]. Соответствующие данные также получены на мышиных моделях. Более того, эпизоды гипогликемии предшествовали манифестации СД у мышей с нокаутированным геном Perk [11]. Учитывая необходимость аккуратного подбора доз инсулина из-за повышенного риска гипогликемии у пациентов с СУР, следует отдавать предпочтение помповой инсулинотерапии [4, 5].

Аномалии развития костной системы при СУР весьма вариабельны и могут проявляться множественной эпифизарной дисплазией, остеопорозом, патологическими переломами. У многих пациентов описаны нарушения походки. При этом уровни кальция и фосфора у детей с СУР остаются в пределах нормальных значений [4]. В одной из последних публикаций, посвященных СУР, описан новый компонент заболевания – os odontoideum (несращение зубовидного отростка с телом второго шейного позвонка). Атланто-аксиальная нестабильность может приводить к выраженным неврологическим нарушениям вплоть до параплегии, вынуждая прибегнуть к хирургическому вмешательству [13]. Данная аномалия может быть выявлена при выполнении рентгенографии у пациентов старше 5 лет, в связи с чем нашей пациентке методы визуализации шейного отдела позвоночника не проводились.

Поражение печени также является характерным компонентом СУР. Нередко печеночная недостаточность вместе с СД являются первыми проявлениями СУР. Наиболее часто поражение печени проявляется в виде рецидивирующих эпизодов неинфекционного и неаутоиммунного гепатита, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз, острой печеночной недостаточности с высоким риском гипогликемии. Более того, на фоне развития печеночной недостаточности возможно проявление острой почечной и полиорганной недостаточности. Триггерами острой печеночной недостаточности наиболее часто являются инфекционные заболевания [4, 5]. Детям с СУР хирургические вмешательства под общей анестезией рекомендуется проводить в исключительных случаях (по жизненным показаниям), так как наркоз у данной группы пациентов ассоциирован с высоким риском провокации печеночной патологии [4]. Описаны случаи саморазрешения острой печеночной недостаточности, однако данное состояние при тяжелом течении обычно приводит к летальному исходу. Около 50% детей погибают после первого эпизода острой печеночной недостаточности [5]. После окончания острого периода печеночной недостаточности возможно ухудшение общего состояния пациента с развитием психомоторного отставания и других неврологических осложнений.

Дети с СУР в случае развития острой печеночной недостаточности нуждаются в интенсивном уходе в специализированных учреждениях с возможностью оперативного подключения реанимационной бригады. В настоящее время единственным методом лечения тяжелой печеночной недостаточности у данной группы пациентов является срочная трансплантация печени. В мировой литературе описаны три случая трансплантации печени пациентам с СУР [2, 14, 15]. Двум из них выполнена комбинированная трансплантация печени, почек и поджелудочной железы [14, 15]. Авторы отмечают, что состояние пациентов непосредственно после операции значительно улучшилось, эпизоды печеночной недостаточности не возобновлялись, а также отпала необходимость в инсулинотерапии.

У ряда пациентов в фазе острой печеночной недостаточности описано развитие вторичного гипотиреоза. После нормализации состояния у некоторых пациентов были повторно изучены уровни ТТГ и свободного Т4: зафиксирован эутиреоз. Предполагается, что центральный гипотиреоз не является компонентом СУР, а лишь отражает общую тяжесть соматического состояния (так называемый синдром эутиреоидной патологии) [9].

У многих детей с СУР отмечается задержка роста, которая, вероятно, вызвана костными аномалиями, а также может быть усугублена сниженным уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 при наличии хронической печеночной недостаточности [16]. Также одними из компонентов СУР являются анемия и нейтропения, которые могут привести к необходимости переливания эритроцитарной массы или использованию колониестимулирующего фактора гранулоцитов соответственно.

Полный список описанных клинических проявлений СУР представлен в табл. 1.

Таблица 1. Описанные компоненты синдрома Уолкотта-Раллисона.

Читайте также: