Синдром FXTAS

Обновлено: 25.04.2024

Лабораторное исследование для диагностики синдрома тремора/атаксии, ассоциированных с ломкой Х-хромосомой. Тест позволяет определить увеличенное количество CGG-повторов в гене FMR1, что помогает подтвердить предварительно поставленный диагноз.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Генодиагностика синдрома тремора/атаксии (FMR1)?

Подозрение на синдром тремора/атаксии, связанных с ломкой Х-хромосомой;
Диагностированная патология у кровных родственников;
Установление возможной причины тремора, атаксии и деменции.

Подробное описание исследования

Синдром FXTAS (тремор/атаксия, связанные с ломкой Х-хромосомой) — наследственное заболевание, которое характеризуется наличием тремора — т.н. «дрожания» некоторых частей тела, — атаксии — расстройства координации движений — и деменции — стойкого снижения познавательных функций. Эти нарушения связаны с мутацией гена FMR1 в структуре Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы наследуется по материнской линии. Заболеванию в основном подвержены мужчины, клинические симптомы активнее всего проявляются после пятидесяти лет.

Больные с синдромом тремора/атаксии, ассоциированных с ломкой Х-хромосомой, могут иметь следующие характерные клинические симптомы:

Дрожание конечностей;
Замедленная речь и движения;
Чувство онемения и слабость в ногах;
Недержание мочи;
Кратковременная потеря памяти;
Повышенная тревожность.
Симптомы становятся более заметными в пожилом возрасте.

Хромосомы — специальные содержащиеся в ядре клеток структуры, которые предназначены для хранения, реализации и передачи наследственной информации. Обычно человек наследует от родителей 23 пары хромосом (всего 46), один набор от матери и один от отца. 22 пары хромосом из набора носят название аутосом, а 2 оставшиеся являются половыми хромосомами (Х и Y, которые определяют пол ребенка). У мужчин в наборе одна Х-хромосома и одна Y. У женщин — две Х-хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно упакованных молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

В составе ДНК выделяют участки (сегменты), которые называют генами. Гены состоят из соединенных в определенной последовательности нуклеотидных оснований (аденин — А, цитозин — С, гуанин — G, тимин — Т). Гены являются матрицей для создания (транскрипции) рибонуклеиновой кислоты (РНК). РНК несет в себе информацию для создания белков, регулирующих работу всего организма.

Ген FMR1 кодирует белок FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), необходимый для нормального развития и работы мозга. Он участвует в формировании специальных связей (синапсов) между нервными клетками. Когда возникает мутация гена FMR1, нарушается образование белка FMRP, что приводит к его дефициту или его полному отсутствию.

В гене FMR1 есть участок, который имеет несколько повторов цитозин-гуанин-гуанин (CGG). Этот участок носит название триплет CGG. В норме человек имеет от пяти до сорока четырех таких «повторов». Если «повторов» больше, чем сорок четыре (от 44 до 200), то с возрастом проявляются симптомы заболевания, а женщины имеют очень высокий риск передать потомству данную генетическую мутацию.

Выраженность клинических симптомов связана с количеством CGG-копий — чем их больше, тем выраженнее симптомы. При количестве CGG-повторов более 200 развивается синдром Мартина-Белл, при количестве повторов 55-199 (премутация) развиваются промежуточные формы: синдром тремора/атаксии у мужчин и синдром первичной яичниковой недостаточности у женщин.

Исследование позволяет провести генодиагностику синдрома тремора/атаксии, ассоциированных с ломкой Х-хромосомой, чтобы обнаружить увеличенное количество повторов CGG в гене FMR1.

Также стандартная диагностика основывается на детальном клиническом исследовании больного, анализе минимум трех поколений родословной, в которой особое внимание уделяется заболеваниям среди родственников мужского пола по материнской линии. При этом учитывается то, что мужчины передают мутацию Х-сцепленного гена всем своим дочерям, а женщины – дочерям и сыновьям с вероятностью 50%. Исключающим критерием для Х-сцепленного наследования является факт передачи заболевания от отца к сыну.

Все матери больных тщательно обследуются на наличие клинических признаков патологии, поскольку они часто являются носительницами соответствующих Х-сцепленных мутаций.

Синдром Тремора и Атаксии

Состояние премутации, в отличие от полной мутации, связано с возникновением сверхпродукции матричной РНК, которая, впоследствии, будет иметь негативный эффект на нервную систему. В результате такого высокого уровня мРНК у носителей премутации с возрастом может возникнуть Синдром Тремора и Атаксии (впервые был описан в 2001 году).

Не у всех носителей премутации развивается синдром тремора и атаксии (приблизительно в 20-40%).

FXTAS – это возрастное поздно начавшееся неврологическое заболевание с развитием прогрессирующего тремора при произвольных движениях, нарушением походки и когнитивным снижением.

Заболеванию подвержены, главным образом, пожилые мужчины-носители премутации (старше 50 лет), женщины страдают данным заболеванием реже и симптомы заболевания протекают легче.

Первые признаки заболевания могут проявиться в затруднениях в повседневной жизни, например, возникают трудности с письмом или при использовании столовых принадлежностей, или появляются трудности в удержании равновесия при ходьбе. Так же могут возникать проблемы с кратковременной памятью, наблюдается нарастание общего беспокойства, появление неуместного или импульсивного поведения.

Симптомы FXTAS прогрессируют в течение многих лет или десятилетий, пока выполнение многих ежедневных задач становится не доступно.

Очень часто носителям премутации с FXTAS диагностируют болезнь Паркинсона, старческое слабоумие или болезнь Альцгеймера. Поэтому проблема дифференциальной диагностики FXTAS от схожих форм нейродегенеративных заболеваний на сегодняшний день является актуальной.

Основные симптомы FXTAS

Атаксическая походка: походка становится неуверенной, с широко расставленными ногами, наблюдаются проблемы в удержании равновесия, которые могут включать в себя эпизоды падение, а также необходимость поддержки при ходьбе по неровной местности или при хождении вверх / вниз по лестнице.
МРТ–исследование при FXTAS. Данные МРТ включают в себя «поражение белого вещества в перивентрикулярной области, подкорковых областях и в районе средних ножек мозжечка билатерально».
Выводы невропатологов о так называемых «FXTAS включения» в клетках головного мозга.

Вторичные симптомы FXTAS

Проблемы с кратковременной памятью. Это бывает трудно определить, так как с возрастом происходит естественное ухудшение кратковременной памяти. Однако, при FXTAS это может происходить быстрее, чем обычно, или может быть более выраженным, например, человек забывает, что только что съел, сказал или сделал.
Проблемы с «исполнительными функциями» и принятием решений. Исполнительные функции включают в себя возможность инициировать и завершить деятельность, адаптировать и изменять поведение по мере необходимости и в соответствии с ситуацией, прогнозировать и планировать новые задачи и ситуации. Исполнительные функции позволяют предвидеть результаты, решать проблемы, обобщать и переносить опыт из одной ситуации в другую.
МРТ, которые являются более общими, чем те, которые перечислены выше, упоминается как «поражение белого вещества головного мозга»

Другие симптомы FXTAS (не считаются официальными диагностическими критериями, но часто встречаются у людей с FXTAS)

Нестабильность в настроении, раздражительность, вспышки гнева, личностные изменения.
Когнитивное снижение: потеря раннее приобретенных навыков, включая математику, чтение и т.д.
Импотенция, потеря контроля над рефлексами мочевого пузыря или функций кишечник (так называемые проблемы «вегетативной дисфункции»).
Гипертония, заболевания щитовидной железы, фибромиалгии (чаще встречается у женщин).

Рекомендация для дальнейших диагностических мероприятий с целью подтверждения синдрома FXTAS необходима для:

Лиц с проявлениями «основных» клинических симптомов (№ 1 или № 2 из группы «основные симптомы FXTAS») и один «основной» симптом по МРТ-данным (№3 или № 4 из группы «основные симптомы FXTAS»)
Любого человека с наличием «FXTAS включений» на основе неврологических данных.

Часто встречаемые симптомы у женщин с FXTAS.

Женщины также могут страдать в той или иной степени неврологическими симптомами, что и мужчины, но почти всегда с меньшей тяжестью, благодаря присутствию второй Х хромосомы. В целом, для женщин характерна склонность к выраженной тревоге и депрессиям.

Дополнительные симптомы, которые могут наблюдать у некоторых женщин с FXTAS, включают в себя:

Синдром FXTAS (тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой) (FXTAS)

Синдром хрупкой Х-хромосомы тремор/атаксия - это генетическое заболевание, поражающее преимущественно мужчин, которое вызывает тремор, атаксию и деменцию. Тремор является распространенным ранним симптомом, который сопровождается атаксией, паркинсонизмом, и в конечном счете деменцией. Диагноз подтверждают генетическим тестированием. Тремор часто удается купировать примидоном, пропранололом и/или противопаркинсоническими препаратами.

Синдромом тремора/атаксии, связанным с ломкой Х-хромосомой (FXTAS), страдает примерно 1 мужчина из 3 000 старше 50 лет. Это является результатом премутации (от 50 до 200 повторов аминокислотной последовательности CGG) в Х-хромосоме, в так называемом гене умственной отсталости ломкой Х-хромосомы (FMR1). Синдром хрупкой Х-хромосомы Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром ломкой X-хромосомы является генетическим нарушением в X-хромосоме, ведущим к умственной отсталости и нарушениям поведения. Диагностика проводится с помощью молекулярного анализа ДНК. Прочитайте дополнительные сведения , наиболее распространенный вариант умственной отсталости у мужчин, развивается при полной мутации ( > 200 повторов).

Люди с премутацией считаются носителями. Дочери (но не сыновья) мужчин с премутацией наследуют ее. Дети дочерей (внуки/внучки мужчин – носителей премутации FXTAS) с вероятностью 50% наследуют премутацию, которая может трансформироваться в полноценную мутацию при передаче от матери к ребенку (приводя, таким образом, к развитию синдрома ломкой Х-хромосомы).

Синдром FXTAS развивается примерно у 30% мужчин с премутацией и менее чем у 5% женщин с премутацией.

С возрастом риск развития синдрома FXTAS увеличивается.

Симптомы и признаки синдрома FXTAS

Симптомы FXTAS становятся заметными в пожилом возрасте. Чем больше число CGG-копий, тем тяжелее протекает заболевание и раньше появляются его симптомы.

У пациентов с другими нарушениями, ассоциированными с Х-хромосомой (например, синдром Клайнфельтера Синдром Клайнфельтера (47, XXY) Синдром Кляйнфельтера подразумевает наличие двух или более Х-хромосом плюс одну Y-хромосому, что приводит к формированию мужского фенотипа. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических. Прочитайте дополнительные сведения

Здравый смысл и предостережения

Диагноз FXTAS обсуждают у пациентов с тремором, если на его фоне развиваются признаки атаксии или паркинсонизма.

Деменция начинается с потерей краткосрочной памяти, замедления темпа мышления и трудностей при решении задач. Не исключается также развитие депрессии, тревожности, раздражительности, агрессивности и эмоциональной лабильности.

Ожидаемая продолжительность жизни после появления двигательных нарушений составляет от 5 до 25 лет.

У женщин с премутацией симптомы заболеваний, как правило, менее выражены, что, возможно, связано с компенсаторным действием другой Х-хромосомы. У таких женщин имеется повышенный риск развития бесплодия, нарушения функции яичников, а также раннего развития менопаузы.

Диагностика синдрома FXTAS

Заподозрив FXTAS, нужно спросить пациента, страдает ли кто-либо из его внуков интеллектуальными нарушениями, и отмечались ли у их дочерей ранняя менопауза или бесплодие.

Кроме того, если у пациента имеется синдром ломкой Х-хромосомы, врачи должны определить, есть ли у его бабушки и дедушки симптомы, указывающие на этот синдром; если это так, для детей и внуков таких бабушки и дедушки рекомендуется генетическое консультирование.

Проводят МРТ; этот метод помогает выявить типичное повышение интенсивности сигнала от средних ножек мозжечка.

Диагноз FXTAS подтверждают генетическим тестированием.

Лечение синдрома FXTAS

Примидон, пропранолол, топирамат, габапентин, прегабалин, бензодиазепины и/или противопаркинсонические препараты

Справочные материалы по лечению

1. Hall DA, Berry-Kravis E, Hagerman RJ, et al: Symptomatic treatment in the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord 21 (10):1741–1744, 2006. doi: 10.1002/mds.21001

2. Cabal-Herrera AM, Tassanakijpanich N, Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ: Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): Pathophysiology and clinical implications. Int J Mol Sci 21 (12): 4391, 2020. Published online 2020 Jun 20. doi: 10.3390/ijms21124391

Ключевые моменты

Синдром FXTAS тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой поражает примерно 1/3000 мужчин > 50 лет; синдром ломкой X-хромосомы является наиболее распространенной причиной умственной отсталости у мужчин, которая развивается из-за мутации соответствующего гена.

Нужно спрашивать пациентов о том, страдает ли кто-либо из его внуков интеллектуальными нарушениями, и отмечались ли у их дочерей ранняя менопауза или бесплодие, а также спрашивать прародителей пациентов с синдромом ломкой Х хромосомы, были ли у них симптомы, предполагающие FXTAS.

Для подтверждения диагноза необходимо сделать генетическое исследование.

Тремор лечат при помощи примидона, пропранолола, топирамата, габапентина, прегабалина, бензодиазепинов и/или противопаркинсонических препаратов.

Синдром ломкой Х-хромосомы с тремором/атаксией, FMR1, ч. м. (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), FMR1 gene)

Синдром тремора/атаксии (СТА), ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы – это нейродегенеративное заболевание, вызываемое предэкспансией CGG-тринуклеотидных повторов в 5-нетранслируемой области гена FMR1. Заболевание чаще встречается у мужчин и клинически проявляется примерно на седьмом десятилетии жизни.

В норме количество повторов CGG составляет менее 54. При экспансии CGG-тринуклеотидных повторов более 200 наблюдается уменьшение количества или полное отсутствие FMR протеина, что приводит к развитию синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл), который является одной из самых распространенных наследственных причин умственной отсталости. При синдроме тремора/атаксии число тринуклеотидных повторов находится в пределах 55-199 и синтезируется нормальное количество белка FMR, однако формирующаяся мРНК избыточно накапливается в лейкоцитах и головном мозге. Высокий уровень мРНК оказывает токсическое действие и связан с развитием клинической картины.

К клиническим проявлениям относятся мозжечковая атаксия, акционный тремор, паркинсонизм, когнитивные нарушения. Также отмечаются варьирующие в степени выраженности психиатрические нарушения, периферическая нейропатия, вегетативная дисфункция. Характерная МРТ-картина характеризуется наличием очагов в средней ножке мозжечка или ствола мозга, в белом веществе, а также генерализованной атрофии головного мозга. У женщин вследствие наличия второй X-хромосомы данный синдром не развивается, однако известно, что носительницы чаще страдают от депрессии и тревожных расстройств. Также у них отмечается повышенный риск развития первичной яичниковой недостаточности.

Синдром Мартина-Белл является Х-сцепленным и наследуется доминантно, то есть имеется 50% риск передачи заболевания потомству от больной матери. Необходимо отметить, что при синдроме тремора/атаксии клиническая картина коррелирует с размером премутации. Также наблюдается увеличение пенетрантности с увеличением возраста пациента и в зависимости от уровня премутации.

Согласно рекомендациям, определение премутации в гене FRM1 необходимо для подстановки диагноза синдрома тремор/атаксии, ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы. Диагностические критерии также включают клинические и радиологические признаки.

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.

при наличии мозжечковой атаксии, акционного тремора, деменции неизвестного генеза у пациентов старше 50 лет;
наличие в семье случаев аутизма, задержки развития, когнитивных нарушений неизвестного генеза;
семейный анамнез синдрома Мартина-Белл или синдрома тремора/атаксии.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Количество CGG-повторов	Диагноз и прогноз
5-44 норма	Синдром тремора/атаксии исключен, низкий риск его возникновения у потомков.
45-54 умеренное увеличение	Синдром тремора/атаксии исключен, однако имеется риск развития синдрома у родственников.
55-199 предэкспансия	Повышен риск развития синдрома тремора/атаксии, ассоциированного с синдромом ломкой Х-хромосомы, необходима оценка клинических и радиологических признаков. Также имеется риск развития синдрома Мартина-Белл у потомков.
≥200 выраженная экспансия	Синдром Мартина-Белл подтвержден. Риск передачи от матери потомкам составляет 50%.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации. ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы

Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности. Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.

Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.

Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме.

У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54. Если повторов больше 200, то наработка белка с гена FMR1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние — это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола, так как ген FMR1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.

Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:

Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.

Тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.

Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR1. Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.

Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR1 необходим:

1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам

3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза

4) женщинам, у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1

5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).

В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.

Автор: Очир Мигяев

Стажер лаборатории Genetico

Медико-генетический центр и лаборатория
Широкий спектр услуг в области медицинской генетики

Читайте также: