Синдром Линча

Обновлено: 01.05.2024

ЦЕЛЬ: выявление и анализ клинических и генетических особенностей пациентов с колоректальным раком на фоне синдрома Линча (СЛ), постоянно проживающих на территории РФ.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: в период с 2012 по 2019 гг. было проведено обсервационное одноцентровое исследование. При выявлении злокачественного новообразования толстой кишки у всех пациентов проводился тщательный сбор анамнеза заболевания и жизни, семейной онкологической истории. В обязательном порядке выполнялось эндоскопическое исследование желудка и толстой кишки с биопсией, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и МРТ малого таза при раке прямой кишки. В случае соответствия пациента отечественным критериям выполнялась молекулярно-генетическая диагностика.
РЕЗУЛЬТАТЫ: в исследование было включено 60 пробандов с подтвержденным диагнозом СЛ (30 женщин и 30 мужчин в возрасте от 24 до 68 лет). Герминальные мутации были выявлены в гене MLH1 — в 30 случаях, MSH2 — в 26, MSH6 — в 2, PMS1 — в 1 и PMS2 — в 1 наблюдении. Двенадцать мутаций были описаны впервые в мире. Клиническими особенностями больных с СЛ являются ранний возраст при обнаружении рака толстой кишки — 39 лет; частая локализация злокачественного новообразования в левых отделах толстой кишки — 45% случаев; преимущественно низкая дифференцировка клеток опухоли — 55% наблюдений. В общей сложности в семьях российских пациентов с СЛ было выявлено 234 случая злокачественных новообразований. Важно отметить, что рак желудка у российских пациентов с СЛ по частоте встречаемости занимает третье место после рака толстой кишки и матки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: у российских пациентов выявлены клинико-генетические особенности, которые отличают их от европейской и североамериканской популяций. Обнаруженные отличия необходимо учитывать при использовании рекомендаций по тактике лечения российских пациентов с синдромом Линча.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессиональноего образования Минздрава России
Россия

Шелыгин Ю.А. - директор

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва, 125993

ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессиональноего образования Минздрава России
Россия

Ачкасов С.И. - заместитель директора

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва, 125993

Семёнов Д.А. - к.м.н., врач-хирург

ул. Лобачевского, д. 42, строение 4, г. Москва, 119415

Сушков О.И. - д.м.н., заведующий отделением онкологии и хирургии ободочной кишки

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессиональноего образования Минздрава России
Россия

Шахматов Д.Г. - к.м.н., научный сотрудник отделения онкологии и хирургии ободочной кишки

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, г. Москва, 125993

Романова Е.М. - врач-колопроктолог

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

Шубин В.П. - к.б.н., старший научный сотрудник отдела лабораторной генетики

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

Цуканов А.С. - д.м.н. Ведущий научный сотрудник отдела лабораторной генетики

ул. Саляма Адиля, д. 2, г. Москва, 123423

Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В, Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, илл. 2020. 239 с.

2. Kastrinos F, Syngal S. Inherited colorectal cancer syndromes. Cancer Journal. 2011;17:405–415. DOI: 10.1097/PPO.0b013e318237e408

3. Lynch HT, Snyder CL, Shaw TG, Heinen CD, Hitchins MP. Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015. Nature Reviews Cancer. 2015;15:181–194. DOI: 10.1038/nrc3878

4. Tiwari AK, Roy HK, Lynch HT. Lynch syndrome in the 21st century: clinical perspectives. QJM. 2016;109:151–158. DOI: 10.1093/qjmed/hcv137

5. Hampel H, Wendy LF, Martin E. et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008;26:5783–5788. DOI: 10.1200/JCO.2008.17.5950

6. Sinicrope FA. Lynch Syndrome — Associated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379:764–773. DOI: 10.1056/NEJMcp1714533

7. Rustgi AK. The genetics of hereditary colon cancer. Genes & Development. 2007;21:2525–2538. DOI: 10.1101/gad.1593107

8. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE. et al. Guidelines on genetic evaluation and management of lynch syndrome: A consensus statement by the us multi-society task force on colorectal cancer. Gastroenterology. 2014;147:502–526. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.001

9. Pérez-Cabornero L, Infante M, Velasco E. et al. Genotypephenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome. International Journal of Colorectal Disease 2013;28:1195–1201. DOI: 10.1007/s00384-013-1685-x

10. Цуканов А.С., Поспехова Н.И., Шубин В.П. и соавт. Дифференциальный диагноз синдрома Линча от других форм неполипозного колоректального рака среди российских пациентов. РЖГГК. 2014;2:78–84.

11. Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Семенов Д.А., и соавт. Синдром Линча. Современное состояние проблемы. Медицинская генетика. 2017;16(2):11–18.

12. Weissman SM, Burt R, Church J. et al. Identification of individuals at risk for Lynch syndrome using targeted evaluations and genetic testing: National Society of Genetic Counselors and the Collaborative Group of the Americas on Inherited Colorectal Cancer joint practice guideline. J Genet Couns. 2012;21;4:484–493. DOI: 10.1007/s10897-011-9465-7

13. Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Шубин В.П., и соавт. Микросателлитная нестабильность при колоректальном раке (обзор литературы). Колопроктология. 2017;2:100–104.

14. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S. et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2 and MSH6 genes in lynch syndrome. JAMA. 2011;305:2304–2310. DOI: 10.1001/jama.2011.743

15. Aarnio M. Clinicopathological features and management of cancers in lynch syndrome. Patholog Res Int. 2012;2012:1–6. DOI: 10.1001/jama.2011.743

Синдром Линча

Синдром Линча, ранее известный как наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), является аутосомно-доминантным наследственным синдромом со средней или высокой пенетрантностью. Он может вызывать различные виды рака, чаще всего толстой кишки, матки, желудка и тонкого кишечника. Он также может предрасполагать к раку поджелудочной железы, мочевыводящих путей (почек, мочеточников, мочевого пузыря), желчевыводящих путей, молочной железы, яичников, предстательной железы и головного мозга. Эти новообразования часто возникают в молодом возрасте. Он поражает одного из каждых 270 человек, что делает его ведущей причиной наследственного колоректального рака. Он является причиной 3-5% всех случаев колоректального рака. Синдром Линча вызывается зародышевым патогенным вариантом (мутацией) в одном из этих генов: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM. Эти гены в совокупности называются генами "восстановления несоответствия" (MMR). Когда ДНК мутирует, в ней накапливаются мутации, которые приводят к раку.

Каковы симптомы заболевания?

Синдром Линча предрасполагает к развитию различных видов рака. Риск варьируется в зависимости от гена, возраста и органа.

Например, для MLH1 риск развития следующих видов рака составляет:

  • Толстая кишка: риск увеличивается с 10% в возрасте 35 лет до 40% в возрасте 50 лет, 50% в возрасте 55 лет и 70% в возрасте 70 лет.
  • Матка: от 2% в возрасте 40 лет до 48% в возрасте 75 лет.
  • Яичник: 11%
  • Простата: 14%.
  • Мочевыводящие пути: 4-5%
  • Желудок: 10-20%.

Как диагностируется?

Генетическое тестирование является основным тестом для диагностики и проводится путем взятия образца крови. ДНК извлекается из крови и секвенируется для выявления наличия мутаций в генах, связанных с синдромом Линча.

Секвенирование - это метод молекулярной биологии, который позволяет выявить наличие патогенного варианта с помощью двух методик, называемых секвенированием следующего поколения (NGS) и мультиплексной лиганд-зависимой амплификацией зондов (MLPA).

При подозрении на синдром Линча анализ фокусируется на пяти основных генах, называемых MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Если один (или несколько) из этих генов мутирован, ставится диагноз "синдром Линча".

Синдром Линча - это недиагностированное заболевание. Считается, что до 90% пациентов с синдромом Линча не диагностируются.

Рекомендуемая диагностика

Как лечится?

Первый шаг к лечению - это своевременная диагностика. Показания к генетическому тестированию основываются на онкологическом анамнезе пациента и/или членов его семьи. Используются клинические критерии, гистологические критерии и/или алгоритмы.

  • Клинические критерии: Амстердамские критерии, критерии Бетеста и Кастриноса.
  • Гистологические критерии: иммуногистохимия на белки восстановления несоответствия, микросателлитная нестабильность, BRAF
  • Алгоритмы: PREMM5

У лиц с синдромом Линча профилактические стратегии направлены на выявление преднеопластических поражений на ранней стадии. Оперативное лечение этих заболеваний предотвратит развитие прогрессирующей неоплазии. Поэтому профилактика заключается в регулярном наблюдении за участками тела, подверженными риску развития неоплазии, особенно за желудочно-кишечным трактом и маткой. Наблюдение за другими районами оценивается в каждом конкретном случае на основе клинической картины и/или семейной истории рака в данном районе. В эпоху точной медицины синдром Линча требует тщательной и индивидуальной оценки. Сложность биологии заболевания интегрируется с личным и семейным анамнезом для определения наиболее подходящих методов и сроков онкологического наблюдения для каждого человека.

Методы лечения синдрома Линча

О синдроме Линча

Синдром Линча — это заболевание, вызванное наследственными мутациями в ваших генах. Наследственная мутация — это изменение в гене, который передали вам один или оба ваших родителя до вашего рождения. Эти гены обычно помогают предотвратить рак. Синдром Линча приводит к тому, что эти гены перестают работать, повышая риск развития колоректального, эндометриального и других видов рака.

Каков мой риск заболеть раком, если у меня синдром Линча?

Синдром Линча увеличивает риск развития:

  • рака в раннем возрасте;
  • нескольких видов рака в течение жизни.

Ваш риск развития рака может зависеть от того, какой мутировавший ген вызывает синдром Линча в вашей родословной.Тип рака и возраст, в котором вы можете заболеть, индивидуальны для всех, у кого есть синдром Линча, даже для членов одной семьи.Синдром Линча не означает, что вы обязательно заболеете раком в течение жизни. Это означает, что вы подвержены большему риску развития некоторых видов рака.

Колоректальный рак и рак эндометрия (матки) — наиболее распространенные виды рака, связанные с синдромом Линча.

Также повышается вероятность развития и других видов рака, но это встречается реже. Примеры менее распространенных видов рака, связанных с синдромом Линча:

  • рак яичников;
  • рак желудка;
  • рак мочевыводящих путей — системы органов, вырабатывающих мочу и выводящих ее из организма;
  • рак тонкого кишечника, то есть тонкой кишки — длинной трубки, по которой переваренная пища поступает из желудка в толстую кишку;
  • рак поджелудочной железы;
  • рак гепатобилиарной системы, то есть рак в клетках печени, желчных протоков и желчного пузыря;
  • рак головного мозга;
  • карцинома сальных желез (рак желез, вырабатывающих кожное сало).

Какой план наблюдения возможности развития рака рекомендуется для людей с синдромом Линча?

Как правило, лучший способ защитить себя от рака — проходить регулярные обследования на онкологические заболевания. Это называется планом наблюдения возможности развития рака. Следование плану наблюдения возможности развития рака помогает вам и вашим медицинским сотрудникам обнаружить рак на самом раннем этапе развития, когда его легче всего вылечить.

Следующую информацию нельзя рассматривать как план наблюдения возможности развития рака. Это общая информация о наиболее распространенных способах выявления разных видов рака, связанных с синдромом Линча. Крайне важно обсудить и составить со своим медицинским сотрудником план наблюдения возможности развития рака, основанный на ваших индивидуальных потребностях.

Рак толстой и прямой кишки

Существует несколько методов скринингового обследования на рак толстой и прямой кишки. В частности:

  • Делайте колоноскопию каждые 1–2 года.
  • Обращайте внимание на следующие симптомы:
    • кровотечение из прямой кишки;
    • кровь в стуле (кале) или в туалете после опорожнения кишечника (когда вы ходите в туалет по-большому);
    • длительная диарея (жидкий или водянистый стул) или запор (когда опорожнение кишечника происходит реже, чем обычно);
    • боль в нижней части желудка, будто вам нужно опорожнить кишечник, когда в этом нет необходимости.

    Медицинский сотрудник может порекомендовать вам принимать aspirin. Aspirin подходит не всем, поэтому не начинайте принимать aspirin до получения соответствующих инструкций от своего медицинского сотрудника.

    Рак эндометрия

    Существует несколько методов скринингового обследования на рак эндометрия и снижения риска его развития. В частности:

    • Обращайте внимание на любые изменения в своем менструальном цикле (месячных), такие как более или менее обильное кровотечение или более сильные, чем обычно, болевые ощущения.
    • Делайте биопсию эндометрия раз в 1–2 года.
    • Вам могут посоветовать гистерэктомию (операцию по удалению матки) и двустороннюю (с обеих сторон) сальпингоофорэктомию (операцию по удалению яичников и маточных труб).

    Рак яичников

    В данным момент не существует эффективных методов скринингового обследования на рак яичников. Вместо этого обсудите со своим медицинским сотрудником методы профилактического лечения. Профилактическое лечение рака яичников включает:

    • Прием комбинированного орального контрацептива (противозачаточных таблеток с эстрогеном и прогестином).
    • Двусторонняя сальпингоофорэктомия (операция по удалению яичников и маточных труб).

    Вам также следует обращать внимание на:

    • любое нетипичное вздутие живота;
    • отек в области брюшной полости (живота).

    Рак поджелудочной железы

    Как правило, вам не нужно проходить обследование на рак поджелудочной железы, если только кто-либо из ваших родственников не болел им. Если у кого-то из членов вашей семьи был рак поджелудочной железы, сообщите это своему медицинскому сотруднику.

    Рак желудка

    Существует несколько методов скринингового обследования на рак желудка, но эти рекомендации подходят не всем. Обязательно следует обсудить и составить со своим медицинским сотрудником план наблюдения за возможностью развития рака, основанный на ваших индивидуальных потребностях. Медицинский сотрудник может порекомендовать вам проходить эндоскопию верхних отделов пищеварительного тракта раз в 3 года. Возможно, вам придется делать это чаще или реже, в зависимости от результатов ваших анализов.

    Рак тонкой кишки

    Как правило, вам не нужно проходить обследование на рак тонкой кишки, если только кто-либо из ваших родственников не болел им. Если у кого-то из членов вашей семьи был рак тонкого кишечника, сообщите это своему медицинскому сотруднику.Вам могут порекомендовать проходить магнитно-резонансную томографию (magnetic resonance imaging, MRI) или КТ-энтерографию (тип компьютерной томографии для осмотра тонкой кишки) раз в 3 года.

    Рак мочевыводящих путей

    Скрининговое обследование на рак мочевыводящих путей включает:

    • анализ мочи (анализ мочи на наличие крови);
    • проведение цитологического исследования мочи (анализа на наличие раковых клеток в моче).

    Если у кого-то из членов вашей семьи был рак мочевыводящих путей, сообщите это своему медицинскому сотруднику.

    Рак кожи

    У некоторых людей с синдромом Линча может быть повышенный риск развития рака кожи, поражающего потовые железы. Если у кого-либо из членов вашей семьи был этот тип рака, ваш медицинский сотрудник может порекомендовать вам проверять кожные покровы раз в месяц.

    Также важно соблюдать общие рекомендации по уходу за кожей, в том числе:

    • Обращайте внимание на любые необычные изменения кожи, такие как:
      • новые родинки или очаги поражения на коже;
      • изменения формы, цвета, размера или текстуры родинки или поражения кожи.

      Что еще я могу сделать, чтобы снизить риск заболевания раком?

      Соблюдение принципов здорового питания, достаточный уровень физической активности, отказ от курения и сокращение количества употребляемого алкоголя — все это может помочь вам поддерживать здоровье и снизить риск заболевания раком. Попросите своего медицинского сотрудника предоставить вам рекомендации, которые помогут скорректировать ваш образ жизни.

      О клинике MSK CATCH

      Вы можете стать пациентом клиники MSK CATCH только после прохождения генетического исследования и консультации, чтобы мы убедились в том, что такое наблюдение вам необходимо. Для получения дополнительной информации о MSK CATCH поговорите со своим врачом или ознакомьтесь с материалом MSK CATCH: Expert advice on hereditary cancer syndromes.

      Синдром Линча. Современное состояние проблемы

      Синдром Линча - наследственный синдром, вызванный герминальной мутацией в одном из генов системы репарации неспаренных оснований ДНК, обусловливающий высокий риск развития рака толстой кишки, а также других органов. В обзоре представлены клинико-генетические характеристики пациентов с синдромом Линча, а также рассмотрены вопросы диагностики, хирургических и химиотерапевтических мероприятий у такого рода больных.

      Ключевые слова

      Об авторах

      Список литературы

      1. Warthin AS. Heredity with reference to carcinoma. Arch Intern Med. 1913; 12: 546-555.

      2. Семенов ДА, Ачкасов СИ, Цуканов АС, Сушков ОИ. Синдром Линча. От «семьи G» до ДНК-диагностики. Колопроктология. 2014; (3):57-61.

      3. Lynch HT, Kimberling W, Albano WA et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). Clinical description of resource. Cancer 1985; 56(4):934-38.

      4. Giardiello FM, Allen JI, Axilband JE et al. Guidelines on Genetic Evaluation and Management of Lynch Syndrome: A Consensus Statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. 2014 Aug;57(8):1025-48.

      7. Win AK, Parry S, Parry B et al. Risk of metachronous colorectal cancer following surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutation carriers, Ann Surg Oncol. 2013 Jun;20(6):1829-36.

      8. Gryfe R, Kim H, Hsieh E et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med. 2000 Jan 13;342(2):69-77.

      9. Engel C, Loeffler M, Steinke V, et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol. 2012 Dec 10;30(35):4409-15.

      10. Watson P, Vasen H, Mecklin J et al. The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in Lynch syndrome. Int J Cancer. 2008 Jul 15;123(2):444-9.

      11. Raymond V, Mukherjee B, Wang F et al. Elevated risk of prostate cancer among men with Lynch syndrome. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1713-8.

      12. Lynch H, Lynch P, Pester J et al. The cancer family syndrome. Rare cutaneous phenotypic linkage of Torre’s syndrome. Arch Intern Med. 1981 Apr;141(5):607-11.

      13. Hamilton S., Liu B., Parsons R. et al. The molecular basis of Turcot`s syndrome. N Engl J Med. 1995 Mar 30;332(13):839-47.

      14. Gruber S. New developments in Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and mismatch repair gene testing. Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):577-87.

      15. Peltomaki P. Update on Lynch syndrome genomics. Fam Cancer. 2016 Jul;15(3):385-93.

      17. Tutlewska K, Lubinski J, Kurzawski G. Germline deletions in the EPCAM gene as a cause of Lynch syndrome: literature review. 2013 Aug 12;11(1):9.

      18. Geiersbach K, Samowitz W. Microsatellite instability and colorectal cancer. 2011 Oct;135(10):1269-77.

      19. Deng G, Bell I, Crawley S, et al. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004 Jan 1;10(1 Pt 1):191-5.

      20. Vasen H, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis cancer). Med Genet. 2007 Jun;44(6):353-62.

      22. Stoffel EM, Syngal S. Adenomas in young patients: what is the optimal evaluation? Am J Gastroenterol. 2005 May;100(5):1150-3.

      24. Suraweera N, Duval A, Reperant M, et al. Evaluation of tumor microsatellite instability using five quasimonomorphic mononucleotide repeats and pentaplex PCR. 2002 Dec;123(6):1804-11.

      25. Wu Y, Berends M, Mensink R et al. Association of hereditary nonpolyposis colorectal cancer-related tumors displaying low microsatellite instability with MSH6 germline mutations. Am J Hum Genet. 1999 Nov;65(5):1291-8.

      26. Berg A, Armstrong K, Botkin J et al. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genet Med. 2009 Jan;11(1):35-41.

      27. Weissman S, Burt R, Church J, et al. Identification of individuals at risk for Lynch syndrome using targeted evaluations and genetic testing: National Society of Genetic Counselors and the Collaborative Group of the Americas on Inherited Colorectal Cancer Joint Practice Guideline. 2012 Aug;21(4):484-93.

      28. Plazzer JP, Sijmons RH, Woods MO et al. (2013) The InSiGHT database: utilizing 100 years of insights into Lynch syndrome. 2013 Jun;12(2):175-80.

      30. Froggatt NJ, Green J, Brassett C et al. A common MSH2 mutation in English and North American HNPCC families: origin, phenotypic expression, and sex specific differences in colorectal cancer. 1999 Feb;36(2):97-102.

      31. Desai DC, Lockman JC, Chadwick RB et al. Recurrent germline mutation in MSH2 arises frequently de novo. 2000 Sep;37(9):646-52.

      32. Ponti G, Castellsague E, Ruini C et al. Mismatch repair genes founder mutations and cancer susceptibility in Lynch syndrome. 2015 Jun;87(6):507-16.

      33. Vasen H, Mecklin J, Khan P et al. The international Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum. 1991 May;34(5):424-5.

      34. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology. 1999 Jun;116(6):1453-6.

      35. Green R, Parfrey P,Woods M et al. Prediction of Lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2009 Mar 4;101(5):331-40.

      36. Hampel H, Frankel W, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med. 2005 May 5;352(18):1851-60.

      37. Perez-Carbonell L, Ruiz-Ponte C, Guarinos C et al. Comparison between universal molecular screening for Lynch syndrome and revised Bethesda guidelines in a large population-based cohort of patients with colorectal cancer. Gut. 2012 Jun;61(6):865-72.

      40. Siegel R, Naishadham D, Jemal A Cancer Statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013 Jan;63(1):11-30.

      41. Jarvinen H, Renkonen-Sinisalo L, Aktan-Collan K et al. Ten years after mutation testing for Lynch syndrome: cancer incidence and outcome in mutation-positive and mutation-negative family members. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4793-7.

      42. Stuckless S., Green J., Dawson L. et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 mutation. 2013 Apr;83(4):359-64.

      43. Renkonen-Sinisalo L, Sipponen P, Aarnio M, et al. No support for endoscopic surveillance for gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer. 2002 May;37(5):574-7.

      44. Barrow E., Robinson L., Alduaij W. et al. Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome: a report of 121 families with proven mutations, Clin Genet. 2009 Feb;75(2):141-9.

      45. Winkels RM , Botma A , Van Duijnhoven FJ et al. Smoking increases the risk for colorectal adenomas in patients with Lynch syndrome. Gastroenterology. 2012 Feb;142(2):241-7.

      47. Burn J, Mathers J, Bishop DT. Lynch syndrome: history, causes, diagnosis, treatment and prevention (CAPP2 trial) Dig Dis. 2012;30 Suppl 2:39-47.

      48. Burn J, Mathers J, Bishop D. Chemoprevention in Lynch syndrome. Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):707-18.

      49. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. 2009 Jan 27;100(2):266-73.

      51. Fink D., Zheng H., Nebel S. et al. In vitro and in vivo resistance to cisplatine in cells that have lost DNA mismatch repair. Cancer Res. 1997 May 15;57(10):1841-5.

      52. Jacob S, Aguado M, Fallik D, Praz F. The role of the DNA mismatch repair system in the cytotoxicity of the topoisomerase inhibitors camptothecin and etoposide to human colorectal cancer cells. Cancer Res. 2001 Sep 1;61(17):6555-62.

      54. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS et al. Prognostic and predictive roles of highdegree highdegree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. 2007 Mar 1;25(7):767-72.

      55. Vilar E, Scaltriti M, Balmana J et al. Microsatellite instability due to hMLH1 deficiency is associated with increased cytotoxicityto irinotecan in human colorectal cancer cell lines. Br J Cancer. 2008 Nov 18;99(10):1607-12.

      56. Zaanan A, Cuilliere-Dartigues P, Guilloux A et al. Impact of p53 expression and microsatellite instability on stage III colon cancer disease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovorin with or without oxaliplatin. 2010 Apr;21(4):772-80.

      57. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1814-21.

      58. Le D, Uram J, Wang H et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

      59. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1020-30.

      Синдром Линча

      Синдром Линча — обусловленное генетической мутацией состояние, проявляющееся значительно более частым развитием злокачественных новообразований в некоторых органах, чаще всего в толстой кишке и матке. Как правило, проявления синдрома наследуются из поколения в поколение, что помогает выявлению носителей неблагоприятной мутации и принятию мер по раннему распознаванию злокачественного процесса.

      Причина развития синдрома

      Причины развития большинства спорадических злокачественных новообразований недостаточно изучены, чуть лучше дело обстоит с наследуемыми из поколения в поколения карциномами.

      В начале прошлого века американский морфолог Альфред Уотин нашёл семью немецких эмигрантов, где в каждом поколении были больные раком, чаще толстой кишки, а иногда матки и желудка. Довести исследование до логического завершения не получилось из-за смерти учёного.

      Через полвека и ныне здравствующий американский онколог Генри Линч среди своих пациентов нашёл две семьи в каждом поколении имевшие больных раком толстой кишки, причём опухоль у большинства возникала в молодом возрасте. Позже выяснилось, что у всех больных была мутация в одном из генов MMR, отвечающих за сборку ДНК после случайных поломок.

      Каждый ребенок от больного родителя получал одну нормальную нить ДНК и вторую с «испорченным» геном — такой тип передачи называется аутосомно-доминантным, отчего в каждом поколении семьи обязательно появлялись онкологические больные.

      Как показали последующие исследования, мутантные гены значительно увеличивали скорость малигнизации, если кишечный полип до рака в среднем «растёт» от 10 до 15 лет, то при генетическом сбое на это требуется меньше 3 лет.

      Какие варианты заболевания встречаются?

      На основании клинических проявлений были выделены варианты наследственного заболевания:

      • Синдром Линча I — у молодых членов семьи развивается только рак толстого кишечника.
      • Синдром Линча II — кроме рака кишки возникают и другие злокачественные опухоли.
      • Болезнь Мюир-Торре — толстокишечный рак сочетается с множественными доброкачественными и злокачественными кожными новообразованиями, исходящими из сальных желез и волосяных фолликулов.
      • Истинный синдром Тюрко — колоректальный рак и злокачественная опухоль головного мозга — глиобластома.

      Ассоциированные с синдромом Линча опухоли

      Самое частое проявление генетического дефекта — колоректальный рак (КРР), из всех кишечных карцином 3–5% связаны с синдром Линча. Риск развития опухоли очень высок и достигает 75%, причём инициация злокачественного заболевания чаще всего случается до 50-летия.

      Высока вероятность развития рака тела матки, но почти вдвое ниже КРР. Эндометрий при синдроме поражается много раньше, чем в общей популяции, и в большинстве случаев сопровождает вхождение женщины в климактерический период.

      Много меньше, но выше популяционного риск, возникновения рака яичников, карциномы желудка и мужской мочевыделительной системы, злокачественных опухолей головного мозга.

      Нет однозначных доказательств повышения вероятности при мутации в генах MMR карцином молочной, предстательной и поджелудочной желез.

      Нечасто у носителей генетической мутации в коже возникают похожие на шелушащиеся бородавки кератоакантомы и «кофейные» пятна.

      Диагностика синдрома Линча

      Первоначально носителей генетической мутации выявляют по медицинской истории семьи, где в разных поколениях было хотя бы три раковых больных. Методика опроса по «Амстердамским критериям II» выясняет у кого с учётом степени кровного родства и в каком возрасте выявляли злокачественные новообразования. Чувствительность методики невысока, дополнительные критерии Bethesda улучшают результаты опроса, но таким способом не удается выявить более четверти наследников синдрома.

      Сегодня для диагностики наследственного заболевания используют специальные компьютерные программы. Окончательный диагноз выставляется после молекулярно-генетического исследования, обнаруживающего мутации в генах. Генетику необходимо выполнить и всем кровным родственникам больного, чтобы наблюдать их и вовремя обнаружить рак.


      Положительных по генетическим мутациям пациентов с 30–35 лет регулярно обследуют:

      • Женщинам ежегодно выполняется гинекологический осмотр с УЗИ и берут кровь на онкомаркер СА-125;
      • Мужчины каждый год сдают анализ мочи;
      • Вне зависимости от половой принадлежности каждые 2–3 года выполняется гастроскопия и анализы на хеликобактерную инфекцию, которую необходимо лечить.

      Зачем нужен анализ на микросателлитную нестабильность?

      Важный анализ при кишечной карциноме — выявление микросателлитов ДНК в опухолевых клетках, результат определяет прогноз заболевания и влияет на выбор лечения. Микросателлитная нестабильность (МСН, MSI) коррелирует с распространенностью кишечной карциномы, так при II стадии обнаруживается у каждого пятого, при IV — у каждого 25 больного.

      В нормальной клетке регулярно случаются поломки ДНК, но легко устраняются, поэтому нить ДНК остается «как прежде». Мутация генов репарации может приводить к образованию в разорванной ДНК ни единственной правильной «заплатки», а множества дефектных «заплаток», составленных из обрывков разной длины, но из одной и той же «ткани» нуклеиновых кислот — это и есть микросателлиты.

      При небольшой опухоли МСН выступает маркером хорошего прогноза и позволяет отказаться от профилактической химиотерапии, при запущенном заболевании — всё ровно наоборот. При выявлении микросателлитной нестабильности в клетках обычного спорадического рака в схему химиотерапии включают платиновые производные, в исследованиях отмечена высокая результативность иммуноонкологических препаратов.

      При подозрении на наследственное заболевание, но отрицательных Амстердамских критериях у выходцев семейных кланов, часто сталкивающихся со злокачественными заболеваниями, обнаружение микросателлитной нестабильности позволяет установить синдром Линча. Нестабильности микросателлитов не обязательна для клеток обычной карциномы, но практически не бывает синдрома Линча без МНС, поэтому при известных исторических семейных обстоятельствах она признаётся маркером генетической патологии.


      Особенности кишечной карциномы при наследственной патологии

      При синдроме Линча значительно ускорено развитие рака из полипа, из-за чего болезнь развивается не в преддверии 70-летия, как при обычном злокачественном процессе, а в возрасте «чуть за» 40 лет. Курение и избыточный вес мужчины тоже повышают скорость малигнизации полипов.

      Поражаются преимущественно правые отделы кишечника, что совсем не характерно для спорадического рака, как правило, такая локализация отмечается только у каждого третьего больного. Генетические опухоли часто высокой степени злокачественности и нередко с метастазами в лимфоузлах, но выживаемость пациентов выше, чем при спорадическом КРР.

      При синдроме после оперативного лечения высока вероятность появления опухоли в другом отделе кишечника и с течением времени рецидивов всё больше.

      Стандартная тактика лечения таких пациентов не разработана, в некоторых случаях рассматривается больший объём оперативного вмешательства, но всё очень индивидуально.

      Профилактика развития злокачественных новообразований

      Профилактика колоректального рака — своевременное удаление полипов, клинические исследования показали, что при синдроме Линча прием аспирина несколько снижает скорость малигнизации. В отношении других злокачественных процессов меры профилактики не разработаны, основной упор делается на регулярные обследования на протяжении всей жизни.

      Самое разумное для носителей мутации не просто проходить регулярное обследование в районной поликлинике, а непременно в онкологическом учреждении, где знают все «болевые точки» таких пациентов и могут предложить превентивное лечение.

      Читайте также: