Синдромы тромбоцитопении. Синдром аплазии лучевой кости

Обновлено: 26.04.2024

Клинические аспекты иммунных тромбоцитопений в неонатологии

Авторы: О.К. Головко, Г.Л. Линчевский, О.В. Воробьева, Донецкий государственный медицинский университет

Версия для печати

Нарушения гемостаза приобретают особую актуальность в неонатологической практике, так как легко усугубляются на фоне физиологической нестабильности системы под влиянием разнообразных патологических процессов. Часто именно нарушение гемостаза определяет прогноз при бактериальных инфекциях и других состояниях. Причины неонатальных расстройств гемостаза достаточно разнообразны, тромбоцитопении занимают среди них не последнее место [2, 4, 5, 8].

Тромбоцитопения (ТП) — общее название группы болезней, характеризующихся геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу. Тромбоцитопения диагностируется при снижении содержания тромбоцитов менее 150 000 в 1 мкл. Клиническим проявлением неонатальной тромбоцитопении (НТ) является гематологический синдром. Однако у некоторых новорожденных при уровне ТП 100 000 мм 3 может не быть клинических признаков. Частота ТП в общей неонатальной популяции мала (приблизительно 0,1% анализов пуповинной крови дают ТП меньше 50 000). В то же время это существенный показатель у детей в отделении интенсивной терапии новорожденных. Согласно литературным данным, частота возникновения ТП составляет 25% у детей, родившихся больными, и 37% — заболевших в неонатальном периоде, причем у половины из них тромбоцитопения сопровождается геморрагическими проявлениями [ 1, 6, 7 ].

В отделении интенсивной терапии у 50% детей с тромбоцитопениями количество тромбоцитов ниже 100 000 в 1 мкл, а у 20% — ниже 50 000 в мкл.

Этиология и патогенез тромбоцитопении (ТП) во многом определяются тем, какой — наследственный или приобретенный — характер носит заболевание. Чаще всего, в том числе и при НТ, наблюдается повышенное разрушение тромбоцитов (95%), обусловленное антителами, механическими проблемами или внутрисосудистым свертыванием. Реже (5%) ТП обусловлены снижением продукции тромбоцитов или имеют смешанный генез [3, 5, 9].

Согласно литературным данным, основной причиной НТ являются инфекционно-воспалительные заболевания — 64,8%, в том числе и внутриутробные (особенно TORCH) инфекции (ВУИ) — 7%. ТП при тяжелых бактериальных инфекциях у новорожденных — очень частое явление; ее выявляют более чем у 50% больных с сепсисом. Она обусловлена сниженной продукцией тромбоцитов, ретикулоэндотелиальной гиперплазией с секвестрацией, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом и повышенным разрушением [1, 6, 7, 9].

Особое место в структуре причин перинатальных тромбоцитопений занимает также перинатальная гипоксия (14%) и иммунные варианты тромбоцитопений.

Классификация тромбоцитопений

Выделяют наследственные и приобретенные формы.

Наследственные:

— врожденный амегакариоцитоз и гипомегакариоцитоз в сочетании с пороками развития (TAR-синдром: ТП + аплазия лучевой кости + дефицит факторов VII и Х);

— хромосомные аберрации (трисомия по 13 и 18 хромосомам);

— тромбоцитопения при неэффективном тромбоцитопоэзе (ингибирование тромбопоэтина);

— тромбоцитолитическая ТП — синдромы Бернара — Сулье, Мея — Хегглина;

— сочетание ТП и тромбоцитопатии — синдром «серых тромбоцитов», синдромы Вискота — Олдрича, Мерфи.

Приобретенные:

— ТП вследствие внутриутробных инфекций;

— ТТ вследствие постнатальных инфекций (ОРВИ, корь, краснуха, ветряная оспа и др.);

— ТП вследствие перинатальной гипоксии;

— идиопатическая тромбоцитопения (ИПТ);

— ТП, связанные с гибелью и укорочением продолжительности жизни тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител:

а) аллоиммунные:

— несовместимость по антигенам НРА-1а;

— несовместимость по антигенам НРА-5в;

— наличие антиэритроцитарных антител (анти-А, анти-В, анти-Д);

б) аутоиммунные (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура);

в) трансиммунные (трансплацентарный перенос антитромбоцитарных антител от матери к плоду);

г) изоиммунные (проникновение через плаценту тромбоцитов плода в организм матери):

— гаптеновые (лекарственно-индуцированные антитела вследствие приема антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, тиазидовых диуретиков, гепарина, дигоксина, ПАСК, гипотиазида);

— синдром массивной гемотрансфузии;

— гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН);

— снижение количества тромбоцитов в крови из-за недостаточного их образования в костном мозге при лейкозе, лучевой болезни, гипоплазии костного мозга, болезни Гоше, Нимана — Пика, мукополисахаридозах;

— ТП вследствие повышенного потребления тромбоцитов в тромбах в агрегатах клеток крови при ДВС-синдроме, гемолитико-уремическом синдроме, болезни Мошковича и т.д.

Основные клинические проявления ТП, несмотря на разные патогенетические механизмы возникновения, однотипны. Это кожные геморрагии (петехиальные высыпания, экхимозы), кровотечения (чаще мелена или ВЖК), могут быть гепатоспленомегалия, желтуха.

Кровотечения обусловлены количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Лабораторная диагностика в решении данной проблемы незаменима, так как у новорожденных дифференциальный диагноз по клиническим проявлениям невозможен.

Диагноз ТП в неонатальной практике в большинстве случаев выставляют по изменениям в гемограмме — ТП, анемия, кратковременный ретикулоцитоз, нарушение длительности кровотечения и ретракции кровяного сгустка.

Особое место в структуре причин перинатальных ТП занимают иммунные формы, требующие серологических методов исследования для проведения четкой дифференциальной диагностики как их вариантов, так и с другими разновидностями ТП.

Иммунные тромбоцитопении развиваются по механизмам, включающим появление антител с различной направленностью: аутоантител к мегакариоцитам или тромбоцитам; аллоантител к тромбоцитам вследствие гемотрансфузий, трансплантации костного мозга, беременности; антител против ауто- или ксеноантигенов, адсорбированных на поверхности тромбоцитов; антител против иммунных комплексов, связанных с тромбоцитами [2, 3, 8]. Иммунные формы тромбоцитопений подразделяют в зависимости от характеристики антитромбоцитарных антител.

Для подтверждения диагноза последних существуют методы выявления антитромбоцитарных антител. Аутоиммунные антитела могут быть только свободно циркулирующими в плазме крови или только фиксированными на аутологичных тромбоцитах, могут встречаться и в совокупности.

Трансиммунные тромбоцитопении (ТТП) встречаются у новорожденных от матерей, страдающих аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой. В основе их патогенеза лежит трансплацентарный перенос материнских антитромбоцитарных антител к плоду. Риск возникновения трансиммунной неонатальной тромбоцитопении достигает 35-75%. Зависимость тяжести трансиммунной неонатальной ТП у новорожденного от степени выраженности заболевания у матери нет. Однако при выраженной болезни Верльгофа у матери риск развития трансиммунной неонатальной ТП у ребенка возрастает. Заболевание протекает в виде трех клинических вариантов.

1. Асимптоматический — при наличии только ТП. Коррелируется без лечения к 3-й неделе жизни.

2. Второй — у новорожденного в первые минуты и часы жизни появляются распространяющиеся петехиальные элементы, реже могут быть легочные, кишечные, почечные кровотечения, ВЧК. Пурпура у детей может высыпать на коже через несколько часов после рождения, но чаще через 2-3 дня. Чем позднее после рождения появилась кровоточивость, тем легче протекает болезнь. Обычно кровоточивость особенно усиливается, когда количество тромбоцитов в периферической крови менее 25 000-30 000 в 1 мкл (критическое число Франка).

3. Поздняя манифестация геморрагического синдрома на 7-20-е сутки жизни. Клинические проявления в виде кожных геморрагий развиваются параллельно снижению ТП. Протекает легко, но характерно длительное волнообразное течение до 2-3-месячного возраста с рецидивами геморрагических высыпаний .

Длительность ТП около 1,5-2 месяцев, но после 2 недель тяжесть геморрагического синдрома (при отсутствии внешних провоцирующих факторов) резко ослабевает.

Диагноз ставится на основании данных анамнеза и обнаружения антитромбоцитарных антител и IgG на поверхности тромбоцитов у матери.

Диагностические критерии трансиммунной ТП

1. Анамнестические: мать страдает аутоиммунной ТПП или СКВ, или медикаментозной аллергией.

2. Клинические: кожный геморрагический синдром в первые минуты, часы жизни, чаще через 2-3 дня. ВЧК, легочные, кишечные кровотечения крайне редко; чем позднее после рождения появляется кровоточивость, тем легче протекает болезнь.

3. Периферическая кровь: выраженная тромбоцитопения, достигающая низких цифр после рождения, держится до 1,5-2 месяцев.

4. Костный мозг: число мегакариоцитов нормальное.

5. Иммунологические: обнаруживаются антитромбоцитарные антитела и IgG на поверхности тромбоцитов у матери.

Клинический пример. Больная Д. перенесла идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру за 3 года до настоящей беременности. На фоне глюкокортикоидной терапии количество тромбоцитов восстановилось до нормы, геморрагий не было. За время беременности количество тромбоцитов в периферической крови не подсчитывалось ни разу, отмечались обширные экхимозы и кровоизлияния в склеры. Во время родов в связи с кровотечением было определено количество тромбоцитов — 53 х 10 9 /л. Масса родившейся девочки Д. — 3450 г, оценка по шкале Апгар — 7-8 баллов. При рождении на коже ребенка повсеместно отмечалась обильная петехиальная сыпь. На 3-и сутки после рождения появилась неврологическая симптоматика, при ультразвуковом исследовании выявлена киста сосудистого сплетения мозга со смещением срединных структур до 3 мм. Кровь в ликворе. Количество тромбоцитов у ребенка в первые сутки жизни — 36 х 10 9 /л.; на 5-е сутки — 94 х 10 9 /л, количество мегакариоцитов в костном мозге — нормальное. При исследовании крови у матери на 5-е сутки после родов выявлена сохраняющаяся тромбоцитопения (92 х 10 9 /л).
Ребенку в течение 10 дней проводилась терапия преднизолоном 2 мг/кг в сутки. Количество тромбоцитов восстановилось до 356 х 10 9 /л, геморрагический синдром не рецидивировал. Ребенок с матерью выписаны домой.

Согласно литературным данным [1, 5, 7], о дной из причин возникновения изоиммунных антитромбоцитарных антител является сенсибилизация матери во время беременности такими антигенами плода, которые у матери отсутствуют. Эти антитела не разрушают собственные тромбоциты матери, а, проникая в циркуляторное русло плода, разрушают его тромбоциты, вызывая тромбоцитопению. Частота неонатальных изоиммунных тромбоцитопений — 1-2 случая на 2-4 тысячи новорожденных. Установлена возможность развития ИТП вследствие конфликта по 8 тромбоцитарным антигенам, но обычно АТРП развивается, когда у матери нет, а плод имеет отцовский PLA₁. Частота PLA₁ -отрицательных лиц в европейской популяции — 2%. Патогенез похож на механизм развития ГБН и выражается в проникновении через плаценту тромбоцитов плода в организм матери, и в случае несовместимости (по антигенной структуре, изоиммунизации) — с последующей реакцией отторжения на соответствующий антиген.

Клинически изоиммунные ТП протекают более тяжело, чем трансиммунные: кожный геморрагический синдром очень обильный, часто сочетается с желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией, у 10-15% больных выявляются внутричерепные кровоизлияния, гораздо более выражена и кровоточивость слизистых оболочек. Чем позднее после рождения появилась кровоточивость, тем тяжелее протекает ИТП.

Вероятность развития ИТП у следующего ребенка в семье 75%. Выраженность кровоточивости у следующего будет либо такой же, как у первого, либо больше. Поэтому, если в анамнезе женщины имело место рождение ребенка с изоиммунной неонатальной тромбоцитопенией, то при последующей беременности необходимо определять титр антител к тромбоцитарному антигену PLA₁. Появление их в плазме крови беременных и уменьшение количества тромбоцитов в пуповинной крови плода до 30 000 в 1 мм 3 диктуют необходимость введения еженедельно внутрипуповинно (под УЗИ-контролем) иммуноглобулина в разовой дозе 1 г/кг/массы тела ребенка.

Диагноз основан на выявлении антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери, но при нормальном количестве IgG на ее тромбоцитах, агглютинации тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери.

Следует подчеркнуть, что, кроме повышенной кровоточивости, у ребенка нет никаких других отклонений от нормы, а значит, заметных гепатомегалии, спленомегалии.

Воспалительные очаги в любых органах, другие гематологические изменения, кроме тромбоцитопении, — аргументы в пользу необходимости исключать другие причины тромбоцитопении.

Диагностические критерии изоиммунной неонатальной ТП

1. Анамнестические: заболевание возникает уже при первой беременности, мать никогда не болела АТП.

2. Клинические: обильный кожный геморрагический синдром, кровоточивость проявляются уже через несколько часов после рождения, характерны кровотечения из ЖКТ, кровоточивость слизистых оболочек, гематурия. В 10-15% случаев отмечаются кровоизлияния в мозг. Чем позднее после рождения появляется кровоточивость, тем тяжелее протекает ИТП.

3. Периферическая кровь: тромбоцитопения возникает сразу после рождения ребенка и держится 2-3 недели, у матери количество тромбоцитов нормальное.

4. Костный мозг: число мегакариоцитов нормальное.

5. Иммунологические: при выяснении антигенной структуры тромбоцитов у матери, отца и ребенка антиген РLА₁ есть только у отца и у ребенка, но отсутствует у матери. Выявление антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери, но при нормальном количестве IgG на ее тромбоцитах, агглютинации тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери.

К иммунным тромбоцитопениям относятся и гаптеновые формы вследствие назначения матери во время беременности антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, тиозидовых диуретиков и др.

Второй тип гепариновой тромбоцитопении новорожденных также относят к гаптеновым, поскольку у некоторых новорожденных наряду с потреблением тромбоцитов в состав тромбов образуются неполные антигепариновые антитела, которые фиксируются на тромбоцитах. Комплексы гепарин-антигепариновое антитело-тромбоцит вызывают разрушение последних, нарушают микроциркуляцию и уменьшают коагуляционный потенциал крови.

Следует отметить, что ТП развивается не всегда, даже если ребенок сталкивается с неблагоприятными факторами. Несомненное значение имеют особенности реактивности организма и наличие предрасположенности к данному заболеванию.

Соответствия между количеством тромбоцитов у ребенка и матери нет (у матери может быть нормальным, а антитела есть и они проникают через плаценту).

Следует учитывать возможность развития ТП и нарушение функции тромбоцитов при назначении новорожденному одновременно нескольких препаратов-ингибиторов функции тромбоцитов. К таким относятся парацетамол, карбеницеллин, эуфиллин, фурасемид, курантил, преднизолон, гепарин, антигистаминные препараты, антиоксиданты (витамин Е, К) и др. При необходимости использования у тяжело больного ребенка более 3 ингибиторов функции тромбоцитов, их не следует назначать одновременно, надо «разнести по времени» так, чтобы пиковая концентрация в плазме и максимальный эффект не совпадали.

Лечение проводится комплексное, зависит от анамнеза, патогенеза, степени тяжести геморрагического синдрома.

Основные направления терапии

1. Устранение причины ТП (лечение основного заболевания, прекращение введения препаратов матери или ребенку, вызвавших развитие ТП).

2. Купирование геморрагического синдрома — АКК, дицинон, адроксон, препараты транексамовой кислоты (экзацил, трансамча).

3. Исключить внутримышечные инъекции.

4. При ТП инфекционного генеза с целью коррекции анемии и ТП — эритропоэтонотерапия (эпрекс, рекормон), влияющая не только на эритроидный, но и тромбоцитарный росток кроветворения.

Особенностям ведения иммунных форм

1. Назначение IgG 0,4-1 г/кг в сутки в течение 2-5 дней с целью угнетения образования антител, блокирования активности фагоцитирующих макрофагов.

2. Гормонотерапия только при выраженном геморрагическом синдроме с кровотечениями. Доза 1,5-2 мг/кг в сутки не более 2 недель, так как может быть угнетение тромбопоэза.

3. Кормление детей с иммунными формами ТП (изо- и трансиммунной) заменителями грудного молока в течение 1-2 недель. Прикладывание к груди под контролем тромбоцитов.

4. При тромбоцитопении менее 30 000 в мм 3 , обусловленной изоиммунизацией, — переливание совместимых антиген-негативных тромбоцитов (используют отмытые материнские тромбоциты).

5. Наблюдение за детьми с иммунными формами ТП в амбулаторных условиях после выписки из стационара. Профилактические прививки на фоне гипосенсибилизирующей терапии не ранее чем через 6-12 месяцев. Противопоказаны живые вирусные вакцины.

Таким образом, несмотря на то что клинические проявления геморрагического синдрома в неонатальном периоде однотипны, причины разнообразны. Их выяснение необходимо для обеспечения адекватного лечения. Коррекция геморрагических и тромбоцитопенических расстройств у новорожденных должна быть индивидуальной в зависимости от ведущего нарушения, выявленного при лабораторном обследовании.

1. Аряєв М.Л. Неонатологія (посібник). — Київ, 2003. — С. 325-331.

2. Бокарев И.Н. Тромбоцитопении // Клиническая медицина. —1999. — №6. — С. 55-59.

4. Заплатников А.Л., Вирихева З.Н. Синдром тромбоцитопении в неонатологической практике // Новое в трансфузиологии. —1997. —Вып. 19. — С. 65-69.

5. Музыкантова В.С. Дифференциально-диагностические критерии ВЖК и родовых травм ЦНС / Проблемы ВУИ плода и новорожденного // Материалы 3-го съезда Российской ассоциациип еринатальной медицины. — М., 2002. — С. 294-295.

6. Посібник з неонатології / За ред. Дж. Клоерті. — Київ, 2002. — С. 472-480.

8. Пшеничная К.И. Врожденные тромбоцитопатии у детей: особенности діагностики, симптоматики и лечения: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — Спб., 2002. — 28 с.

9. Симонова Л.В., Котлукова Н.П., Ерофеева М.Е. и др.. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста // Педиатрия. — 2001. — №3. — С. 17-21.

Синдром TAR RBM8A м.

Ген RBM8A (RNA-BINDING MOTIF PROTEIN 8) расположен на хромосоме 1 в регионе 1q21.1. Содержит 6 экзонов.

Редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием тромбоцитопении с аплазией лучевой кости.

Белок RBM8A играет важную роль во время сплайсинга и пост-трансляционной модификации мРНК. Клиническая картина характеризуется тромбоцитопенией и двусторонним отсутствием лучевых костей. Отсутствие лучевых костей сопровождается наличием большого пальца.

Другие скелетные аномалии, связанные с TAR синдромом - укорочение и, реже, аплазия локтевой и/или плечевой костей. Нижние конечности часто поражаются, но, как правило, в меньшей степени, чем верхние. Частыми признаками также являются вывих бедра и подвывих коленей. Могут быть также нарушения сердечной деятельности, такие, как тетрада Фалло и дефекты межпредсердной перегородки, а также аномалии мочеполовой системы.

Все дети с TAR-синдромом рождаются с тромбоцитопенией, что приводит к кровоизлияниям в кожу и слизистые оболочки. Наиболее распространенными являются носовые кровотечения и кровотечения в ротовой полости. Синяки, кровь в кале и кровавая рвота являются частыми симптомами. В редких случаях, низкий уровень тромбоцитов может вызвать кровоизлияние в мозг.

В первый год жизни, около 90% всех детей с TAR-синдромом страдают от незначительных кровотечений в коже или в желудочно-кишечном тракте, но иногда происходят более тяжелые кровотечения. Количество тромбоцитов может периодически увеличиваться или снижаться, но в возрасте 14-15 месяцев состояние детей обычно стабилизируется. Когда ребенок становится старше, количество тромбоцитов часто нормализуется, хотя остаётся высокий риск кровотечения.

Литература

Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011.
Greenhalgh, K. L., Howell, R. T., Bottani, A., Ancliff, P. J., Brunner, H. G., Verschuuren-Bemelmans, C. C., Vernon, E., Brown, K. W., Newbury-Ecob, R. A. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study. J. Med. Genet. 39: 876-881, 2002.
OMIM.

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Литература

Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011.
Greenhalgh, K. L., Howell, R. T., Bottani, A., Ancliff, P. J., Brunner, H. G., Verschuuren-Bemelmans, C. C., Vernon, E., Brown, K. W., Newbury-Ecob, R. A. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study. J. Med. Genet. 39: 876-881, 2002.
OMIM.

Сочетание аплазии лучевой кости с тромбоцитопенией при сохранных 1-х пальцах кистей и стоп.

Литература

Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011.
Greenhalgh, K. L., Howell, R. T., Bottani, A., Ancliff, P. J., Brunner, H. G., Verschuuren-Bemelmans, C. C., Vernon, E., Brown, K. W., Newbury-Ecob, R. A. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study. J. Med. Genet. 39: 876-881, 2002.
OMIM.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

синдром Холта-Орама, синдром Робертса, анемия Фанкони. В отличие от вышеуказанных синдромов отсутствие лучевых костей при TAR-синдроме сопровождается наличием большого пальца.

Синдромы тромбоцитопении. Синдром аплазии лучевой кости

Данная врожденная патология была описана Н. Gross et al. в 1956 году и характеризуется двухсторонней аплазией лучевых костей с нормальным строением больших пальцев кистей, а также тромбоцитопенией ниже 100 000/мкл. Синонимы. Синдром TAR, синдром мегакариоцитопении - аплазии лучевой кости.

Распространенность. Не распространен. Этиология. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Риск рецидива. Составляет 25%.
Диагностика. Основным эхографическим признаком является двухсторонняя косорукость вследствие аплазии лучевых костей. Описано несколько случаев выявления патологического положения кистей в первом триместре беременности. Для оценки уровня тромбоцитов и количества мегакариоцитов проводится исследование крови плода путем выполнения кордоцентеза.

При наличии пороков сердца и почек во втором триместре может развиться маловодие, что делает более трудным эхографическую оценку состояния конечностей. В таком случае предлагалось использовать введение жидкости в амниотическую полость и проведение фетоскопии.

Генетические нарушения. Неизвестны. Аплазия лучевых костей может возникать вследствие хромосомных, тератогенных, генетических и мультифакториальных нарушений.
Дифференциальный диагноз. Наиболее распространенные дифференциальные диагнозы включают трисомию 18 и синдром Холта-Орама (Holt-Oram). К другим патологическим состояниям относятся те, которые сопровождаются укорочением конечностей, и особенно те, которые могут сочетаться с тромбоцитопенией, в частности, панцитопения Фанкони (Fanconi), обычно проявляющаяся аплазией больших пальцев кисти и хрупкостью хромосом, синдром Робертса (Roberts) - SC фокомелии, характеризующийся расщелиной губы и неба и преждевременным разделением центромер хроматид, а также синдром Aaca (Aase), при котором имеются незначительно выраженные деформации скелета.

Сочетанные аномалии. В ряде случаев с синдромами тромбоцитопении - аплазии лучевой кости могут сочетаться следующие аномалии: анемия, эозинофилия, другие пороки верхних и нижних конечностей, такие как гипоплазия локтевой, плечевой и бедренной костей, врожденный вывих бедра, синдактилия пальцев стоп, эквиноварусная деформация стоп и варусная девиация коленного сустава.
В 30% случаев могут обнаруживаться пороки сердца и аномалии развития почек. Кроме этого, также отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям.

Прогноз. Сорок процентов новорожденных умирают в раннем детском возрасте. Основными причинами гибели являются осложнения, связанные с внутримозговыми кровоизлияниями и заболеваниями сердца. У 7% наблюдаются нарушения умственного развития. Вследствие дефектов скелета формируется задержка моторного развития. С возрастом гематологические показатели улучшаются. Прогноз становится более благоприятным после первого года жизни.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Публикации в СМИ

Тромбоцитопения xe "Тромбоцитопения" — пониженное содержание тромбоцитов в периферической крови, наиболее частая причина кровоточивости. При снижении содержания тромбоцитов менее 100 ´ 10 9 /л удлиняется время кровотечения. В большинстве случаев петехии или пурпура появляются при снижении содержания тромбоцитов до 20–50 ´ 10 9 /л. Серьёзное спонтанное кровотечение (например, желудочно-кишечное) или геморрагический инсульт возникают при тромбоцитопении менее 10 ´ 10 9 /л.

Этиология и патогенез

• Тромбоцитопения может возникать как проявление лекарственной аллергии (аллергическая тромбоцитопения), обусловлена выработкой антитромбоцитарных АТ (аутоиммунная тромбоцитопения), вызвана инфекциями, интоксикациями, тиреотоксикозом (симптоматическая).

• У новорождённых тромбоцитопения может быть вызвана проникновением аутоантител больной матери через плаценту (трансиммунная тромбоцитопения).

• Патология тромбоцитопоэза •• Созревание мегакариоцитов избирательно подавляют тиазидные диуретики и другие препараты, особенно используемые при химиотерапии, этанол •• Особая причина тромбоцитопении — неэффективный тромбопоэз, связанный с мегалобластным типом кроветворения (возникает при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, а также при миелодиспластическом и предлейкозном синдромах). В костном мозге выявляют морфологически и функционально аномальные (мегалобластные или диспластические) мегакариоциты, дающие начало пулу дефектных тромбоцитов, разрушающихся в костном мозге •• Амегакариоцитарная тромбоцитопения — редкая причина тромбоцитопении, обусловленная врождённым дефицитом мегакариоцитарных колониеобразующих единиц.

• Аномалии формирования пула тромбоцитов возникают при элиминации тромбоцитов из кровотока, наиболее частая причина — депонирование в селезёнке •• В обычных условиях в селезёнке содержится треть пула тромбоцитов •• Развитие спленомегалии сопровождается депонированием большего числа клеток с исключением их из системы гемостаза. При очень больших размерах селезёнки возможно депонирование 90% всего пула тромбоцитов •• Оставшиеся в периферическом кровотоке 10% имеет нормальную продолжительность циркуляции.

• Повышенное разрушение тромбоцитов на периферии — наиболее распространённая форма тромбоцитопений; такие состояния характеризуются укороченным периодом жизни тромбоцитов и увеличенным числом мегакариоцитов костного мозга. Эти расстройства обозначается как иммунная или неиммунная тромбоцитопеническая пурпура •• Иммунная тромбоцитопеническая пурпура ••• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — прототип тромбоцитопении, обусловленной иммунными механизмами (отсутствуют явные внешние причины деструкции тромбоцитов). См. Пурпура идиопатическая тромбоцитопеническая ••• Другие аутоиммунные тромбоцитопении, обусловленные синтезом антитромбоцитарных АТ: посттрансфузионная тромбоцитопения (связана с воздействием изоантител), лекарственная тромбоцитопения (например, вызванная хинидином), тромбоцитопения, обусловленная сепсисом (частота развития может достигать 70%), тромбоцитопения в сочетании с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями. Лечение направлено на коррекцию основной патологии. Необходимо прекратить приём всех потенциально опасных ЛС . Терапия ГК не всегда эффективна. Перелитые тромбоциты подвергаются такому же ускоренному разрушению •• Неиммунная тромбоцитопеническая пурпура ••• Инфекции (например, вирусные или малярия) ••• Массивное переливание консервированной крови с низким содержанием тромбоцитов ••• ДВС ••• Протезы сердечных клапанов ••• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Генетические аспекты

• Тромбоцитопения (*188000, Â ). Клинические проявления: макротромбоцитопения, геморрагический синдром, аплазия рёбер, гидронефроз, рецидивирующая гематурия. Лабораторные исследования: аутоантитела к тромбоцитам, укорочение жизни тромбоцитов, увеличение времени свёртывания, турникетная проба в норме, дефекты плазменного компонента гемостаза.

• Аномалия xe "Аномалия:Мая–Хегглина" Мая–Хегглина (синдром Хегглина, 155100, Â ). Макротромбоцитопения, базофильные включения в нейтрофилах и эозинофилах (тельца Дёле).

• Синдром Эпстайна (153650, Â ). Макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Олпорта.

• Синдром семьи Фехтнер (153640, Â ). Макротромбоцитопения, включения в лейкоцитах, нефрит, глухота.

• Тромбоцитопения xe "Тромбоцитопения:врождённая" врождённая (600588, делеция 11q23.3–qter, Â ). Клинические проявления: врождённая дисмегакариоцитарная тромбоцитопения, незначительно выраженный геморрагический синдром. Лабораторные исследования: делеция 11q23.3–qter, увеличение количества мегакариоцитов, гигантские гранулы в тромбоцитах периферической крови.

• Тромбоцитопения xe "Тромбоцитопения:циклическая" циклическая (188020, Â ). Геморрагический синдром, циклическая нейтропения.

• Тромбоцитопения Париж–Труссо (188025, делеция 11q23, дефект гена TCPT, Â ). Клинические проявления: геморрагический синдром, тромбоцитопения, гипертелоризм, аномалии ушей, умственная отсталость, коарктация аорты, отставание в развитии в эмбриональный период, гепатомегалия, синдактилия. Лабораторные исследования: гигантские гранулы в тромбоцитах, мегакариоцитоз, микромегакариоциты.

• Синдром TAR (от: thrombocytopenia–absent radius — тромбоцитопения xe "Синдром: TAR " и отсутствие лучевой кости, *270400, r ). Врождённое отсутствие лучевой кости в сочетании с тромбоцитопенией (выражена у детей, позднее сглаживается); тромбоцитопеническая пурпура; в красном костном мозге дефектные мегакариоциты; иногда отмечают аномалии развития почек и ВПС.

Клиническая картина определяется основным заболеванием, вызвавшим тромбоцитопению.

Диагностика • Тромбоцитопения — показание для исследования костного мозга на наличие мегакариоцитов, их отсутствие свидетельствует о нарушении тромбоцитопоэза, а наличие — либо о периферическом разрушении тромбоцитов, либо (при наличии спленомегалии) о депонировании тромбоцитов в селезёнке • Патология тромбоцитопоэза. Диагноз подтверждают выявлением мегакариоцитарной дисплазии в мазке костного мозга • Аномалии формирования пула тромбоцитов. Диагноз гиперспленизма ставят при умеренной тромбоцитопении, выявлении в мазке костного мозга нормального количества мегакариоцитов и значительном увеличении селезёнки • Диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры требует исключения заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией (например, СКВ), и тромбоцитопений, обусловленных приёмом лекарств (например, хинидина). Известны доступные, но неспецифические методики выявления антитромбоцитарных АТ.

ЛЕЧЕНИЕ

• Патология тромбоцитопоэза. Лечение основано на устранении повреждающего агента, если это возможно, или лечении основного заболевания; время полужизни тромбоцитов обычно нормально, что позволяет проводить переливания тромбоцитов при наличии тромбоцитопении и признаках кровоточивости. Тромбоцитопения, обусловленная дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты, исчезает с восстановлением их нормального уровня.

• Амегакариоцитарная тромбоцитопения хорошо поддаётся терапии, обычно назначают антитимоцитарный иммуноглобулин и циклоспорин.

• Аномалии формирования пула тромбоцитов. Лечение обычно не проводят, хотя спленэктомия может разрешить проблему. При переливаниях часть тромбоцитов депонируется, что делает трансфузии менее эффективными, чем при состояниях сниженной активности костного мозга.

• Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры — см. Пурпура идиопатическая тромбоцитопеническая.

Осложнения и сопутствующие состояния • Снижение образования тромбоцитов сочетается с апластической анемией, миелофтизом (замещением костного мозга опухолевыми клетками или фиброзной тканью) и некоторыми редкими врождёнными синдромами • Эванса синдром (Фишера–Эванса синдром) — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

МКБ-10 • D69 Пурпура и другие геморрагические состояния

Код вставки на сайт

Тромбоцитопения

Этиология и патогенез

Генетические аспекты

• Синдром Эпстайна (153650, Â ). Макротромбоцитопения в сочетании с синдромом Олпорта.

• Синдром семьи Фехтнер (153640, Â ). Макротромбоцитопения, включения в лейкоцитах, нефрит, глухота.

Клиническая картина определяется основным заболеванием, вызвавшим тромбоцитопению.

ЛЕЧЕНИЕ

МКБ-10 • D69 Пурпура и другие геморрагические состояния

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура как причина геморрагического синдрома в практике педиатра: диагностика, дифференциальный диагноз

Диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) базируется на оценке:
жалоб; анамнеза; клинических проявлений; положительных проб на резистентность капилляров (жгута, щипка и др.); данных лабораторных методов исследования:

– увеличение содержания мегакариоцитов в костном мозге (более 54-114 в 1 мкл) либо снижение – при длительно текущих кризах;

– нарушение функции тромбоцитов (снижение адгезии, нарушение агрегации, индуцированной АДФ, тромбином, коллагеном).

Помимо этого отмечается увеличение размеров кровяных пластинок, их пойкилоцитоз, появление мелкозернистых «голубых» клеток.

Все же главным лабораторным признаком ИТП является тромбоцитопения. Однако для постановки диагноза и начала терапии однократного лабораторного выявления тромбоцитопении недостаточно. Необходимо проведение повторного (на протяжении недели, с интервалом в 2-3 дня) исследования периферической крови с определением числа кровяных пластинок и обязательным изучением формулы крови. Общий анализ крови при ИТП практически не изменен. Однако в случаях обильных кровопотерь в анализе периферической крови выявляются признаки постгеморрагической анемии и ретикулоцитоз.

Выявление провоцирующего инфекционного фактора базируется на обнаружении диагностически значимого повышения титра антител к тому или иному возбудителю (довольно часто к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна – Барр, парвовирусу В19, вирусам краснухи, кори, ветряной оспы и др.).

Дифференциальный диагноз

Во всех случаях подозрения на ИТП необходимо исключить вторичные (симптоматические) формы тромбоцитопений (табл. 1) , а также тромбоцитопатии (табл. 2) , геморрагический васкулит и т. д.

При проведении дифференциального диагноза следует помнить, что клиническая картина при вторичных тромбоцитопениях обусловлена прежде всего течением основного заболевания. Практически при всех симптоматических тромбоцитопениях страдает общее состояние больного: выражен интоксикационный синдром, тяжесть состояния неадекватна геморрагическому синдрому, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы и т. д.

Так, при системной красной волчанке выявляются сыпь на лице по типу «бабочки», дискоидная сыпь, фоточувствительность, изъязвления слизистой оболочки полости рта, артрит двух и более суставов, серозит (плеврит или перикардит), почечная симптоматика (персистирующая протеинурия или цилиндрурия), неврологические расстройства (судороги или психоз), гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, эндокардит Либмана – Сакса. При лабораторном исследовании регистрируются лейкопения, значительное увеличение СОЭ, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, обнаруживаются LE-клетки 1 (или анти-ДНК антитела, или анти-Sm-антитела 2 , или ложноположительные реакции на сифилис), антинуклеарные антитела.

Апластические анемии, помимо интоксикационного синдрома, геморрагических проявлений, присоединения гнойно-воспалительных процессов, сопровождаются панцитопенией, резким увеличением СОЭ. При наследственно обусловленных апластических анемиях, помимо общих проявлений апластического процесса, регистрируются врожденные аномалии и/или стигмы дисэмбриогенеза.

Течение лейкемии сопровождается гепатоспленомегалией, болями в костях (оссалгиями), лимфаденопатией, проявлениями нейролейкемии, наслоением гнойно-септических осложнений, в периферической крови регистрируются гипорегенераторная анемия, лейкоцитоз за счет появления бластных клеток, «лейкемическое зияние», значительное увеличение СОЭ.

Оценка состояния костного мозга – весьма важный этап в исключении вторичности тромбоцитопении и выборе тактики ее лечения. Так, при первичной тромбоцитопении регистрируется гиперплазия мегакариоцитарного ростка на фоне сохранных других ростков кроветворения. Однако при длительно текущем процессе, особенно аутоиммунной форме заболевания, может развиться истощение мегакариоцитарного ростка. В то же время при апластических анемиях выявляется гипоплазия (аплазия) костного мозга за счет вытеснения нормальных ростков кроветворения жировой тканью. В миелограмме при лейкемии регистрируется увеличение числа бластных клеток (более 25%), угнетение эритроидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с последующим вытеснением их опухолевой массой.

Имеются различия и в характере анемии при вторичных тромбоцитопениях. Ее возникновение при системной красной волчанке и гемолитико-уремическом синдроме обусловлено гемолизом, при гемобластозах и апластических анемиях – гипоплазией эритроидного ростка, при ИТП – исключительно кровопотерей.

Тромбоцитопения как симптом может наблюдаться при инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваниях, особенно у новорожденных и детей раннего возраста. Примечательно, что около 37% новорожденных, заболевших в пери- либо неонатальном периоде, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, и у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом. Причем на долю тромбоцитопений, развивающихся на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний, приходится около 65% всех тромбоцитопений неонатального периода. Однако при постановке диагноза следует помнить, что на первый план, как и при всех вторичных тромбоцитопениях, выступают симптомы основного заболевания.

При проведении дифференциального диагноза следует помнить, что развитие тромбоцитопении может быть вызвано не только воздействием внешних факторов, но и генетической детерминированностью.

«Изолированная» тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов (менее 150 × 10 9 /л) при отсутствии отклонений в количестве других клеток крови.

Синдром Вискотта – Олдрича. При уменьшении числа тромбоцитов у мальчиков в первые дни и месяцы жизни следует исключить возможность генетически обусловленной сцепленной с Х-хромосомой тромбоцитопении, наследуемой по рецессивному типу. Заболевание проявляется генерализованной экземой, сниженной сопротивляемостью к различного рода инфекциям – микотическим, бактериальным (вследствие нарушения функций Т- и В-лимфоцитов), что реализуется в виде повторных гнойных инфекций (чаще гнойных отитов), повышенной кровоточивостью (кровоизлияния во внутренние органы, диарея с примесью крови), спленомегалией. При синдроме Вискотта – Олдрича отмечается врожденный дефект тромбоцитов, что предопределяет их повышенную разрушаемость. В крови больных обнаруживается много мелких кровяных пластинок. Диагностическое значение имеет низкий уровень IgM, повышение уровня IgА и Е, нормальное или повышенное содержание IgG, нарушение агрегации тромбоцитов, лимфопения.

Синдром «серых тромбоцитов» (недостаточность α-гранул) характеризуется увеличением размеров тромбоцитов, их серой окраской, снижением количества α-гранул и тромбоцитспецифических белков этих же гранул.

Синдром Бернарда – Сулье (синдром гигантских тромбоцитов) – врожденная тромбоцитопатия, сопровождающаяся кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы, развитием носовых кровотечений. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Проявляется появлением гигантских тромбоцитов (напоминающих лимфоциты) на фоне умеренной тромбоцитопении, увеличением времени свертывания. Обусловлено нарушением содержания гликокалицина – гликопротеина, отвечающего за взаимодействие между фактором Виллебранда и мембраной тромбоцита, что приводит к нарушению адгезии кровяных пластинок к коллагену в участках повреждения эндотелия.

Тромбастения Гланцмана. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Больные имеют нормальное количество тромбоцитов, однако у них не происходит агрегации тромбоцитов в ответ на нормальные физиологические стимулы, что приводит к кровотечениям вследствие дефекта образования тромба. Эти нарушения обусловлены дефицитом или дисфункцией гликопротеинов GPIIb и GPIIIa, которые обычно формируют на поверхности тромбоцитов гетеродимер — комплекс, связывающий фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и витронектин. Имеются данные, подтверждающие связь нарушения ретрактильности кровяного сгустка с недостатком ферментов гликолиза в тромбоцитах и нарушением синтеза АТФ и АДФ. Клинические проявления наблюдаются с рождения, хотя течение может быть асимптоматическим. При этом отмечается развитие тяжелых кровотечений в ответ на нормальные стимулы (например, хирургическое вмешательство или травму). Возможно также возникновение гематом и кровотечений из слизистых, в том числе маточных, кишечных, реже почечных кровотечений. У гетерозигот симптомы заболевания обычно отсутствуют, но у них может наблюдаться тенденция к повышенной кровоточивости. Патогномоничным лабораторным тестом является отсутствие ретрактильности кровяного сгустка и удлинение времени кровотечения. Тромбоциты структурно и функционально изменены: отсутствует азурофильная зернистость, встречаются гигантские формы, нарушена способность их агглютинации и прочее.

Аномалия Чедиака – Хигаси. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефицит α-гранул. Клиническая картина характеризуется частичным альбинизмом в виде депигментации закрытых участков кожи (на открытых участках кожа нормальная или гиперпигментированная). Волосы светлые (пепельного или свинцового оттенка), сухие, тонкие, редкие. Выражены пигментная дистрофия радужки, альбинизм диска зрительного нерва, фотофобия, снижено слезоотделение. В полости рта – изъязвления слизистой оболочки, гингивит. Характерны гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. Больные очень подвержены различным инфекционным заболеваниям, нередко наступает летальный исход в связи с развитием сепсиса или злокачественных лимфом в возрасте до 10 лет. Характерны изменения крови: лейкопения, особенно за счет нейтропении. В нейтрофилах и лимфоцитах обнаруживают пероксидазоположительные гигантские зерна (измененные лизосомы), повышенную проницаемость мембран. Отмечается снижение нейтрофильного хемотаксиса и незавершенный фагоцитоз. Предполагается также супрессия лимфоцитов-киллеров.

Аномалия Мея – Хегглина. Редкое аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся появлением гигантских тромбоцитов и крупных базофильных включений в нейтрофилах и эозинофилах (тельца Деле). Отмечается тромбоцитопения, часть тромбоцитов слабогранулированна, гигантских размеров.

ТАР-синдром. Аутосомно-рецессивный синдром в виде сочетания неонатальной тромбоцитопении и двустороннего дефекта верхней конечности (аплазия-гипоплазия лучевой кости). Иногда этот дефект сочетается с пороком сердца. Отмечается непереносимость белков коровьего молока. Выявляется также тромбоцитопатия, тяжелая тромбоцитопения. Неонатальная летальность достигает 60%.

Синдром семьи Фехтнер сопровождается макротромбоцитопенией, включениями в лейкоцитах, нефритом, глухотой.

Синдром Фанкони (анемия Фанкони) относится к группе наследственно обусловленных апластических анемий и характеризуется угнетением эритропоэза, тромбоцитопоэза, гранулоцитопоэза. Клинически характеризуется анемическим и геморрагическим синдромами, а также гнойно-септическими проявлениями. Помимо этого отмечаются аномалии развития и стигмы дисэмбриогенеза (микроцефалия, агенезия пальцев, полидактилия, синдактилия и др.), эндокринные нарушения.

При синдроме Мошковица (тромботической тромбоцитопенической пурпуре) отмечается острое начало, геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении потребления, лихорадка с ознобом, микроангиопатическая гемолитическая анемия, нарушение функции почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы. Характерна неврологическая симптоматика: нарушения сознания, расстройства чувствительности, двигательные нарушения вплоть до судорог, комы. Механизм развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры связан с наличием субстанций, влияющих на функцию эндотелия. Последний освобождает значительное количество мультимерных форм фактора Виллебранда, который разрушается до фрагментов, способных вызывать агрегацию тромбоцитов. Это приводит к образованию множественных тромбов в мелких артериолах и капиллярном русле. Причем тромбы практически полностью состоят из тромбоцитов, количество фибрина в них незначительное. Именно тромботические проявления обусловливают клинические проявления заболевания.

Однако, проводя дифференциальный диагноз, следует помнить, что подавляющую часть всех тромбоцитопений все-таки составляют приобретенные формы.

Как уже отмечалось ранее, ИТП требует проведения дифференциального диагноза с геморрагическим васкулитом. При данном заболевании кожный геморрагический синдром представлен петехиями, имеющими склонность к слиянию, располагающимися симметрично, имеющими преимущественную локализацию на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, ягодицах. Помимо кожных проявлений, при геморрагическом васкулите довольно часто развивается поражение суставов (суставной синдром), желудочно-кишечного тракта (абдоминальный синдром), почек (почечный синдром). При этом страдает общее состояние ребенка: развиваются интоксикационный, болевой абдоминальный синдромы. Для заболевания характерно укорочение АЧТВ (активированного частичного тромбоплатинового времени) и времени свертывания по Ли – Уайту, свидетельствующее о гиперкоагуляции при нормальной длительности кровотечения. А также лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, умеренное увеличение СОЭ, диспротеинемия со значительной гипопротеинемией, гипоальбуминемией, увеличением содержания α₁- и α₂- глобулинов, повышение уровня гликопротеидов, положительная реакция на С-реактивный протеин, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Завершая вопрос обсуждения дифференциального диагноза тромбоцитопений, следует подчеркнуть, что диагноз ИТП – это диагноз исключения. Для его постановки необходимо отвергнуть все заболевания, сопровождающиеся развитием вторичной, симптоматической тромбоцитопении.

Лишь профессиональный подход к оценке клинической ситуации, трактовке данных дополнительных методов исследования, а также верификация диагноза с последующим выбором адекватной лечебной тактики являются непременным условием успешного купирования не только геморрагического синдрома, но и лечения заболевания, приведшего к его развитию.

1 Lupus erythematosus cells (клетки красной волчанки) – нейтрофильные лейкоциты, содержащие фагоцитированные фрагменты ядер других клеток.
2 Анти-Sm-антитела к антигену Смита (Smith antigen), который является эпитопом полипептидов, входящих в состав коротких ядерных РНК, обладающих высокой диагностической ценностью для системной красной волчанки.

Читайте также: