Тромбоцитопатии. Классификация тромбоцитопатий

Обновлено: 16.05.2024

В практической работе врачам всех специальностей приходится сталкиваться с проявлениями повышенной кровоточивости при заболеваниях различных органов. Система гемостаза обеспечивает остановку кровотечения при нарушении целостности сосуда, сохраняя, таким образом, в организме необходимый объем циркулирующей крови и поддерживая нормальное кровоснабжение органов.

Исследования тромбоцитов разделяют на «описательный период» (1880-1960 гг.) и «механистический период» (начиная с 1960-х годов).

«Описательный период»

Ограничения в разрешающей способности при использовании самых первых микроскопов и небольшой размер тромбоцитов не позволяли провести их идентификацию в течение длительного времени. Только в 1735 г. немецкий врач G. Werlhof [1] предоставил первое подробное описание «Morbus maculosus haemorrhagicus», или «пятнистой геморрагической болезни», известной сегодня как иммунная тромбоцитопения (ИТП). Открытие тромбоцитов пришлось ждать до 1882 г., когда итальянский патологоанатом G. Bizzozero [2, 3] благодаря усовершенствованию техники микроскопии (коррекция хроматической абберации) в деталях описал эти маленькие элементы и показал связь между адгезией и агрегацией тромбоцитов. Другие ученые [4, 5], вероятно, ранее наблюдали тромбоциты, тем не менее G. Bizzozero совершенно правильно показал их роль в системе гемостаза и тромбоза. Он также описал мегакариоциты костного мозга [6], однако J. Wright является первым из исследователей, кто идентифицировал мегакариоциты в качестве клеток-предшественников тромбоцитов. Этому способствовали новые методы окрашивания, предложенные J. Wright [7, 8]. В 1886 г. W. Osler [9] установил, что нарушение функции тромбоцитов приводит к их появлению в белых тромбах при атероматозных поражениях аорты и клапанов сердца.

Описание клинических синдромов и ранние исследования физиологии тромбоцитов

Многие важные клинические нарушения были охарактеризованы в течение «описательного периода», предоставив, таким образом, убедительные доказательства важной роли тромбоцитов в системе гемостаза. К ним относятся иммунная ТП (1735 г.) [10], аномалия Мея-Хеглина (1909 г.) [11], тромбоцитопеническая геморрагия (1910 г.) [12], тромбастения Гланцмана (1918 г.) [13], тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковица, 1924 г.) [14], болезнь фон Виллебранда (1926 г.) [15] и синдром Бернара-Сулье (1948 г.) [16]. В это же время были разработаны первые методы функциональной диагностики тромбоцитов, включающие метод ретракции сгустка [17] и время кровотечения по Дюке [12]. Гистологические исследования участков поврежденных сосудов у экспериментальных животных с использованием световой и позднее электронной микроскопии установили последовательность реакций адгезии и агрегации тромбоцитов с последующей дегрануляцией [18]. При исследовании плазмы обнаружено, что тромбин является сильным активатором тромбоцитов, а сами тромбоциты представляют собой секреторные клетки, которые хранят и высвобождают вазоактивное соединение серотонин, производное триптофана [19]. Тромбоциты проявляют адгезию при контакте с тканями, и коллаген выступает как мощный активатор тромбоцитов [20]. Анализ детального изучения ретракции (сжатия) тромба доказал присутствие в тромбоцитах аналогов сократительных белков актина и миозина, позднее получивших название тромбостенин [21]. Тромбоцит считается первой немышечной клеткой, в которой показано присутствие такого белка [22]. В этот период интенсивно изучались механизмы ИТП. Так, в новаторских исследованиях J. Harrington и соавт. [23] компоненты крови пациентов с ИТП вводились добровольцам, включая самого J. Harrington. Было показано, что агент, вызывающий ИТП, может пассивно переноситься плазмой. Группа исследователей во главе с J. Harrington определила многие важные аспекты ИТП, включая решающую роль антител и положительный эффект спленэктомии и терапии глюкокортикоидами [24].

«Механистический период»

Биохимия тромбоцитов

Необходимость более надежных количественных методов оценки функции тромбоцитов привела к разработке G. Born и J. O`Brien в 1962 г. метода агрегации тромбоцитов [42, 43]. Это позволило охарактеризовать уникальный эффект тромбоцитов при действии различных агонистов, включая АДФ, адреналин, тромбин, коллаген, вазопрессин и серотонин. Исследования агрегации тромбоцитов имели решающее значение для точного определения роли фосфолипидов, гидролиза фосфоинозитола, диацилглицерола и мобилизованного Са 2+ в активированных тромбоцитах, а также установления функциональных дефектов. Применение метода агрегометрии показало роль фибриногена и фактора фон Виллебранда как медиаторов межтромбоцитарного взаимодействия через связывание с GP IIb/IIIa (GP-гликопротеин) и GP Ib (44, 45).

Рецепторы тромбоцитов

Понятие клеточных рецепторов, контролирующих клеточную физиологию, также возникло в начале «механистического периода». Для исследования тромбоцитов использовались изотопы, электрофорез с натрийдодецилсульфатным полиакриламидным гелем, кросс-иммуноэлектрофорез, а также моноклональные антитела. Кроме того, разработка моноклональных антител является инструментом, позволяющим оценивать вклад каждого рецептора в отдельности. Внедрение молекулярно-биологических методов позволило детально проанализировать структуру субъединиц различных рецепторов. Исследования в области клеточной биологии с использованием методов ядерно-магнитного резонанса, рентгеновской кристаллографии, электронной микроскопии позволили изучить рецепторы на атомном уровне.

Современные представления о тромбоцитопатиях

ТП представляют собой серьезную проблему для здравоохранения, в связи с тем что 36-80% всех случаев кровоточивости у больных приходится на долю нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. К сожалению, данная патология зачастую своевременно не диагностируется, и больные долгое время безуспешно лечатся у специалистов узкого профиля (оториноларингологов, гинекологов, стоматологов и др.).
Согласно современным классификациям ТП подразделяются на наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные).

Классификация тромбоцитопатий

I. Наследственные ТП (первичные)

Нарушения адгезии: синдром Бернара-Сулье, тромбоцитарный тип болезни Виллебранда (нарушение плазменного звена гемостаза).
Нарушения первичной агрегации: тромбастения Гланцмана, дефекты рецепторов тромбоцитарных агонистов.
Нарушения вторичной агрегации: дефекты пулов хранения, дефекты альфа-гранул: синдром серых тромбоцитов, Квебекская ТП.
Нарушения плотных гранул: синдромы Вискота-Олдрича, Германского-Пудлака, Чедиака-Хигаси, ТАR-синдром, дефекты передачи сигнала, реакции высвобождения и др.
Нарушения коагуляционной функции тромбоцитов: Скотт-синдром и др.
Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами: гликогенозы, синдром Элерса-Данлоса, Марфана и др.

II. Приобретенные тромбоцитопатии (вторичные)

Приобретенные формы встречаются при гемобластозах, миелопролиферативных заболеваниях, эссенциальной тромбоцитемии, В₁₂-дефицитной анемии, уремии, циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания и активации фибринолиза, миеломной болезни, цинге, гормональных нарушениях, лучевой болезни, массивных гемотрансфузиях, гигантских ангиомах, обширных тромбозах, приеме лекарственных препаратов.

Основными звеньями патогенеза ТП являются:

Нарушение структуры и свойств мебран тромбоцитов (мембранопатии).
Нарушение синтеза и накопления в гранулах тромбоцитов биологически активных веществ.
Расстройства процессов дегрануляции и высвобождения тромбоцитарных факторов.

Врожденные нарушения, связанные с дефектами поверхностных и внутриклеточных компонентов, представлены на рисунке [46].

Наследственные тромбоцитопатии

Современная классификация наследственных ТП представлена в таблице 2 [47].

Приобретенные ТП обусловлены вторичным нарушением функций тромбоцитов при миелопролиферативных заболеваниях, хронической почечной недостаточности, сопровождающейся уремией, диссеминированном внутрисосудистом свертывании и др. При ряде состояний нарушения функций тромбоцитов возникают при взаимодействии тромбоцитов с макромолекулами (парапротеинами, декстраном) и некоторыми лекарственными средствами. Приобретенные ТП могут возникнуть также при массивных гемотрансфузиях. При приобретенных ТП аномалии тромбоцитов выражены нечетко.

В клинической практике наиболее часто встречаются приобретенные ТП вследствие приема лекарственных средств (табл. 3).

Лабораторная диагностика тромбоцитопатий

Оптический метод агрегометрии по G. Born, выполняемый с PRP (Platelet-Rich Plasma – плазма, богатая тромбоцитами), по-прежнему считается золотым стандартом для оценки нарушения функции тромбоцитов. Применяя широкую панель агонистов, можно получить данные о различных нарушениях функционирования тромбоцитов [48].

Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов по методу G. Born при нарушениях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с различными агонистами представлены в таблице 4.

Выводы

1Дифференциальная диагностика ТП чрезвычайно затруднена.
Диагноз ТП устанавливают на основании клинической картины, семейного анамнеза, гемограммы, миелограммы, состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также биохимических характеристик тромбоцитов.
Дифференциальную диагностику необходимо проводить в первую очередь с ТП и гемофилией.
Для наследственных ТП характерны функциональные, морфологические и биохимические изменения тромбоцитов, не устраняющиеся при нормализации количества этих клеток в крови.
Главным патофизиологическим признаком ТП является угнетение как минимум одной из функциональных реакций тромбоцитов – агрегации в ответ на специфические агонисты, секреции из гранул, адгезии и др.
Исследование агрегационной функции тромбоцитов следует выполнять не только при кровоточивости, но и у пациентов с тромбозами, так как при лечении тромбофилических состояний часто применяют лекарственные препараты, подавляющие функцию тромбоцитов.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (430), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

Система гемостазу є складною, адже фізіологічно вона призначена для захисту людини від кровотечі. Ця система задіюється одразу після ушкодження ендотелію судин з одночасною синергічною взаємодією тромбоцитів і факторів згортання. Водночас у здорових людей цей процес здійснюється так, щоб уникнути надлишкового утворення та відкладення фібрину всередині кровоносних судин, з одного боку, і бути готовим зупинити кровотечу – з іншого. Для досягнення цієї найважливішої мети потрібне тонке регулювання її діяльності. Інакше кажучи, всі дії системи гемостазу перебувають під постійним контролем для забезпечення ідеального балансу на відстані від Сцилли (кровотеча) та Харибди (тромбоз). Ця система є динамічною і дуже залежить від віку. Існують значні відмінності між системою згортання в новонароджених порівняно з дітьми та дорослими. Так само як Одіссею та аргонавтам для того, щоб вижити, потрібно було пропливти через вузьку протоку між Сциллою та Харибдою, так і новонародженому в перші години та дні життя необхідно лавірувати між ризиком тромбозу та ризиком геморагії. .

Тромбоз глибоких вен (ТГВ) і легенева емболія (ЛЕ) є проявами одного захворювання під назвою венозна тромбоемболія (ВТЕ), яка становить серйозну проблему для охорони здоров’я й залишається предметом обговорення в клінічній медицині, що зачіпає лікарів усіх спеціальностей. Щорічна частота венозних тромбозів становить 0,1-0,3% на рік, у європейській популяції вони трапляються в 1-2 осіб на 1000 випадків 3. Симптоматичну тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА) має приблизно третина пацієнтів із венозним тромбозом [7].

В основі клінічної практики лежать об’єктивні дані лабораторної медицини, які стосуються діагностики, прогнозу та терапії різних захворювань. Відомо, що приблизно 60-70% рішень у медицині приймаються на підставі результатів лабораторних тестів [1]. На нинішньому етапі клінічна лабораторія перейшла від пасивної ролі, зосередженої на аналітичній якості своїх результатів, що визначаються точністю та правильністю, до активної ролі, що полягає у взаємодії з лікарями для визначення своєчасних і клінічно корисних тестів, що в підсумку орієнтовано на лікування пацієнтів. У контексті лабораторної медицини запит на проведення тестів для клінічної лабораторії розглядають як медичну консультацію 5.

Стрімкий розвиток медицини, поява нових та вдосконалення існуючих сучасних діагностичних методик змінюють підходи до алгоритму обстеження дітей із патологією серця. Для швидкого виявлення та своєчасного лікування кардіологічних захворювань у дітей необхідно використання усього спектру діагностичних методів візуалізації. .

Тромбоцитопатии

Тромбоцитопатии - группа наследственных и приобретенных нарушений гемостаза, возникающих вследствие качественной неполноценности тромбоцитов при их нормальном количестве. Тромбоцитопатии у детей проявляются склонностью к образованию петехий и гематом при незначительных травмах, кровотечениям (носовым, желудочно-кишечным, маточным) различной степени выраженности, анемией. Выявление тромбоцитопатии у детей требует тщательного лабораторного исследования системы гемостаза, проведения функциональных проб, пункции и исследования костного мозга и др. Лечение тромбоцитопатии у детей проводится детским гематологом и включает общую и местную гемостатическую терапию.

Общие сведения

Тромбоцитопатии – геморрагические диатезы, развивающиеся в результате нарушения первичного тромбоцитарного звена гемостаза. Популяционная частота тромбоцитопатий достигает 5-10%. Наследственные тромбоцитопатии являются наиболее частой причиной кровотечений неясного генеза у детей; на их долю приходится от 36 до 65%. Тромбоцитопатии представляют собой актуальную проблему для педиатрии и детской гематологии, поскольку их распространенность зачастую недооценивается, и многие дети с геморрагическим синдромом длительно и безуспешно лечатся у специалистов узкого профиля – детских отоларингологов, детских гинекологов, детских стоматологов, детских гастроэнтерологов, детских урологов.

Классификация тромбоцитопатий

Тромбоцитопатии объединяют в себе гетерогенную группу заболеваний, которые могут быть поделены на наследственные (врожденные) и приобретенные (симптоматические).

1. Наследственные тромбоцитопатии:

с нарушением агрегационной функции тромбоцитов - дизагрегационные тромбоцитопатии (эссенциальная атромбия 1 типа, тромбастения Гланцмана, аномалия Пирсона-Стоба, аномалия Мея-Хегглина и др.)
с дефектом реакции освобождения (эссенциальная атромбия 2 типа, аспириноподобный синдром и др.)
с недостаточным хранением гранул и их компонентов (синдром «серых тромбоцитов», синдром Хержманского-Пудлака)
с нарушением адгезии тромбоцитов (болезнь Виллебранда, макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара-Сулье)
тромбоцитопатии, сочетающиеся с различными врожденными дефектами (врожденными пороками сердца, гликогенозами, синдромом Марфана, Элерса-Данлоса, Вискотта-Олдрича и др.)

2. Приобретенные тромбоцитопатии, развивающиеся в течение жизни на фоне других заболеваний.

В детском возрасте наследственные тромбоцитопатии встречаются в 3 раза чаще, чем приобретенные.

Причины тромбоцитопатий

Первичный тромбоцитарно-сосудистый гемостаз включает в себя ряд последовательных реакций: адгезии, агрегации, ретракции кровяного сгустка и активации плазменного гемостаза.

При повреждении кровеносного сосуда под воздействием главного стимулятора адгезии – коллагена эндотелия, тромбоциты набухают и приклеиваются к стенке сосуда. В реализации этапа первичного гемостаза участвуют ионы Ca, белок эндотелия - фактор Виллебранда и контактирующий с ним мембранный гликопротеин Ib тромбоцитов. Вслед за адгезией начинается фаза агрегации, в процессе которой происходит быстрое увеличение тромба. В эту фазу выделяются биологически активные вещества (тромбин, аденозинфосфат (АДФ), катехоламины, серотонин и мн. др.), вызывающие вазоконстрикцию и усиливающие адгезию и агрегацию тромбоцитов. Под влиянием происходящих процессов рыхлая тромбоцитарная пробка уплотняется и подвергается ретракции – сокращению с самопроизвольным отделением сыворотки от сгустка.

Причиной наследственных тромбоцитопатий выступают дефекты генов, кодирующих те или иные факторы, принимающие участие в обеспечении тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Врожденные тромбоцитопатии могут наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу.

Функциональная неполноценность тромбоцитов при приобретенных тромбоцитопатиях может быть связана с приемом тромбоцитоактивных лекарственных препаратов (НПВС, аспирина, пенициллинов, антикоагулянтов и др.), В12-дефицитной анемией, ДВС-синдромом, лейкозом, циррозом печени, геморрагическим васкулитом, системной красной волчанкой, диффузным гломерулонефритом, почечной недостаточностью, гигантскими ангиомами, тромбозами, массивными гемотрансфузиями, лучевой болезнью и пр.

Симптомы тромбоцитопатий

Диапазон проявлений тромбоцитопатии у детей очень широк. Клиническая манифестация врожденной тромбоцитопатии может быть связана с перинатальной патологией (ацидозом, гипоксией), родовыми травмами, вирусными или бактериальными инфекциями, сепсисом, гиповитаминозом, инсоляцией, проведением физиотерапевтических процедур (УФО, УВЧ), массажа, прививки и др.

Ведущим в клинике различных форм тромбоцитопатии является рецидивирующий геморрагический синдром, тяжесть которого может варьировать от легкой кровоточивости до обильных кровотечений. У новорожденных тромбоцитопатия может проявляться кефалогематомами, внутричерепными кровоизлияниями, кровоточивостью и медленным заживлением пупочной ранки. Кровотечения микроциркулярного типа характеризуются петехиями, экхимозами, возникающими при незначительных травмах, трении тела одеждой. В отличие от гемофилии, для тромбоцитопатии не характерны гемартрозы и межмышечные гематомы.

При тромбоцтопатиях у детей раннего возраста отмечаются кровотечения при прорезывании зубов, рецидивирующие носовые кровотечения, повышенная кровоточивость десен, длительное заживление мелких повреждений. У девочек-подростков часто имеется «семейная» склонность к меноррагиям, ювенильным дисфункциональным маточным кровотечениям. У пациентов с тромбоцитопатиями даже малые хирургические вмешательства (удаление зуба, тонзиллэктомия и др.) сопровождаются обильными и длительными кровотечениями. Реже в клинике тромбоцитопатий встречаются желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в склеры.

Вследствие повышенной кровопотери у детей с тромбоцитопатиями развивается анемический синдром, характеризующийся общей слабостью, бледностью кожных покровов, головокружениями, одышкой, тахикардией, артериальной гипотонией, склонностью к обморокам.

При сочетании тромбоцитопатии с дисплазией соединительной ткани у детей выявляются нарушения осанки, плоскостопие, нефроптоз, пролапс митрального клапана и др. аномалии развития.

Диагностика тромбоцитопатий

Как показывает практика, диагноз тромбоцитопатии у детей редко устанавливается своевременно. Участковые педиатры, как правило, не придают должного значения геморрагическим проявлениям и направляют детей к узким специалистам: детскому ЛОРу – при носовых кровотечениях; детскому гинекологу – при обильных менструациях; детскому стоматологу – при кровоточивости десен и т. д. Между тем, дети с тромбоцитопатиями нуждаются в как можно более ранней специализированной консультации гематолога для уточнения диагноза и формы тробоцитопатии.

Диагностика тромбоцитопатии включает несколько этапов, главными из которых являются анализ клинических проявлений и семейного анамнеза, углубленное исследование системы гемостаза. Функциональные эндотелиальные пробы (баночная, манжеточная, щипковая, проба жгута) при тромбоцитопатиях, как правило, положительные: на коже, в месте воздействия остаются многочисленные петехии или кровоподтек.

Лабораторный этап диагностики тромбоцитопатии начинается с клинического анализа крови, определения времени кровотечения, показателей коагулограммы. В процессе диагностического поиска тромбоцитопатии проводится определение количества тромбоцитов и тромбоцитарной формулы, изучение их морфометрических характеристик и функции (адгезивности; агрегационной активности тромбоцитов с АДФ, ристомицином, адреналином, тромбином, коллагеном; определение тромбоцитарных факторов свертывания и др.). Лабораторное обследование ребенка с тромбоцитопатией должно выполняться не менее 3-х раз в разные периоды заболевания (во время клинической ремиссии и в момент геморрагических проявлений).

Для оценки функции кроветворения в некоторых случаях назначается проведение стернальной пункции или трепанобиопсии и исследование миелограммы.

Лечение тромбоцитопатий

При наследственных тромбоцитопатиях проведение этиотропного лечения невозможно. Поэтому весь комплекс терапевтических мероприятий делится на неотложную терапию по купированию геморрагического синдрома и профилактическое лечение. В течение всей жизни пациентам с тромбоцитопатией запрещается употребление уксуса с пищей (в т. ч. в консервах), алкоголя. Рекомендуется обогащение рациона продуктами, богатыми витаминами А, С и Р; арахисом.

Медикаментозная терапия тромбоцитопатии проводится гемостатическими средствами (этамзилат натрия, адроксон, кальция глюконат, аминокапроновая кислота и др.), препаратами метаболического действия (инозин, АТФ, оротат калия, фолиевая кислота). Полезно употребление кровоостанавливающих фитосборов. Плановые профилактические курсы лечения тромбоцитопатии рекомендуется проводить 2-4 раза в год в зависимости от тяжести геморрагического синдрома.

Для локальной остановки кровотечений из поверхностных ран используется орошение кровоточащей поверхности охлажденным раствором аминокапроновой кислоты, нанесение адроксона, аппликации фибринной пленки с тромбином. При носовом кровотечении необходимо ведение в носовые ходы гемостатической губки, проведение анемизации слизистой носа. При маточных кровотечениях применяются препараты, усиливающие сокращение матки (этистерон), внутривенное введение аминокапроновой кислоты; РДВ полости матки при тромбоцитопатии должно проводится под прикрытием гемостатической терапии. При массивной кровопотере может потребоваться переливание эритроцитарной массы, тромбоцитов и плазмы.

При симптоматической тромбоцитопатии необходимо проведение лечения основного заболевания, исключение приема тромбоцитоактивных препаратов и других провоцирующих моментов.

Прогноз и профилактика тромбоцитопатии

Своевременное выявление тромбоцитопатии у ребенка и проведение адекватной профилактической терапии позволяет предупредить выраженную кровопотерю и повысить качество жизни. При массивных внутричерепных геморрагиях, сопровождающих течение некоторых форм тромоцитопатии, прогноз для жизни неблагоприятный.

Мерами профилактики тромбоцитопатий служат медико-генетическое консультирование семей с наследуемым геморрагическим синдромом, отказ от бесконтрольного приема медикаментов. Дети с установленным диагнозом тромбоцитопатии должны находиться на диспансерном учете у педиатра, детского гематолога, детского офтальмолога, ЛОРа, стоматолога; регулярно проходить полное лабораторное обследование, получать превентивное лечение, исключить занятия травмоопасными видами спорта. Вопрос о проведении профилактической вакцинации детей решается в индивидуальном порядке.

109. Тромбоцитозы, тромбоцитопении и тромбоцитопатии. Классификация, этиология, патогенез, лабораторные и клинические проявления.

Выделяют следующие основные группы типовых видов нарушений и реактивных изменений в системе тромбоцитов:

увеличение числа тромбоцитов в единице объема крови выше нормы – тромбоцитоз;

уменьшение числа в единице объема крови ниже нормального уровня – тромбоцитопения;

изменение функциональных свойств тромбоцитов (адгезии, агрегации, раекции освобождения)

сочетание указанных отклонений.

Тромбоцитозы

Тромбоцитозыподразделяются на первичные (опухолевые, эссенциальные) и вторичные (реактивные и развивающиеся после спленэктомии).

Первичные тромбоцитозывозникают врезультате клонального дефекта гемопоэтических стволовых клеток. Они могут быть либо симптомом миелопролиферативных заболеваний (хронический миелолейкоз, эритремия, миелофиброз, острый мегакариобластный лейкоз и др.), либо самостоятельной нозологической формой (эссенциальная тромбоцитемия, на которую распространяются закономерности опухолевой прогрессии гемобластозов).

Вторичные–реактивные тромбоцитозы– это количественные, доброкачественные изменения без нарушения морфологии и функции. Их генез не связан с поражением гемопоэтических клеток. Возникают они в результате воздействия лекарственных препаратов (адреналин, норадреналин, винкристин, винбластин), при массивных кровотечениях, травмах, оперативных вмешательствах, острых и хронических инфекциях, болезнях соединительной ткани, гемолизе, хроническом дефиците в организме железа, физических нагрузках, стрессах, либо после спленэктомии.

Выделяют также абсолютные (истинные, пролиферативные) тромбоцитозы, характеризующиеся возрастанием числа тромбоцитов в крови в результате их повышенного образования, иотносительные(ложные, непролиферативные). Последние не сопровождаются увеличением общего числа тромбоцитов в крови (перераспределительные и гемоконцентрационные тромбоцитозы).

Тромбоцитозы могут иметь как компенсаторно-приспособительное, так и патогенное значение.

Компенсаторно-приспособительноезначение реактивных тромбоцитозовзаключается в:

– образовании тромбоцитарного сгустка и, в дальнейшем, тромба, например, при нарушении целостности сосуда (после травмы, оперативных вмешательств или кровопотери);

– поддержании оптимального метаболизма, восстановлении структуры и функции эндотелия при его механическом, цитокиновом или иммунном повреждении (например, при наследственных и приобретенных вазопатиях).

Патогенное значение тромбоцитозовобусловлено избыточной активацией процессов коагуляции белков крови и тромбообразования, что сопровождается нарушением микроциркуляции в тканях, например, при мегакариобластном лейкозе. В ряде случаев (болезнь Вакеза) тромбоцитоз обусловливает тромбогеморрагические проявления в сосудах микроциркуляторного русла.

Тромбоцитопении (ТП)

Тромбоцитопени могут являться самостоятельными заболеваниями или симптомами различных заболеваний, наследственно обусловленных или приобретенных. Они развиваются в результате:

– подавления тромбоцитарного ростка;

– интенсификации процесса разрушения тромбоцитов;

– вовлечения тромбоцитов в процесс генерализованного тромбообразования;

– повышенного депонирования тромбоцитов в селезёнке;

Наследственные ТП подразделяются на:

– обусловленные недостаточным числом мегакариоцитов в костном мозге (синдром Фанкони, циклическая амегакариоцитарная ТП и др.);

– обусловленные неэффективным тромбоцитопоэзом вследствие дефекта синтеза тромбопоэтина или дистрофии мегакариоцитов (синдром «серых» тромбоцитов, аномалия Мея – Хегглина и др.).

Приобретенные ТП бывают:

– костномозговые, обусловленные снижением интенсивности процесса продуцирования тромбоцитов в костном мозге: гипо- и аплазия гемопоэза, воздействие ионизирующего излучения, химических веществ – бензола, уретана, антибиотиков, цитостатиков, алкоголя; замещение костного мозга опухолевой тканью (лейкозы, лимфомы метастазы солидных опухолей); неэффективный тромбоцитопоэз (В₁₂– фолиевые анемии);

– обусловленные повышенной внекостномозговой деструкцией тромбоцитов: иммунные ТП (бактериальные, вирусные, грибковые, медикаментозные, пищевые, посттрансфузионные и др.), аутоиммунные (идиопатические, при лимфопролиферативных заболеваниях) и неиммунные ТП – синдром гиперспленизма (при лейкозах, туберкулёзе, саркоидозе, малярии, брюшном тифе и др.); следствие механической травматизации тромбоцитов (катетеры, протезы клапанов сердца, экстракорпоральное кровообращение);

– обусловленные повышенным потреблением тромбоцитов: коагулопатии потребления (ГУС, тромбоцитопеническая пурпура – болезнь Мошковиц, геморрагический васкулит и др.), тромбофилии;

– периферические, возникающие вследствие разведения (в том числе постгеморрагические) и перераспределения.

а) в костном мозге: гиперплазия, увеличение числа мегакариобластов и мегакариоцитов, что бывает при интенсивном разрушении или генерализованном «потреблении» тромбоцитов; гипоплазия – при лейкозах, лучевой болезни, метастазах опухолей (не относящихся к гемобластозам); снижение активности ферментов – лактатдегидрогеназ, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназ и др. в мегакариобластах и мегакариоцитах, что уменьшает продолжительность жизни тромбоцитов.

б) в периферической крови – уменьшение числа тромбоцитов и увеличение их размеров при нормальном количестве эритроцитов, Hb, лейкоцитов; при кровотечениях возможно развитие анемии.

в) в системе гемостаза – снижение концентрации и/или активности тромбоцитарных факторов свертывания; увеличение длительности кровотечения; снижение степени ретракции сгустка крови; развитие геморрагического синдрома.

ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ — ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (ИТП)

ИТП — группа заболеваний, объединённых по принципу единого патогенеза тромбоцитопении. При данной патологии снижается продолжительность жизни тромбоцитов до нескольких часов, что обусловливается действием антител или другими иммунными механизмами их разрушения.

Выделяют аутоиммунную и гаптеновую формы ИТП.

Аутоиммунные формы бывают симптоматические (при системных заболеваниях соединительной ткани, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, лимфомах и др.) и идиопатические (без связи с какими-либо предшествующими заболеваниями). К последним относится болезнь Верльгофа, характеризующаяся хроническим течением, обязательным наличием в костном мозге мегакариоцитоза, гигантских тромбоцитов и антитромбоцитарных антител.

Гаптеновые формы связаны с действием некоторых лекарственных средств (хинина, хинидина, препаратов золота и др.).

Клиническая картина ИТП обусловливается нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Для неё характерны множественные петехиальные высыпания, синяки различной формы на коже, частые носовые, маточные кровотечения, иногда — из мочевыводящих путей и ЖКТ. Причём кровотечения возникают спонтанно, синяки провоцируются незначительными ушибами. При повторных кровотечениях заболевание может осложниться развитием железо-дефицитной анемии; возможно кровоизлияние в головной мозг.

При лабораторной диагностике ИТП обнаруживаются снижение (до 50—30-10 9 /л) количества тромбоцитов в крови, увеличение времени кровотечения, нормальные показатели коагуляционного гемостаза (АПТВ, ПВ), повышение титра IgG, антитела к тромбоцитам, а также циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК).

неиммунные тромбоцитопении потребления: тромботическая

тромбоцитопеническая пурпура (ттп) — болезнь мошковиц

и гемолитико-уремический синдром (гус) — синдром гассера

Инициальным фактором развития ТТП и ГУС являются бактериальная (Shigella dysenteriae, энтеротоксичные штаммы Е. Coli) и вирусная инфекции, иммунизация, оральные контрацептивы, системные заболевания соединительной ткани. ТТП встречается в любом возрасте, ГУС — в детском.

Предполагается, что повреждение эндотелия капилляров микробными токсинами и цитокинами приводит к выбросу из эндотелиоцитов большого количества мультимеров фактора Виллебранда, что ведёт к агрегации тромбоцитов и образованию гиалиновых тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, к дальнейшим прогрессирующим поражениям стенки сосудов, к развитию гемолиза эритроцитов.

В гиалиновых тромбах содержатся, помимо тромбоцитов, нити фибрина, однако генерализованной гиперактивации плазменных факторов системы гемостаза не происходит, что отличает данную патологию от ДВС-синдрома.

При ТТП отложение гиалиновых тромбов носит системный характер, а при ГУС поражаются преимущественно микрососуды почек, что обусловливает развитие острой почечной недостаточности.

Клиническая картина ТТП и ГУС проявляется:

тромбоцитопенией потребления, сопровождающейся кровотечением из носа, желудочно-кишечного тракта (рвота цвета кофейной гущи, кровавый понос), кожной петехиально-экхимозной сыпью;

микроангиопатическои гемолитической анемией;

перемежающимися неврологическими нарушениями;

почечной недостаточностью (олиго-, анурией, азотемией).

При лабораторной диагностике ТТП и ГУС выявляются:

тромбоцитопения (20-40-10 9 /л);

признаки микроангиопатическои гемолитической анемии (снижение содержания в крови эритроцитов и гемоглобина, ретикулоцитоз; в мазке крови — шистоциты);

повышение в крови уровня непрямого билирубина;

увеличение времени кровотечения;

АПТВ, фибриноген, продукты деградации фибрина в норме, что используется при дифференциальной диагностике с ДВС-синдромом;

характерные гиалиновые тромбы в микрососудах при биопсии дёсен (ТТП) или почек (ГУС);

повышенное содержание свободного НЬ плазмы.

При тяжёлых формах тромбоцитопении потребления возможен летальный исход.

Тромбоцитопатии

– наследственные (первичные), которые развиваются при генных дефектах: (тромбастения Глянцмана, болезнь Виллебранда, болезнь Бернара – Сулье);

– приобретенные (симптоматические), вторичные – возникают при: заболеваниях и синдромах (опухоли, ДВС-синдром, пороки сердца, уремия, парапротеинемия, иммунные тромбоцитопении, диффузные заболевания соединительной ткани, заболевания печени и почек, мегалобластные анемии, острые лейкозы, миелопролиферативные заболевания) и при воздействии лекарственных препаратов (аспирин, курантил, нестероидные противовоспалительные средства и др.).

Различают следующие основные звенья патогенеза тромбоцитопатий:

– нарушение процессов синтеза и накопления в гранулах тромбоцитов биологически активных веществ;

– расстройство процессов дегрануляции и высвобождения тромбоцитарных факторов в плазму крови;

– нарушение структуры и свойств мембран тромбоцитов.

– геморрагическим синдромом – кровотечения носовые, десневые, почечные, желудочно-кишечные, маточные; кровоизлияния в кожу (мелкоточечная геморрагическая сыпь, экхимозы), мышцы, слизистые, подкожную жировую клетчатку, ЦНС, во внутренние органы, полости и др.;

– расстройствами микрогемоциркуляции, ведущими к нарушениям обмена веществ в тканях (капилляротрофическая недостаточность); дистрофиями, эрозиями, изъязвлениями; изменениями свойств тромбоцитов (адгезивных, агрегационных, прокоагуляционных); дефектами гранул тромбоцитов – отсутствие или уменьшение их числа (например, при синдроме «серых» тромбоцитов), нарушениями высвобождения их содержимого, отклонением от нормы размера и формы мегакариоцитов и тромбоцитов;

– анемическим синдромом – общая слабость, бледность, головокружение, систолический шум на верхушке и др. (при кровотечениях).

тромбастения гланцмана

Развитие тромбоцитарной дисфункции обусловливается отсутствием или дефектом мембранного рецептора к фибриногену и гликопротеинам IIb - IIIa. Это приводит к резкому снижению интенсивности процесса связывания фибриногена с мембраной тромбоцита, в результате чего нарушается агрегация тромбоцитов. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется уже в раннем детском возрасте, характеризуется петехиально-экхимозным типом кровоточивости, склонностью к кровотечению из слизистых оболочек (носовые, маточные кровотечения, кровоизлияния в склеру и сетчатку глаза), длительными кровотечениями после удаления зуба или ЛОР-операций.

При исследовании семейного анамнеза в родословной выявляется про-банд больных родственников в семьях обоих родителей «по горизонтали».

При лабораторной диагностике обнаруживаются:

- увеличение времени кровотечения;

- нормальное количество тромбоцитов;

- в пределах нормы адгезия тромбоцитов, при изучении ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов выявляется отсутствие типичной двухфазной кривой;

СИНДРОМ (БОЛЕЗНЬ) БЕРНАРА-СУЛЬЕ (МАКРОЦИТАРНАЯ ТРОМБОЦИТОДИСТРОФИЯ, СИНДРОМ ГИГАНТСКИХ ТРОМБОЦИТОВ)

При данной болезни в мембране тромбоцита отсутствует специфический гликопротеин, взаимодействующий с ФВ-VIII, ФУ, Ф1Х и ристоцетином, а также повышается содержание сиаловых кислот, снижается электрический заряд. Это приводит к нарушению адгезионных свойств тромбоцитов.

Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, характеризуется укорочением продолжительности жизни тромбоцитов при нормальном процессе их продуцирования в костном мозге, следствием чего является развитие умеренной тромбоцитопении.

Основным морфологическим критерием заболевания является наличие в крови гигантских тромбоцитов, достигающих в диаметре 6-8 мкм (в норме 2-4 мкм).

Клиническая картина характеризуется кровоточивостью петехиального типа, тяжесть которой варьирует в больших пределах — от относительно лёгких и латентных форм до тяжёлых и даже фатальных случаев. Тяжесть кровоточивости зависит от содержания аномальных тромбоцитов: чем выше их процент, тем тяжелее и потенциально опаснее протекает геморрагический синдром.

При лабораторной диагностике обнаруживается:

- увеличение времени кровотечения;

- тромбоцитопения, увеличение размера тромбоцитов;

- снижение адгезии тромбоцитов и ристоцетин-индуцированной агрегации;

нормальные показатели коагуляционного гемостаза, в том числе АПТВ.

болезнь виллебранда

В основе развития заболевания лежит дефицит или функциональная неполноценность фактора Виллебранда (ФВ). Наследуется болезнь аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью или (реже) аутосомно-рецессивно.

Дефицит и/или дефект ФВ приводит к нарушению процесса адгезии тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки и снижению интенсивности процесса образования комплекса ФВ—ФУТП, а также к уменьшению периода его полусуществования за счёт ускорения катаболизма и элиминации ФУШ из крови.

Клиническая картина болезни разнообразна и зависит как от фенотипиче-ского проявления патологического гена, так и от физиологического статуса организма (беременность, стресс, приём контрацептивов и т. д.). Дефицит и/или дефект ФВ приводит к нарушению и сосудисто-тромбоцитарного, и коагуляционного гемостаза. Это проявляется экхимозными, реже — гематомными кровоизлияниями, меноррагиями, кровоточивостью слизистых оболочек. При хирургических вмешательствах характерен высокий риск профузных кровотечений.

При лабораторной диагностике выявляются:

- увеличение времени кровотечения; нормальное количество тромбоцитов;

снижение степени адгезии тромбоцитов к стеклу и ристоцетин-индуцированной агрегации;

Тромбоцитопатия

ТромбоцитоПАТИЯ (ТП) - нарушение функции тромбоцитов, когда они не могут взаимодействовать в достаточной степени друг с другом и сосудистой стенкой, вследствие чего их способность к остановке кровотечений значительно ухудшается, что, в свою очередь, характеризуется склонностью к повышенной кровоточивости:
⠀
•частое образование синяков;
•кровотечения из носа/десен;
•чрезмерно обильные менструации (женщины);
•кровотечения после удаления зубов, после и во время операций.;
•другие виды кровоточивости.
⠀
Тромбоцитопатий существует огромное множество, они могут быть:
•результатом генетических изменений (наследственные, врожденные) и
•приобретённые (на фоне других заболеваний - вторичные или вследствие приема лекарственных препаратов).
⠀
🩸В зависимости от вида тромбоцитопатии мы наблюдаем и разный анамнез (историю жизни и болезни): при врождённых тромбоцитопатиях склонность к повышенной кровоточивости наблюдается в той или иной степени тяжести с детства, а при приобретённых - позже, с момента действия фактора, приведшего к развитию приобретённой тромбоцитопатии.

Наиболее частые генетические формы:
-болезнь Виллебранда;
-синдром Бернара-Сулье;
-тромбастения Гланцмана.
Приобретённые:
-на фоне уремии;
-приём больших доз аспирина, НПВС, алкоголя;
-заболевания костного мозга.

Личный анамнез:
•Случались ли у вас когда-либо самопроизвольные носовые кровотечения, продолжавшиеся около 10 минут и более или требовавшие оказания медицинской помощи?
•Возникало ли у вас когда-либо продолжительное кровотечение длительностью около 15 минут и более при небольших травмах?
•Случались ли у вас когда-либо обильные менструации, когда вам приходилось менять прокладку или тампон чаще одного раза в час/два?
•Случались ли у вас когда-либо тяжелые, продолжительные или повторяющиеся кровотечения после хирургической процедуры?

Семейный анамнез:
1. Можете ли вы вспомнить о каких-то нарушениях свёртываемости крови у ваших родственников (имеются ввиду кровные родственники)?
2. Страдают ли другие женщины в вашей семье от обильных менструальных кровотечений?
3. Отмечает ли кто-либо из членов вашей семьи (кровных родственников) регулярное появление хотя бы одного из «5 признаков повышенной кровоточивости»?

5 признаков повышенной кровоточивости:
1. Частое образование кровоподтёков;
2. Частые или продолжительные носовые кровотечения;
3. Обильные менструации;
4. Длительные кровотечения после травмы, родов или хирургических вмешательств;
5. Длительные кровотечения из слизистых оболочек полости рта при стоматологических
вмешательствах.

Как правильно сдать анализ агрегации тромбоцитов с индукторами?
-не менее, чем за 10 дней (лучше 14) не принимать аспирин и содержащие его препараты, НПВС (примерный список был ранее), антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, нитрофурантоин), антигистаминные, клопидогрел, дипиридамол,
теофиллин, тиклопидин, трициклические антидепрессанты;
-за 12 часов не принимать пищу (особенно жирную);
-исключить кофе, алкоголь, чеснок, уксус, курение за сутки;
-исключение физ. активности за 12 часов до исследования;
-не проводить исследование на фоне острого воспаления;
-сдавать рано утром на фоне питья воды утром перед сдачей.

Метод определения агрегации очень чувствительный, в связи с чем необходимо обязательное выполнение требований. Если не получается выполнить всё - лучше
вообще его не сдавать, перенести.
⠀
🔬Диагностика (минимум):
-общий анализ крови;
-агрегация тромбоцитов с 4-мя индукторами (АДФ, коллаген, ристоцетин, адреналин) как правильно сдать - в карусели;
-коагулограмма (для дифференциальной диагностики).
⠀
💉Терапия.
Метод лечения/профилактики зависит от причины и тяжести тромбоцитопатии.
Но абсолютно рекомендовано всем избегать употребления продуктов, которые могут дополнительно нарушать функцию тромбоцитов:
-чеснок, лук, имбирь, женьшень, гинкго, пищевые продукты с хинином и аспирином;
-аккуратно с веганством, вегетарианством;
-необоснованный приём вит.Е и омеги могут также негативно влиять на риск кровотечений у пациентов с тромбоцитопатией;
-избегать приема препаратов аспирина и НПВС (анальгин, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напраксен, пироксикам, мелоксикам, нимесулид и др).

Исследования тромбоцитов разделяют на описательный период (1880–1960 гг.) и механистический период (начиная с 1960-х годов).

Описательный период

Ограничения в разрешающей способности при использовании самых первых микроскопов и небольшой размер тромбоцитов не позволяли провести их идентификацию в течение достаточно длительного времени. Только в 1735 году немецкий врач G. Werlhof [1] предоставил первое подробное описание Morbus maculosus haemorrhagicus, или пятнистой геморрагической болезни, теперь известной как иммунная тромбоцитопения (ИТП). Открытие тромбоцитов пришлось ждать до 1882 г., когда итальянский патологоанатом G. Bizzozero [2, 3] благодаря техническому усовершенствованию техники микроскопии (коррекция хроматической аберрации) в деталях описал эти маленькие элементы и показал связь между адгезией и агрегацией тромбоцитов. Другие ученые [4, 5], вероятно, раньше наблюдали тромбоциты, тем не менее G. Bizzozero совершенно правильно показал их роль в системе гемостаза и тромбоза. Он также описал мегакариоциты костного мозга [6], однако J. Wright является первым исследователем, который идентифицировал мегакариоциты в качестве клеток-предшественников тромбоцитов. Этому способствовали новые методы окрашивания, предложенные J. Wright [7, 8]. В 1886 году W. Osler [9] установил, что нарушение функции тромбоцитов приводит к их появлению в белых тромбах при атероматозных поражениях аорты и клапанов сердца.

Описание клинических синдромов и ранние исследования физиологии тромбоцитов

Многие важные клинические нарушения были охарактеризованы в течение описательного периода, предоставив, таким образом, убедительные доказательства важной роли тромбоцитов в системе гемостаза. К ним относятся иммунная тромбоцитопения (1735 г.) [10], аномалия Мея — Хегглина (1909 г.) [11], тромбоцитопеническая геморрагия (1910 г.) [12], тромбастения Гланцмана (1918 г.) [13], тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковица, 1924 г.) [14], болезнь фон Виллебранда (1926 г.) [15] и синдром Бернара — Сулье (1948 г.) [16]. В это же время были разработаны первые методы функциональной диагностики тромбоцитов, включающие метод ретракции сгустка [17] и время кровотечения по Дуке [12]. Гистологические исследования участков поврежденных сосудов у экспериментальных животных с использованием световой и позднее электронной микроскопии установили последовательность реакций адгезии и агрегации тромбоцитов с последующей дегрануляцией [18]. При исследовании плазмы обнаружено, что тромбин является сильным активатором тромбоцитов, а сами тромбоциты представляют собой секреторные клетки, которые хранят и высвобождают вазоактивное соединение серотонин, производное триптофана [19]. Тромбоциты проявляют адгезию при контакте с тканями, и коллаген выступает как мощный активатор тромбоцитов [20]. Анализ детального изучения ретракции (сжатие) тромба доказал присутствие сократительных белков актина и миозина в тромбоцитах, позднее получивших название тромбостенина [21]. Тромбоцит считается первой немышечной клеткой, в которой показано присутствие этих белков [22]. В этот период интенсивно изучались механизмы иммунной тромбоцитопении. Так, в новаторских исследованиях J. Harrington и соавт. [23] компоненты крови пациентов с иммунной тромбоцитопенией вводились добровольцам, включая самого J. Harrington, и было показано, что агент, вызывающий иммунную тромбоцитопению, может пассивно переноситься плазмой. Группа исследователей во главе с J. Harrington определила многие важные аспекты иммунной тромбоцитопении, включая решающую роль антител и положительный эффект спленэктомии и терапию глюкокортикоидами [24].

Механистический период

Хотя существование гуморального фактора, который стимулирует выработку мегакариоцитов, было постулировано E. Kelemen [25] еще в 1958 г., в конце описательного периода, который исследовал тромбоцитопению у грызунов, тем не менее попытки очистить тромбопоэтин (Тро) в течение последующих 30 лет имели лишь ограниченный успех [26, 27]. Только в 1994 г. усилиями нескольких исследовательских групп с использованием с-MPL (myeloproliferative leukemia virus) и аффинной биохимической очистки удалось выделить нативный Тро [28–30]. Было показано, что Тро увеличивает количество тромбоцитов у людей и животных путем пролиферации и выживаемости мегакариоцитов. Потеря Тро или его рецепторов приводит к серьезным тромбоцитопениям, а пациенты с наследственной амегакариоцитарной тромбоцитопенией имеют мутацию с-MPL [31].

Биохимия тромбоцитов

Ранняя фаза механистического периода была отмечена появлением новых количественных и качественных методов для оценки функционирования тромбоцитов. Изучены белковый и липидный состав тромбоцитов, неорганические компоненты, ферментативная активность и энергетический обмен [32]. А. Hellem и соавт. [33] разработали метод измерения адгезивности тромбоцитов с помощью колонок со стеклянными шариками и обнаружили связь между адгезивностью и гематокритом крови. Основываясь на этом, они постулировали, что эритроциты должны иметь мощный агент, активирующий тромбоциты, и это помогло обнаружить активатор тромбоцитов АДФ (аденозиндифосфорную кислоту) [34]. Модификации метода адгезивности тромбоцитов помогли определить патологию при функционировании тромбоцитов в случае уремии, афибриногенемии, тромбастении Гланцмана, синдроме Бернара — Сулье и болезни фон Виллебранда [35–37]. Биохимический анализ тромбоцитарных гранул продемонстрировал присутствие адгезивных гликопротеинов, таких как фибриноген, фактор Виллебранда и тромбоспондин-1 в альфа-гранулах вместе с цитокинами и тромбоцит-специфическими белками — тромбоцитарный фактор 4 и бета-тромбоглобулин [38–40]. В богатых кальцием плотных гранулах обнаружено наличие пула хранения из АДФ, АТФ и серотонина [41].

Необходимость более надежных количественных методов оценки функции тромбоцитов привела к разработке G. Born и J. O’Brien метода агрегации тромбоцитов в 1962 г. [42, 43]. Это позволило дать характеристику уникальному эффекту тромбоцитов при действии различных агонистов, включая АДФ, адреналин, тромбин, коллаген, вазопрессин и серотонин. Исследования агрегации тромбоцитов имели решающее значение для точного определения роли фосфолипидов, гидролиза фосфоинозитола, диацилглицерола и мобилизованного Са2+ в активированных тромбоцитах, а также установления функциональных дефектов. Применение метода агрегометрии показало роль фибриногена и фактора фон Виллебранда как медиаторов тромбоцит-тромбоцит взаимодействия через связывание с GPIIb/IIIa (GP-гликопротеин) и GPIb [44, 45].

Рецепторы тромбоцитов

Понятие клеточных рецепторов, контролирующих клеточную физиологию, также возникло в начале механистического периода. Для исследования тромбоцитов были использованы изотопы, электрофорез с натрий-додецилсульфатным полиакриламидным гелем, кросс-иммуноэлектрофорез, а также моноклональные антитела. Кроме того, разработка моноклональных антител является инструментом, позволяющим оценивать вклад каждого рецептора в отдельности. Внедрение молекулярно-биологических методов позволило детально проанализировать структуру субъединиц различных рецепторов. Исследования в области клеточной биологии с использованием методов ЯМР (ядерно-магнитный резонанс), рентгеновской кристаллографии, электронной микроскопии позволили на атомном уровне изучить рецепторы.

Современные представления о тромбоцитопатиях

ТП представляют собой серьезную проблему для здравоохранения в связи с тем, что 36–80 % всех случаев кровоточивости у больных приходится на долю нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. К сожалению, данная патология очень часто свое-временно не диагностируется, и больные долгое время безуспешно лечатся у специалистов узкого профиля (оториноларингологов, гинекологов, стоматологов и др.).

Согласно современным классификациям, тромбоцитопатии подразделяются на наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные).

Классификация тромбоцитопатий

1. Нарушения адгезии: синдром Бернара — Сулье, тромбоцитарный тип болезни Виллебранда (нарушение плазменного звена гемостаза).

2. Нарушения первичной агрегации: тромбастения Гланцмана, дефекты рецепторов тромбоцитарных агонистов.

3. Нарушения вторичной агрегации: дефекты пулов хранения, дефекты альфа-гранул: синдром серых тромбоцитов, квебекская тромбоцитопатия.

4. Нарушения плотных гранул: синдромы Вискотта — Олдрича, Германского — Пудлака, Чедиака — Хигаси, ТАR-синдром, дефекты передачи сигнала, реакции высвобождения и др.

6. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами: гликогенозы, синдром Элерса — Данлоса, синдром Марфана и др.

Приобретенные формы встречаются при гемобластозах, миелопролиферативных заболеваниях, эссенциальной тромбоцитемии, В₁₂-дефицитной анемии, уремии, циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, ДВС-синдроме и активации фибринолиза, миеломной болезни, цинге, гормональных нарушениях, лучевой болезни, массивных гемотрансфузиях, гигантских ангиомах, обширных тромбозах, приеме лекарственных препаратов.

Врожденные нарушения, связанные с дефектами поверхностных и внутриклеточных компонентов, представлены на рис. 1 [46].

Наследственные тромбоцитопатии

Приобретенные тромбоцитопатии

Приобретенные тромбоцитопатии обусловлены вторичным нарушением функций тромбоцитов при миелопролиферативных заболеваниях, хронической почечной недостаточности, сопровождающейся уремией, диссеминированном внутрисосудистом свертывании и др. При ряде состояний нарушения функций тромбоцитов возникают при взаимодействии тромбоцитов с макромолекулами (парапротеинами, декстраном) и некоторыми лекарственными средствами. Приобретенные тромбоцитопатии могут возникнуть также при массивных гемотрансфузиях. При приобретенных тромбоцитопатиях аномалии тромбоцитов выражены нечетко.

В клинической практике наиболее часто встречаются приобретенные тромбоцитопатии вследствие приема лекарственных средств (табл. 3).

Лабораторная диагностика тромбоцитопатий

Оптический метод агрегометрии по G. Born, выполняемый с PRP (Platelet-Rich Plasma — плазма, богатая тромбоцитами), по-прежнему считается золотым стандартом для оценки нарушения функции тромбоцитов. Применяя широкую панель агонистов, можно получить данные о различных нарушениях функционирования тромбоцитов [48].

Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов по методу G. Born при нарушениях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с различными агонистами представлены в табл. 4.

Заключение

2. Диагноз тромбоцитопатий устанавливают на основании клинической картины, семейного анамнеза, гемограммы, миелограммы, состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также биохимических характеристик тромбоцитов.

3. Дифференциальную диагностику необходимо проводить в первую очередь с тромбоцитопениями и гемофилией.

4. Для наследственных тромбоцитопатий характерны функциональные, морфологические и биохимические изменения тромбоцитов, не устраняемые при нормализации их количества в крови.

5. Главный патофизиологический признак тромбоцитопатий — угнетение как минимум одной из функциональных реакций тромбоцитов — агрегации в ответ на специфические агонисты, секреции из гранул, адгезии и др.

6. Исследование агрегационной функции тромбоцитов следует выполнять не только при кровоточивости, но и у пациентов с тромбозами, так как при лечении тромбофилических состояний часто применяют лекарственные препараты, подавляющие функцию тромбоцитов.

1. Werlhof P.G. Disquisitio medica et philologica de variolis et anthracibus, signis differentiis, medelis disserit etc. — Nicolai Foersteri. Hannover, 1735.

2. Bizzozero G. Su di un nuovo elemento morfologico del sangue dei mammiferi e della sua importanza nella trombosi e nella coagulazione // L’Osservatore. — 1881. — 17. — Р. 785-7.

3. Bizzozero G. Ueber einen neuen Forrnbestandteil des Blutes und dessen Rolle bei der Thrombose und Blutgerinnung // Virchows Archiv fur Pathologische Anatomie und Physiologie und fur Klinische Medizin. — 1882. — 90. — Р. 261-332.

7. Wright J.H. The origin and nature of blood plates // Boston Med. Surg. J. — 1906. — 154. — Р. 643-5.

9. Osler W. On certain problems in the physiology of the blood corpuscles // Med. News. — 1886. — 48. — Р. 421-5.

10. Jones H.W., Tocantins L.M. The history of purpura hemorrhagica // Ann. Med. Hist. — 1933. — 5. — Р. 349-64.

11. Saito H., Kunishima S. Historical hematology: May-Hegglin anomaly // Am. J. Hematol. — 2008. — 83. — Р. 304-6.

12. Duke W.W. The relation of blood platelets to he-morrhagic disease. Description of a method for determining the bleeding time and the coagulation time and report of three cases of hemorrhagic disease relieved by transfusion // JAMA. — 1910. — 55. — Р. 1185-92.

13. Glanzmann E. Hereditare hamorrhagische thromb-asthenie: Ein Beitrag zur Pathologie der Blutplättchen // Jahrbuch fur Kinderheilkunde und physiche Erziehung. — 1918. — 88. — Р. 113-41.

14. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease // Proc. N.Y. Pathol. Soc. — 1924. — 24. — Р. 21-4.

15. Von Willebrand E.A. Hereditar pseudoemophili // Fin. Lakaresallsk Handl. — 1926. — 68. — Р. 87-112.

16. Bernard J. History of congenital hemorrhagic thrombocytopathic dystrophy // Blood Cells. — 1983. — 9. — 179.

18. Hovig T. The early discoveries of collagen-platelet interaction and studies on its role in hemostatic plug formation // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — Р. 1-6.

19. Zucker M.B., Friedman B.K., Rapport M.M. Identification and quantitative determination of serotonin (5-hydroxytryptamine) in blood platelets // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1954. — 85. — Р. 282-5.

20. Bounameaux H. More on: the early discoveries of collagen-platelet interaction and studies on its role in hemostatic plug formation // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — 1116.

21. Bettex-Galland M., Portzehl H., Luscher E.F. Dissociation of thrombosthenin into two components comparable with actin and myosin // Nature. — 1962. — 193. — Р. 777-8.

22. Bettex-Galland M., Clemetson K.J. First isolation of actomyosin from a non-muscle cell: first isolated platelet protein // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — Р. 834-9.

23. Harrington J., Minnich V., Hollingsworth J.W. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura // J. Lab. Clin. Med. — 1951. — 38. — Р. 1-10.

24. Harrington W.J., Sprague C.C., Minnich V. Immunologic mechanisms in idiopathic and neonatal thrombocytopenic purpura // Ann. Intern. Med. — 1953. — 38. — 433.

25. Kelemen E., Cserhati I., Tanos B. Demonstration and some properties of human thrombopoietin in thrombocythaemic sera // Acta Haematol. — 1958. — 20. — Р. 350-5.

27. Hill R.J., Leven R.M., Levin F.C., Levin J. The effect of partially purified thrombopoietin on guinea pig megakaryocyte ploidy in vitro // Exp. Hematol. — 1989. — 17. — Р. 903-7.

28. De Sauvage F.J., Hass P.E., Spencer S.D., Malloy B.E., Gurney A.L., Spencer S.A., Darbonne W.C., Henzel W.J., Wong S.C., Kuang W.J., Oles K.J., Hultgren B., Solberg L.A., Goeddel D.V., Eaton D.L. Stimulation of megakaryocytopoiesis and thrombopoiesis by the c-Mpl ligand // Nature. — 1994. — 369. — Р. 533-8.

29. Bartley T.D., Bogenberger J., Hunt P., Li Y.S., Lu H.S., Martin F., Chang M.S., Samal B., Nichol J.L., Swift S., Johnson M.J., Hsu R.Y., Parker V.P., Suggs S., Skrine J.D., Merewether L.A., Clogston C., Hsu E., Hokom M.M., Hornkohl A. et al. Identification and cloning of a megakaryocyte growth and development factor that is a ligand for the cytokine receptor Mpl // Cell. — 1994. — 77. — Р. 1117-24.

30. Sohma Y., Akahori H., Seki N., Hori T., Ogami K., Kato T., Shimada Y., Kawamura K., Miyazaki H. Molecular cloning and chromosomal localization of the human thrombopoietin gene // FEBS Lett. — 1994. — 353. — Р. 57-61.

31. Ballmaier M., Germeshausen M., Schulze H., Cherkaoui K., Lang S., Gaudig A., Krukemeier S., Eilers M., Strauss G., Welte K. С-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia // Blood. — 2001. — 97. — Р. 139-46.

32. Majerus P.W., Baenziger N.L., Brodie G.N. Lipid metabolism in human platelets // Ser. Haematol. — 1971. — 4. — Р. 59-74.

33. Hellem A.J., Borchgrevink C.F., Ames S.B. The role of red cells in haemostasis: the relation between haematocrit, bleeding time and platelet adhesiveness // Br. J. Haematol. — 1961. — 7. — Р. 42-50.

34. Gaarder A., Jonsen J., Laland S., Hellem A.J., Owren P. Adenosine diphosphate in red cells as a factor in the adhesiveness of human blood platelets // Nature. — 1961. — 192. — Р. 531-2.

35. Salzman E.W., Neri L.L. Adhesiveness of blood platelets in uremia // Thromb. Diath. Haemorrh. — 1966. — 15. — Р. 84-92.

36. Bowie E.J., Owen C.A. Jr, Thompson J.H., Didisheim P. Platelet adhesiveness in von Willebrand’s di–sease // Am. J. Clin. Pathol. — 1969. — 52. — Р. 69-77.

38. White J.G., Clawson C.C. Overview article: biostructure of blood platelets // Ultrastruct. Pathol. — 1980. — 1. — Р. 533-58.

40. Baenziger N.L., Brodie G.N., Majerus P.W. Isolation and properties of a thrombin-sensitive protein of human platelets // J. Biol. Chem. — 1972. — 247. — Р. 2723-31.

41. Holmsen H., Weiss H.J. Hereditary defect in the platelet release reaction caused by a deficiency in the storage pool of platelet adenine nucleotides // Br. J. Haematol. — 1970. — 19. — Р. 643-9.

42. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. — 1962. — 194. — Р. 927-9.

43. O’Brien J. Platelet aggregation. II. Some results from a new method of study // J. Clin. Pathol. — 1962. — 15. — Р. 452-81.

44. Plow E.F., Ginsberg M.H. Cellular adhesion: GPIIb-IIIa as a prototypic adhesion receptor // Prog. Hemost. Thromb. — 1989. — 9. — Р. 117-56.

45. Solum N.O., Clemetson K.J. The discovery and characterization of platelet GPIb // J. Thromb. Haemost. — 2005. — 3. — Р. 1125-32.

46. Nurden P., Nurder A.T. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions // Thromb. Haemost. — 2008. — 99. — Р. 253-263.

48. Zhou L., Schmaier A.H. Platelet aggregation tes-ting in platelet-rich plasma: description of procedures with the aim to develop standards in the field // Am. J. Clin. Pathol. — 2005. — 123. — Р. 172-183.

Читайте также: