Эпилептизация нейронов. Механизмы эпилептизации нейронов

Обновлено: 25.04.2024

Согласно определению экспертов ВОЗ, эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга различное этиологии, которое характеризуется повторными эпилептическими припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов, и сопровождается разнообразными клиническими и параклиническими симптомами.

Следует строго разграничивать эпилептический припадок и эпилепсию как болезнь. Единичные, или, согласно терминологическому словарю по эпилепсии, случайные эпилептические припадки или эпилептическая реакция, по терминологии отечественных исследователей, возникнув в определенной ситуации, в дальнейшем не повторяются. В качестве примера можно привести некоторые случаи фебрильных судорог у детей. К эпилепсии не следует относить повторяющиеся эпилептические припадки при острых церебральных заболеваниях, например при нарушениях мозгового кровообращения, менингитах, энцефалитах. По предложению С. Н. Давиденкова, в подобных случаях целесообразно использовать термин “эпилептический синдром”.

Этиология. Для развития эпилепсии необходимо наличие стойкого очага эпилептической активности, обусловленного органическим поражением головного мозга. В то же время эпилептизация нейронов, т. е. особое состояние нейронов, определяющее “судорожную готовность” мозга в очагах его органического поражения и степень эпилептического влияния этих очагов на мозговые структуры, зависит от преморбидных особенностей организма и, в частности, от эпилептического предрасположения генетического или приобретенного характера, определяющего большую вероятность возникновения у больного эпилептического припадка при поражении мозга.

Значение генетического фактора наиболее четко прослеживается при типичных абсансах (кратковременная потеря сознания с последующей амнезией), наследующихся по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью гена, при первично генерализованной эпилепсии, начинающейся в детстве; менее выражена роль генетического фактора при парциальных припадках, однако, как отмечено, и в этом случае среди ближайших родственников больных припадки встречаются чаще, чем в среднем по популяции.

К числу экзогенных факторов, влияющих на развитие заболевания, относятся перинатальные и постнатальные нейроинфекции, нейротоксикозы и черепно-мозговая травма, имеющие наибольшее значение. Это не исключает роли других факторов - внутриутробных, сосудистых, токсических. Что касается перинатальной патологии (с 27-й недели жизни плода по 7-е сутки жизни новорожденного), то здесь наибольшую роль играют факторы травматические (несоответствие размеров головки плода и таза, применение акушерских пособий и т. д.) и аноксические (асфиксия плода при затяжных родах, обвитие шеи плода пуповиной и пр.).

Рекомендуемые материалы

Патогенез. В патогенезе эпилепсии имеют значение как изменения функционального состояния части нейронов в области эпилептогенного поражения (эпилептогенного очага), совокупность которых составляет эпилептический очаг, так и особенности взаимодействия популяции эпилептических нейронов. Электрическая активность эпилептических нейронов характеризуется возникновением пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) мембранного потенциала, вслед за которым следует фаза гиперполяризации. В то же время окружающие эпилептический очаг нейроны находятся в состоянии постоянной гиперполяризации, что препятствует распространению эпилептической активности из очага.

Важнейшим патофизиологическим механизмом эпилепсии является гиперсинхронизация деятельности нейронов, т. е. одновременный охват возбуждением большого количества эпилептических и соседних с ними нейронов. В основе гиперсинхронизации, определяющей не только формирование эпилептического очага, но и воздействие последнего на мозг, могут лежать различные механизмы - повышение синаптической проводимости, эфаптическое (внесинаптическое) воздействие электрического поля эпилептического нейрона на соседние клетки, синфазность разрядов и др.

Для объяснения эпилептизации нейронов имеются три концепции: 1) нарушение мембраны нейрона или его метаболизма; 2) изменение среды, окружающей нейрон; 3) патологические изменения популяции нейронов, связанные с дефицитом процессов ингибирования. Все нарушения выявляются на метаболическом и иейротрансмиттерном, а также на структурном уровне.

В эпилептическом очаге определяются потеря нейронами дендритных шипиков, редукция дендритных окончаний, их варикоз, пролиферация глии, избирательное выпадение ГАМКергических терминалей. Эти изменения рассматриваются как морфологические проявления частичной нейронной; афферентации, которая может объяснить повышение спонтанной нейронной активности и гиперчувствительность постсинаптических рецепторов.

Непостоянство мембранного потенциала эпилептических нейронов и его ритмические колебания могут быть обусловлены нарушением поддержания адекватного градиента концентрации ионов К, Na, Ca, Mg по обе стороны мембраны нервной клетки, а также изменением распределения ионов внутри клетки (в частности, накоплением ионов К в митохондриях). Выявлены также нарушения энергетических механизмов: снижение активности цитохромоксидазы, что приводит к снижению образования АТФ, нарушение функционирования цикла Кребса.

В настоящее время установлена роль биогенных аминов в возникновении эпилепсии. Выявлено снижение содержания ДОФА, дофамина и норадреналина в эпилептогенных очагах, а также ослабление реактивности системы ДОФА - дофамин - норадреналин, что может оказывать влияние на эпилептическую активность мозга, вызывая недостаточность системы антиэпилептической защиты. Определенное влияние на эпилептогенез может оказывать нарушение серотонинового обмена, в частности снижение содержания 5-оксииндолуксусной кислоты. Кроме того, в очаге эпилептической активности обнаружено снижение содержания участвующих в цикле Кребса аминокислот - глутаминовой и гаммааминомасляной (ГАМК). Последняя, как известно, обладает выраженным противосудорожным влиянием. По-видимому, судорожные припадки как компонент гиповитаминоза В6 (пиридоксин) связаны именно с недостатком ГАМК, поскольку она образуется при участии пиридоксинфосфата из глутаминовой кислоты под действием декарбоксилазы. Пиридоксиндефицитная эпилепсия является примером биохимических нарушений, которые могут быть обусловлены генетическими факторами или экзогенными поражениями и повышать эпилептическую готовность мозга. Имеются также доказательства возможной роли возбуждающего медиатора глутамата в механизме запуска эпилептических припадков. Определенное влияние могут также оказывать тормозные медиаторы таурин и глицин, содержание которых в эпилептическом очаге снижено.

Распространению влияния эпилептического очага на мозг могут содействовать и внеочаговые факторы. Они формируют при эпилепсии особое функциональное состояние мозга, которое обозначается как повышенная эпилептическая готовность, “судорожная реактивность” мозга и т. д. Именно повышенная эпилептическая готовность мозга способствует формированию эпилептического очага и распространению его влияния на другие отделы мозга.

По мнению П. М. Сараджишвили, эпилептический очаг не может вызвать эпилептический припадок, не охватив функциональной системы, в которую, по-видимому, непременно вовлекаются специфические и неспецифические ядра зрительного бугра. В механизме генерализации пароксизмальной активности из первично коркового эпилептического очага основное значение имеют “генерализующие образования подкорки”, к которым относятся структуры лимбического мозга, медиального таламуса, субталамуса и ретикулярная формация среднего мозга.

Структуры и механизмы, обеспечивающие распространение эпилептического разряда из места возникновения, образуют эпилептическую систему.

Одновременно в мозге имеются структуры, тормозящие эпилептогенез и противодействующие распространению влияния эпилептического очага на мозг. К таким образованиям относят хвостатое ядро, каудальное ядро моста, латеральное ядро гипоталамуса, орбитофронтальную кору, мозжечок, область солитарного пучка. Их влияние осуществляется как в виде прямого ингибиторного воздействия, так и в форме возвратного торможения, развивающегося под влиянием эпилептического очага. Эта система описывается также как система отрицательной обратной связи, работающая через популяцию вставочных нейронов. Вставочный нейрон, возбуждающийся импульсами, поступающими из эпилептического фокуса, может прервать поток этих импульсов путем гиперполяризации эпилептического нейрона.

Определенное значение в блокировании эпилептического очага имеет также возвратное торможение нейронов, располагающихся по периферии эпилептического фокуса. Структуры и механизмы, препятствующие эпилептогенезу, относят к антиэпилептической системе.

Выявленные в последние годы факты подтверждают предположение о том, что десинхронизирующие аппараты мозга обладают противоэпилептическим влиянием, а синхронизирующие могут способствовать активации эпилептических очагов. По крайней мере, электрополиграфические исследования ночного сна у человека позволили обнаружить, что активация эпилептического очага при этом возникает во второй стадии “медленного” сна, т. е. в стадии сонных веретен, во время которой облегчается таламокортикальное рекрутирование и соответственно происходит облегчение распространения эпилептической активности. И наоборот, быстрый сон подавляет генерализацию эпилептической активности, что в значительной мере относится также и к дельта-сну.

Схематически последовательность “событий” при развитии генерализованного тонико-клонического припадка можно представить следующим образом. В определенных условиях амплитуда и частота разрядов эпилептических нейронов начинает нарастать. После того как интенсивность зарядов превысит некоторый порог, эпилептическая активность преодолевает ингибиторные влияния окружающих нейронов и распространяется на близлежащие области коры подкорковые структуры (базальные ганглии, ядра таламуса, ядра стволовой ретикулярной формации). Активность последних распространяется как в ростральном направлении, дополнительно возбуждая нейроны в эпилептическом очаге и других областях коры, так и в каудальном (по кортикоспинальным и ретикулоспинальным трактам) к спинальным нейронам. Распространение возбуждения на подкорковые, таламические и стволовые ядра соответствует тонической фазе припадка, сопровождается потерей сознания, выраженными вегетативными проявлениями (гиперсаливация, мидриаз, тахикардия, артериальная гипертония, иногда кратковременная остановка дыхания), характерными высокоамплитудными разрядами (пиками) на ЭЭГ над поверхностью всей коры. Однако возникающая вслед за этим активация диэнцефально-кортикальной ингибиторной системы периодически прерывает распространение эпилептического разряда, что соответствует переходу тонической фазы в клоническую; при этом на ЭЭГ ритмичные разряды трансформируются в комплексы “пик-волна”. Клонические подергивания и вызывающие их разряды становятся все менее выраженными и более редкими и, наконец, исчезают, что отражает “истощение” нейронов эпилептического очага, проявляющееся в ряде случаев также постприпадочными параличами Тодда. На ЭЭГ при этом регистрируются диффузные медленные волны.

Если эпилептический очаг не удается стойко блокировать, что проявляется обычно манифестацией эпилептических припадков, то возникает ряд новых патофизиологических механизмов становления и развития эпилепсии как болезни. Важнейший из них - появление вторичных эпилептических очагов. В их генезе важное значение имеет механизм вторичной возвратной генерализации, т. е. возбуждение под воздействием коркового эпилептического очага генерализующих аппаратов подкорки с последующим вторичным “отражением” возбуждения в кору. Такое “отражение” чаще всего происходит в симметричный пункт коры “здорового” полушария. Определенную роль играют также транскаллозальные воздействия. Вторичный эпилептический очаг при своем становлении проходит стадию зависимого очага, а в дальнейшем становится независимым от влияния первичного очага и играет роль самостоятельного эпилептогенного фактора.

Другой важный механизм “эпилептизации” мозга - нарушение информационной функции нейронов, которые претерпевают значительную перестройку. В результате они перекодируют афферентные стимулы специфическим эпилептическим образом.

Недостаточно ясен механизм возникновения первичной генерализованной эпилепсии, при которой не удается установить эпилептогенного поражения, припадки не имеют фокального начала, а эпилептическая активность характеризуется генерализованными синхронными и симметричными разрядами. Показано значение в генезе данной формы эпилепсии недостаточности активирующих влияний ствола мозга, повышения возбудимости коры и повышения тенденции к генерации незатухающих колебаний. Однако вопрос о пейсмекере эпилептической активности и роли органического поражения мозга при первично генерализованной эпилепсии остается открытым. Доказано наличие при этой форме эпилепсии дизонтогенеза (нарушение развития организма во внутриутробном периоде или раннем детском возрасте) в виде эктопии нервных клеток; это свидетельствует о том, что в основе первичной генерализованной эпилепсии лежат структурные изменения мозга, а ее механизм, по-видимому, сводится к денервационной гиперчувствительности эктопированных нейронов, приобретающих свойства эпилептических.

Клиника.Основным клиническим симптомом заболевания являются эпилептические припадки. В Международной классификации эпилепсии выделяют генерализованные и парциальные (фокальные) эпилептические припадки. Генерализованные припадки сопровождаются потерей сознания, вегетативными проявлениями, выраженность которых зависит от того, сопровождаются они судорогами или нет. Различают судорожные и несудорожные, формы. Генерализованные эпилептические припадки на ЭЭГ характеризуются двусторонними симметричными и синхронными эпилептическими разрядами.

К судорожным формам генерализованных эпилептических припадков относят большой эпилептический припадок и его разновидности. Большой эпилептический припадок (“большая болезнь”, grand mal) характеризуется не только потерей сознания и вегетативными расстройствами (мидриаз, гипергидроз, тахикардия и др.), но и судорогами, вовлекающими обе стороны тела одновременно. Вначале появляются тонические, а затем клонические судороги. В более редких случаях судороги могут быть только тоническими или только клоиическими (так называемый неразвернутый судорожный припадок). Как правило, в связи с вовлечением в процесс дыхательных мышц возникает апноэ, больные прикусывают язык, наблюдается непроизвольное мочеиспускание (если в момент припадка в мочевом пузыре была моча), при падении больные часто получают травматические повреждения. Припадок заканчивается эпилептической комой, переходящей в сон, по выходе из которого отмечается амнезия; больные испытывают чувство разбитости, боли в мышцах, слабость. В других случаях после припадка могут развиться психомоторное возбуждение, сумеречное состояние сознания и другие психические расстройства.

Вторая разновидность генерализованного эпилептического припадка - абсанс. Он характеризуется выключением сознания без судорог и без падения больного и вегетативными проявлениями (побледнение или покраснение лица, мидриаз, саливация и др.). На ЭЭГ - пароксизмы разрядов, имеющие структуру комплексов пик-волна с частотой разрядов 3 в секунду. Описанный тип припадка называется “простым абсансом”, его электроэнцефалографическая картина квалифицируется как “типичный абсанс”. Этот тип эпилептических припадков чаще наблюдается у лиц с выраженной наследственной отягощенностью, он легко провоцируется мельканием света и гипервентиляцией, имеет относительно хороший прогноз. При так называемых сложных абсансах выключение сознания и вегетативные нарушения сопровождаются различными моторными феноменами, например миоклоническими подергиваниями (миоклонический абсанс), непроизвольными сокращениями мыщц лица, закатыванием глазных яблок, выключением постурального тонуса, в результате чего больной падает (атонический абсанс). Сложный абсанс на ЭЭГ проявляется ритмическими комплексами пик-волна с частотой разрядов 3 в секунду (обычно это миоклонический абсанс), но чаще указанные разряды имеют частоту 1,5-2,5 в секунду (так называемый атипичный абсанс). Эта форма абсанса обычно наблюдается у детей 2-8 лет с выраженной органической симптоматикой и задержкой психического и физического развития и имеет плохой прогноз (синдром Леннокса-Гасто).

Нередко абсансы называют малыми припадками (“малая болезнь”, petit mal). Однако эти термины неидентичны, так как малыми припадками иногда обозначают и некоторые формы парциальных эпилептических приступов, протекающих с потерей сознания без судорог и падения больного, например височные псевдоабсансы.

Предполагается, что эпилептический очаг при генерализованных припадках располагается в оральных отделах мозгового ствола. Однако подобные припадки могут быть обусловлены патологическими очагами в медиобазальных отделах больших полушарий с мгновенной генерализацией.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИПАДКОВ МЕЖДУНАРОДНОЙ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ЛИГИ (1981)

I. Парциальные (фокальные) припадки.

Парциальные простые

1. Двигательные с маршем (джексоновские); без марша - адверсивные, постуральные, речевые (вокализация или остановка речи).

2. Сенсорные (соматосенсорные, зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые, припадки головокружения эпилептического характера).

4. С психопатологическими проявлениями (дисфазическими, дисмнестическими, когнитивными, аффективными, иллюзиями и галлюцинациями).

Парциальные сложные

1. Начинающиеся как простые с последующим нарушением сознания (с автоматизмами и без автоматизмов).

2. Начинающиеся с нарушения сознания (с автоматизмами и без автоматизмов).

Биология и медицина

Малоизученными в эпилептогенезе являются механизмы межполушарного уровня. Проведенное в нашей клинике специальное изучение этого вопроса позволило установить, что при правополушарном очаге генерализации эпилептической активности часто непосредственно предшествует вспышка левополушарной активности. Исследование синхронности биопотенциалов головного мозга у больных эпилепсией выявило ее нарастание по мере заболевания, преимущественно в левом полушарии [ Селицкий ea 1995 ]. Это позволило сформулировать концепцию, согласно которой при правополушарных очагах (у правшей) генерализация эпилептической активности происходит прежде всего с вовлечением генерализующихся субкортикальных структур левого полушария, тогда как при левополушарных - своего, а затем другого. Тем самым подтверждается выдвинутое нами ранее предположение о большей эпилептичности левополушарных ЭО по сравнению с правополушарными [ Карлов ea 1974 ].

Нами сформулировано положение о том, что конечным этапом эпилептогенеза при прогредиентном течении эпилепсии является тотальная эпилептизация нейронов - "эпилептический мозг". Под влиянием постепенного воздействия ЭО, запускающего по сути kindling- механизм, меняются функциональные свойства рецепторов трансмиттерных систем, синапсов и самих нейронов за пределами очага с постепенным вовлечением всего мозга. Происходит прогрессирующее усложнение эпилептической системы, вовлечение в эпилептогенез новых структур. Постепенно изменяются информационные функции нейронов вне ЭО. Последний фактически не только дезорганизует функцию мозга, но и управляет им, реорганизуя его специфическим эпилептическим образом [ Бехтерева ea 1978 , Карлов ea 1990 ]. В механизме эпилептизации может иметь значение ряд механизмов, в том числе функциональное истощение интернейронов, обеспечивающих в норме селекцию поступающих импульсов [ Зенков ea 1995 ]. Возникает постоянный самоподдерживающий процесс, связанный со значительными перестройками на биологическом и молекулярном уровнях. В дальнейшем возникает метаболическая недостаточность нейронов вследствие превышения спроса над предложением, увеличения энергетических затрат и относительной недостаточности кровообращения. Постепенно метаболическая недостаточность переходит в структурную с повреждением главным образом аксодендритических связей и преобладанием аксосоматических, характеризующихся легкостью запуска мембранных потенциалов [ Зенков ea 1995 ]. В этом процессе принимает участие и глия , которая на первых этапах компенсирует метаболическую недостаточность нейронов путем форсирования синтеза белка для нейронов (гипертрофия глии - морфологическое проявление этого процесса); на последующих этапах происходит истощение глии и развивается прогрессирующий глиоз, что приводит к уплотнению мозговой ткани, недостаточности капиллярного кровотока и другим нарушениям [ Ахмеров ea 1982 ]. При этом нарушается и аккумуляторная функция глии, в частности, при разрядке нейрона не аккумулируется калий, который, находясь в межклеточной жидкости, вызывает деполяризацию других нейронов [ Fisher ea 1995 ]. Приведенная схема эпилептизации мозга хорошо вписывается в характеристики механизма симптоматической эпилепсии.

Эпилептизация нейронов. Механизмы эпилептизации нейронов

Можно поддержать мнение П. М. Сараджишвили и Т. Ш. Геладзе (1977) о том, что расстройства метаболической генерации энергии и изменение баланса ингибиторных и возбуждающих интермедиаторов конвергируют на критический элемент конечного общего звена, ответственного за развитие эпилептической активности. Им служит электролитный метаболизм, в узком смысле энергозавнсимый калий-натриевый насос.

Нарушение процессов метаболического воспроизведения энергии (при гипоксии) и расстройства баланса интермедиаторов влекут за собой изменения дифференцированного распределения электролитов, деполяризацию и колебания стабильности мембран. К этому следует добавить возможность первичного, обусловленного воздействием анте-, пери- или постнатальных факторов расстройства, ведущего к нарушениям локального электролитного метаболизма.

Степень эпилептизации нейронов в очаге различна. Максимально эпилептизированные нейроны рассматриваются как пейсмекеры эпилептической активности. Они обладают способностью давать почти постоянные стереотипные разряды с короткими интерспайковыми интервалами, не зависящими от континума сои — бодрствование. Другая часть нейронов менее эпилепти зирована н может вовлекаться в эпилептическое возбуждение под влиянием пейсмекерных нейронов в связи с воздействием различных факторов, в частности сиа.
При этом критическая масса охваченных эпилептическим возбуждением нейронов может становится достаточной для возникновения эпилептического припадка.

Между степенью эпилептогенности эпилептических нейронов и частотой припадков имеется логарифмическая корреляция. Построение концептуальной математической модели эпилепсии показало, что для образования эпилептического очага необходимо наличие 103—105 эпилептических нейронов.

К внутренним механизмам эпилептизации нейронов привлекаются, как указывалось выше, события в их окружении, в частности изменения глии. Потеря эластичности последней может также способствовать деформации мембран нейронов. Тенденция к отеку глин как результат увеличения концентрации К+ вызывает механическую тракцию деидритов и их деформацию.

Основными патофизиологическими свойствами эпилептического очага являются повышение синаптической проводимости, синхронность и синфазность разрядов эпилептических нейронов. Интегральным результатом этих изменений служит способность очага генерировать гиперсннхронный разряд.

Различие между эпилептическим нейроном и эпилептическим очагом можно видеть при изучении электрографических феноменов, регистрируемых от эпилептического нейрона и эпилептического очага. В то время как от эпилептического нейрона регистрируются низкоамплитудные высокочастотные пиковые потенциалы, очаг выдают известные электрографические эпилептические феномены, а именно спайки, острые волны и в особенности разряды типа пик-волны.

Указанное различие в электрографических характеристиках эпилептического нейрона и эпилептического очага возникает благодаря тому, что эпилептический очаг представляет собой совокупность не просто эпилептических нейронов, а определенным образом организованных нейронных ансамблей. Эта особенность организации связана, с одной стороны, с изменениями синаптического аппарата нейронов очага, с другой —с ролью внеочаговых факторов.

Пик-волновая характеристика разрядов, возникающих спонтанно в эпилептическом очаге или под влиянием афферентных стимулов (пик-волновая форма вызванного ответа), свидетельствует о нарушении информационной функции и памяти нейронных ансамблей очага, перекодирующих информацию специфическим эпилептическим образом или выдающих ее спонтанно.

Важнейшим свойством эпилептического очага способность к навязыванию режима своей работы другим отделам мозга. Это приводит, с одной стороны, к формированию вторичных и третичных эпилептических очагов, с другой— к изменению информационной функции нейронов всего мозга.

Еще одной существенной чертой эпилептических очагов является способность индуцировать образование вторичных и даже третичных эпилептических фокусов. Наиболее часто встречается и наиболее изучено образование зеркальных очагов, возникающих в симметричных отделах другого полушария. По-видимому, образование зеркальных эпилептических очагов происходит по тем же механизмам, что я развитие первичного очага при модели киндлинг-эпилепсии, т. е. под влиянием постоянной бомбардировки зеркального пункта интактного полушария эпилептическими разрядами, поступающими из первичного эпилептического очага, что приводит к постепенной эпнлептизации нейронов зеркального пункта.

Об актуальности выявления особенностей психического развития детей, перенесших в анамнезе судорожные пароксизмальные состояния 632

Актуальность выявления особенностей психического развития детей, перенесших в анамнезе или хронически страдающих судорожными пароксизмальными состояниями определяется, в первую очередь, широкой распространенностью в детской популяции данной нервно-психической патологии. Распространѐнность судорог у детей составляет 17-20 случаев на 1000 детского населения. Около половины всех судорожных припадков приходится на возраст до 15 лет, из них наибольшее количество судорог отмечают в возрасте от 1 до 9 лет [А.А.Баранов, 2002]. Частое развитие судорог в детском возрасте объясняют как незрелостью нервной системы ребѐнка, так и многообразием причин, их вызывающих. Причинами судорог в детском возрасте могут быть различные острые и хронические заболевания и повреждения головного мозга, генетические и хромосомные заболевания, токсические повреждения мозга, эндокринные и электролитные нарушения, психологический стресс и другие. Отдельную группу составляют судороги при эпилепсии, распространѐнность которой составляет 0,5-1% в общей популяции [А.А.Баранов А.А., 2002]. Снижение качества психосоматического функционирования больных эпилепсией вызвано как наличием самих пароксизмально возникающих состояний, так и их последствиями. В.А.Карлов в качестве факторов, вызывающих нарушения психической деятельности при эпилепсии, выделяет органические поражения головного мозга, лежащие в основе заболевания и сочетающиеся с припадками; нейронные эпилептические разряды, которые значительно нарушают нормальную активность в пораженной области мозга; сам факт наличия эпилептических припадков, нередко являющийся серьезным психическим стрессом для больного; противоэпилептическую терапию и другие [В.А.Карлов, 1990].Как указывает данный автор, эпилепсия имеет специфический патофизиологический паттерн на уровне нейрона – пароксизмальный деполяризационнный сдвиг мембранного потенциала и на уровне очага – гиперсинхронный разряд. В случае отказа антиэпилептической системы и повторения припадков происходит постепенная «эпилептизация» всего мозга, специфическое эпилептическое преобразование информационной функции нейронов [В.А.Карлов, 1990]. Понятно, что данные нарушения в деятельности отдельных нервных клеток и центров не могут не привести к специфической патологии психической деятельности в целом. Результаты психологических исследований (Б.В.Зейгарник, 1976) больных эпилепсией подтверждают это положение: выявлены инертность, тугоподвижность нервных процессов, замедление их темпа, патологическая обстоятельность, недостаточность абстрагирования, снижение уровня обобщения, конкретно-ситуационный характер мышления, замедленность в выборе альтернатив и др. Нарушение информационной функции нейронов способствует и нарушению способности к обучению. По результатам наблюдения В.А.Карлова, у детей, больных эпилепсией, школьная успеваемость значительно хуже, чем у их здоровых сверстников. Плохая успеваемость была отмечена данным автором у 41,1% больных эпилепсией детей. Об аналогичных результатах клинических наблюдений писали В.В.Ковалев, Л.О.Бадалян, Д.Н.Исаев. По данным А.М.Вейна, у больных эпилепсией отмечается неспособность к длительному поддержанию активного бодрствования и, следовательно, к длительной концентрации внимания. В.А.Карлов отмечает, что при эпилепсии с локализацией очага в медио-базальных отделах височной доли происходит затруднение угасания ориентировочной реакции и, как следствие, снижение функции памяти. Нарушения памяти при височной эпилепсии были выявлены данным автором у 79,9% больных старше 6 лет. В то же время, ряд авторов отмечают, что одним из дифференциально-диагностических критериев отграничения генуинной и симптоматической эпилепсии является отсутствие в первом случае повышенной истощаемости психической деятельности [В.М.Блейхер, 2002].

Уже краткий обзор результатов проведенных ранее исследований позволяет увидеть полиморфный характер нарушений познавательной деятельности у больных эпилепсией, а также специфическое влияние этиологического и локализационного факторов на картину состояния психических функций. Выявление законов и механизмов формирования соответствующей клинико-психологической структуры когнитивного дефицита при эпилепсии с различной этиологией заболевания и в зависимости от локализации очага эпилептической активности является, на наш взгляд, одной из наиболее актуальных задач психологического исследования, так как может позволить адаптировать процесс обучения к нуждам данной категории детей более эффективно. Одной из актуальных и мало исследованных до настоящего времени является проблема выявления особенностей формирования психических функций у детей с эпилептиформными нарушениями и судорожными пароксизмальными состояниями, возникшими вследствие действия тех или иных экзогенных и соматических факторов (эндокринной патологии, инфекций, интоксикаций и т.п.). Нерешенным остается вопрос о влиянии на психический онтогенез неэпилептических пароксизмальных состояний. По мнению ряда авторов, данные состояния прогностически более благоприятны, чем эпилептические, так как воздействие на головной мозг при них в основном сводится к гипоксии [Н.К.Благосклонова, М.А.Морозова, 2006]. Однако, как отмечают те же исследователи, длительное воздействие гипоксии на головной мозг может вызвать значительные изменения в мозговых структурах, вплоть до формирования эпилептических очагов и вторичного появления судорожных приступов. Проведѐнные исследования свидетельствуют о возможности трансформации синдрома фебрильных судорог в эпилепсию в 2-10% случаев [А.А.Баранов А.А., 2002]. Нам представляется важным выявление закономерного сочетания первичных и вторичных нарушений развития высших психических функций, в том числе мышления и речи, прослеживание динамики в становлении как нарушенных, так и недостаточно сформированных вследствие действия повреждающего фактора функций при разных вариантах судорожных пароксизмальных состояний у детей. По нашему мнению, использование не только системного (синдромного), но и онтогенетического (динамического) подхода к изучению нарушений психических функций у детей, перенесших в анамнезе судорожные пароксизмальные состояния, позволит наметить основные пути психолого-педагогической коррекции этих нарушений, предупредить, если такое возможно, развитие когнитивного дефекта, а также наметить пути индивидуально-дифференцированного подхода к их обучению и воспитанию.

Эпилептизация нейронов. Механизмы эпилептизации нейронов

Содержание:
=изменения в мозге
=изменения психики
=основные нейрофизиологические проблемы
=основные механизмы эпилептогенеза
=Система антиэпилептической защиты мозга
=механизмы межполушарного уровня
= микроструктурные нарушения нейронов

Эпилеппсия: изменения в мозге

В настоящее время благодаря использованию современных методов нейровизуализации и гистологического исследования мозга накоплен большой материал, позволяющий выделить три категории изменений в мозге как основы эпилептогенного поражения. Соответственно схеме S. Spenser 1998 г. [ Spenser ea 1998 ] в нашей модификации первая категория характеризуется на макроуровне врожденным нарушением развития (дисгенезия), на микроуровне синаптической дезорганизацией, на функциональном уровне нейрональной сверхчувствительностью. Соответствующие изменения второй категории - приобретенные нарушения развития мозга, синаптическая реорганизация и нейрональная сверхчувствительность. Третья категория характеризуется на макроуровне последствиями экзогенного поражения - посттравматическими, поствоспалительными и др., на микроуровне нарушениями в системе капилляр-нейроцит-глиоцит с развитием фокальной ишемии, на функциональном уровне превалированием возбуждения или дефицитом ингибирования. Если учесть появившуюся в последние годы возможность прижизненного обнаружения церебральных макро- и даже некоторых микроструктурных нарушений, то, вероятно, приходит время создания иной классификации эпилептических приступов, основанной на учете трех факторов: клиники, структурной основы эпилептогенного поражения и данных ЭЭГ. В определении эпилепсии 1981 г. справедливо указано, что это заболевание характеризуется повторными эпилептическими припадками и сопровождается другими клиническими и параклиническими проявлениями. Важнейшее из клинических проявлений - изменения психики.

Эпилеппсия: изменения психики

Уже давно высказано мнение, что описанные классиками психиатрии якобы характерные для эпилепсии изменения - ригидность и биполярность аффектов, патологическая обстоятельность и др. наблюдались ими у больных с хроническим течением эпилепсии, годами находившихся в психиатрических больницах и постоянно получавших большие дозы брома, а впоследствии фенобарбитала. Эксперты ВОЗ выделяют различные изменения психики у больных эпилепсией, связанные с разными механизмами [ Терминологический словарь 1975 ].

1. Лежащее в основе заболевания органическое поражение головного мозга, что ведет к развитию "органических" характерологических изменений.

2. Деятельность эпилептического очага, дезорганизующего работу мозга. В действительности правильнее было бы говорить не о дезорганизующем, а о реорганизующем влиянии эпилептического очага, так как очаг перестраивает работу мозга особым, специфическим образом (см. ниже).

3. Сам факт наличия эпилептических припадков нередко служит серьезным психическим стрессом как для самого больного, так и для его семьи и является причиной развития тревоги, депрессии или других расстройств. Это положение нашло аргументированное подтверждение при исследовании качества жизни больных эпилепсией [ Карлов ea 1998 , Карлов ea 1999 ].

4. Терапия, включающая противосудорожные, а нередко и психотропные препараты, сама по себе часто вызывает эмоциональные, интеллектуальные, мнестические и другие нарушения психики.

5. Наконец, допускается, что предрасположение к эпилепсии может ассоциироваться со специфическими изменениями личности. Анализируя полученные к настоящему времени данные, включая собственные материалы, можно сделать следующее заключение.

При большинстве форм эпилепсии специфические изменения психики отсутствуют. Примером может служить юношеская миоклоническая эпилепсия, при которой, по нашим данным, изменения психики (если они есть) проявляются главным образом чертами инфантилизма. В то же время развитие при эпилепсии специфических изменений личности вполне возможно, поскольку при этом заболевании возникает специфическая перестройка информационной функции нейронов [ Зенков ea 1995 ]. В конечном счете это ведет к эпилептизации всего мозга (эпилептический мозг) [ Карлов ea 1990 ].

Изменение психики в значительной степени зависит от локализации и латерализации эпилептогенного очага. Так, по данным нашей клиники, для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная дисфункция преимущественно в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, для правополушарных - нарушения зрительной памяти, большая выраженность невербальных и пространственных расстройств, эмоциональная нестабильность, эйфоричность [ Селицкий ea 1995 ].

1. Механизмы эпилептизации.
2. Специфичность электрографических эпилептических паттернов.
3.Идентичность некоторых нейрофизиологических механизмов эпилептогенеза и нормальной мозговой активности.
4. Формирование в мозге двух специфических систем: патологической - эпилептической и системы защиты - антиэпилептической.
5. Зависимость эпилептогенеза от функционального состояния мозга.
6. Отношение между эпилептической и медленной активностью.
7. Межполушарные взаимодействия.

Известно, что основными электроэнцефалографическими феноменами при эпилепсии являются спайк (пик), острая волна, изолированные или в сопровождении последующей медленной волны комплексы спайк-волна, острая-медленная волна. Главным нейрофизиологическим феноменом на нейрональном уровне является пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала , вследствие чего эпилептический нейрон не может стойко удерживать поляризацию и поэтому разряжается с высокой частотой. Для объяснения данного явления привлечены разные теории [ Пенфилд ea 1958 , Селицкий ea 1995 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ]:

1) концепция эпилептического нейрона: повреждение мембраны или метаболизма нейрона приводит к его сверхчувствительности;

2) концепция эпилептического окружения: нарушение регуляции концентрации экстрацеллюлярных ионов или трансмиттеров либо тех и других приводит к их дисбалансу и повышению нейронной возбудимости;

3) концепция нейронной популяции: массивная анатомическая и/или функциональная альтерация нейронов, которая вызывает в нервной сети облегчение возбудимости - скорее всего вследствие дефицита ингибирования.

4) В настоящее время к этому можно добавить еще одну концепцию: денервационная сверхчувствительность нейронов, о чем мы скажем ниже.

Не вдаваясь в генез интимных механизмов этих процессов - роли ионных каналов клеточных мембран, изменений чувствительности рецепторов различных подтипов возбуждающих и тормозных трансмиттерных систем и др., хотелось бы обратить внимание на следующий принципиальный факт. Полярность мембраны нейронов поддерживается за счет деятельности ионного насоса, требующего адекватного энергетического обеспечения, в связи с чем тенденция к деполяризации мембран нейронов, в том числе пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала, может усиливаться не только вследствие указанных выше механизмов, но и при расстройстве метаболической генерации энергии.

Поэтому гипоксические и ишемические состояния разной природы являются потенциально важными факторами эпилептогенеза.

Таким образом, как нарушение баланса возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) трансмиттерных систем, так и расстройство метаболической генерации энергии конвергируют на одном и том же конечном элементе - электролитном ионном насосе , лимитируя его деятельность [ Сараджишвили ea 1977 ].

Процесс эпилептизации мозга в определенной степени связан также с возникающим прежде всего в эпилептогенном очаге (ЭО) и прогрессирующим дисбалансом между ограниченными возможностями кровоснабжения и повышенным энергетическим спросом.

Это подтверждено данными современных методов функциональной нейровизуализации мозга, продемонстрировавшими наличие вне приступа состояния гипометаболизма в ЭО [ Engel ea 1982 , Spenser ea 1994 ]. То же обнаружено и при экспериментальной хронической эпилепсии. Во время припадка возникает состояние гиперметаболизма, однако последний, видимо, недостаточен для удовлетворения возросшей метаболической потребности, так как после приступа метаболизм резко падает, что может коррелировать с депрессией на ЭЭГ [ Hagemann ea 1998 ].

Принципиальное положение: использование как в процессе эпилептогенеза, так и в подавлении эпилептической активности тех же физиологических механизмов, что и при нормальной деятельности мозга (см. таблицу ). На рис 1 представлены основные механизмы эпилептогенеза.

Наличие эпилептогенного поражения и локальная эпилептизация нейронов еще недостаточны для возникновения эпилепсии как болезни. Необходимо формирование эпилептического фокуса.

Поскольку в русскоязычной литературе, как правило, применяется эквивалентный термин " эпилептогенный очаг, фокус (ЭО) , я буду в дальнейшем пользоваться им. В действительности же эпилептический фокус - понятие электроэнцефалографическое, эпилептогенный очаг- клиническое и они неидентичны по существу. Математическая модель показывает, что для формирования ЭО необходимо 103-105 эпилептических нейронов [ Степанова ea 1985 ]. ЭО характеризуется иными, чем эпилептический нейрон, свойствами: чрезмерным возбуждением в виде синхронных и синфазных разрядов всех эпилептических нейронов - гиперсинхронный разряд, проявляющийся на ЭЭГ больных эпилепсией соответствующими электрографическими паттернами. В ЭО представлены как постоянно "эпилептично" функционирующие нейроны - обычно в центре, так и "дремлющие", вовлекающиеся в разряд при определенных условиях, что ведет периодически к нарастанию массы эпилептических нейронов, достаточной для развития приступа [ Clark ea 1997 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ]. Со времен Леннокса известно, что в нескольких процентах популяции у лиц, не страдающих эпилептическими припадками, на ЭЭГ выявляется эпилептическая активность [ Lennox ea 1960 ]. Таким образом, наличие ЭО может быть недостаточным для возникновения эпилептических припадков.

Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза является формирование эпилептической системы, т.е. вовлечение в эпилептический разряд определенных путей и образований мозга. ЭО индуцирует формирование этой системы. Он действует по законам экспериментальной kindling-эпилепсии, вызывая изменения чувствительности нейронов нейромедиаторных систем, снижая порог возбуждения, прежде всего путем повышения синаптической проводимости, и вызывая всю гамму нарушений, результатом чего является эпилептизация нейронов [ Шандра ea 1999 ].

Система антиэпилептической защиты мозга

В то же время удивительна устойчивость мозга к эпилептогенному воздействию: эпилепсия возникает только у 1% населения, в то время как те или иные поражения мозга встречаются минимум на порядок чаще. Это связано с тем, что ЭО формирует не только эпилептическую систему, но и систему антиэпилептической защиты . В нее входят мозжечок, ретикулярное ядро моста, хвостатое ядро. На основании клинических данных и результатов специальных экспериментальных исследований нами было установлено, что функцию антиэпилептической защиты выполняет фронтоорбитальная кора. Так, в острых опытах на кроликах с созданием в сенсомоторной коре пенициллинового очага коагуляция фронтоорбитальной коры на порядок уменьшает время появления как эпилептической активности на ЭЭГ, так и самих судорог. В хронических опытах с созданием ЭО (алюминиевая паста) в сенсомоторной коре коагуляция фронтоорбитальной коры уменьшает, а ее стимуляция - существенно увеличивает время появления эпилептической активности и судорог [ Карлов ea 1980 ]. Это согласуется с нашими клиническими наблюдениями, согласно которым инициальный ЭС, как правило, есть проявление поражения лобной доли головного мозга, ее префронтальных отделов [ Карлов ea 1974 ].

По механизму отрицательной обратной связи через указанные структуры ЭО оказывается подавляющее влияние на эпилептогенез, в результате чего он может быть полностью блокирован. Баланс между эпилептической системой и системой противоэпилептической защиты в значительной степени зависит от базового функционального состояния мозга - баланса активирующих и дезактивирующих (синхронизирующих) влияний.

Недостаточность активирующих систем проявляется главным образом во II стадии фазы медленного сна (стадия таламо-кортикального рекрутирования, стадия сонных веретен) - при эпилепсии сна, при переходе от сна к бодрствованию (эпилепсия пробуждения) либо в состоянии бодрствования (эпилепсия бодрствования).

Каким способом система противоэпилептической защиты подавляет эпилептогенез? По нашим данным, к таким механизмам прежде всего относится медленная активность. Известно, что в классическом электроэнцефалографическом паттерне эпилепсии следующая за спайком медленная волна рассматривается как проявление антирекрутирующего, подавляющего влияния [ Gastaut ea 1959 ]. В глубоких стадиях фазы медленного сна эпилептическая активность "захлебывается" в медленной [ Биниауришвили ea 1985 , Rossi ea 1991 ].

Мы изучали роль медленной активности в подавлении эпилептической на модели опухолей роландовой области, дебютирующих эпилептическими припадками [ Карлов ea 1988 ]. Как видно из рис. 2 , по мере роста опухоли усиливается очаговая неврологическая симптоматика, появляются и затем нарастают общемозговые симптомы и медленная активность, а припадки и эпилептическая активность затухают. Иными словами, эпилептогенное поражение увеличивается, а эпилептические припадки и эпилептическая активность идут на убыль. Непрерывное нарастание при этом медленной активности дает основание считать, что последняя подавляет эпилептическую активность. Такой же вывод следует из анализа судорожного ЭС. При благоприятной динамике ЭС, как было установлено нами (см. выше), подавление припадков происходит за счет активного механизма замещения эпилептической активности мозга медленной, при неблагоприятном - за счет пассивного механизма истощения энергетических ресурсов, что проявляется на ЭЭГ заменой эпилептической активности изоэлектрической линией.

Эпилепсия: механизмы межполушарного уровня

Исследование синхронности биопотенциалов головного мозга у больных эпилепсией выявило ее нарастание по мере заболевания, преимущественно в левом полушарии [ Селицкий ea 1995 ]. Это позволило сформулировать концепцию, согласно которой при правополушарных очагах (у правшей) генерализация эпилептической активности происходит прежде всего с вовлечением генерализующихся субкортикальных структур левого полушария, тогда как при левополушарных - своего, а затем другого. Тем самым подтверждается выдвинутое нами ранее предположение о большей эпилептичности левополушарных ЭО по сравнению с правополушарными [ Карлов ea 1974 ].

В механизме эпилептизации может иметь значение ряд механизмов, в том числе функциональное истощение интернейронов, обеспечивающих в норме селекцию поступающих импульсов [ Зенков ea 1995 ].

Возникает постоянный самоподдерживающий процесс, связанный со значительными перестройками на биологическом и молекулярном уровнях. В дальнейшем возникает метаболическая недостаточность нейронов вследствие превышения спроса над предложением, увеличения энергетических затрат и относительной недостаточности кровообращения.

Постепенно метаболическая недостаточность переходит в структурную с повреждением главным образом аксодендритических связей и преобладанием аксосоматических, характеризующихся легкостью запуска мембранных потенциалов [ Зенков ea 1995 ].

В этом процессе принимает участие и глия , которая на первых этапах компенсирует метаболическую недостаточность нейронов путем форсирования синтеза белка для нейронов (гипертрофия глии - морфологическое проявление этого процесса); на последующих этапах происходит истощение глии и развивается прогрессирующий глиоз, что приводит к уплотнению мозговой ткани, недостаточности капиллярного кровотока и другим нарушениям [ Ахмеров ea 1982 ].

При этом нарушается и аккумуляторная функция глии, в частности, при разрядке нейрона не аккумулируется калий, который, находясь в межклеточной жидкости, вызывает деполяризацию других нейронов [ Fisher ea 1995 ]. Приведенная схема эпилептизации мозга хорошо вписывается в характеристики механизма симптоматической эпилепсии.

Эпилепсия: микроструктурные нарушения нейронов

В последнее время "нащупываются" микроструктурные нарушения, которые могут лежать в основе эпилептогенеза. Чаще всего это эктопия нейронов мозговой коры, занимающих необычное положение [ Meencke ea 1984 , Meencke ea 1999 ]. Последнее сопровождается нарушением нейрональных связей, дефицитом афферентации, развитием деафферентационной сверхчувствительности. Даже если утверждать, что пейсмекером эпилептического припадка являются неспецифические ядра зрительного бугра, неясно, как он включается при данной ситуации.

Нами накоплены данные о том, что по крайней мере в части случаев при идиопатической генерализованной эпилепсии эпилептическая активность возникает в медиобазальных отделах больших полушарий головного мозга. Вначале такое утверждение основывалось на случаях, когда при классической картине типичного абсанса удавалось обнаружить очаговую эпилептическую активность на ЭЭГ и/или асимметрию латентных периодов и амплитуд компонентов зрительных вызванных потенциалов [ Карлов ea 1987 ]. Сейчас это убеждение подкреплено материалами, полученными нами совместно с В.В. Гнездицким с помощью метода многошаговой дипольной локализации.

Показана вовлеченность обширных участков мозга в генез спайк-волнового комплекса преимущественно корковых, но и с участием глубинных структур. Сделан вывод, что генерализованная билатерально-синхронная симметричная активность также может иметь фокальное происхождение - при расположении ЭО в медиальных отделах лобно-височной области или структурах таламуса с моментальной генерализацией [ Носкова ea 1999 ]. Эта сторона проблемы требует дальнейшего изучения. В случае ее подтверждения приведенная выше схема этапов эпилептогенеза становится универсальной.

Читайте также: