Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) - эпидемиология, патогенез

Обновлено: 27.04.2024

Ватутин Н.Т., д.м.н., профессор, зав. кафедрой
Кетинг Е.В., к.м.н., доцент
Калинкина Н.В., к.м.н., доцент
Склянная Е.В., к.м.н., доцент
Кафедра госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) представляет собой хроническое миелопролиферативное заболевание с преимущественным поражением мегакариоцитарного ростка, повышенной пролиферацией мегакариоцитов и последующим избыточным образованием тромбоцитов.

Этиология и патогенез ЭТ. ЭТ была впервые описана Эпштейном и Геделем в 1934 году, но ее этиология и факторы риска до сих пор четко не обозначены. Известно, что в процесс вовлекается полипотентная клетка-предшественница костного мозга. Увеличение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повышением чувствительности мегакариоцитов к цитокинам и, наоборот, ее снижением в отношении ингибирующих факторов. Определенную роль может играть нарушение костномозгового микроокружения. Механизм возникновения тромбогеморрагических симптомов при ЭТ хорошо изучен и включает в себя как снижение, так и повышение агрегации, внутриклеточное накопление некоторых химических веществ, снижение активности ристоцетинового кофактора Виллебранда, повышение молекулярной массы многомеров фактора Виллебранда, дефицит антитромбина III, протеинов С и S [1].

Эпидемиология ЭТ. Распространенность в США составляет 3 случая на 100 000 взрослого населения с ежегодной регистрацией около 6 000 новых заболевших [2]. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза – 65-70 лет, хотя описаны случаи заболевания у молодых лиц (около 20% - моложе 40 лет) и даже детей (1 случай на 10 000 000 населения) [1]. Соотношение мужчин и женщин – 1,5:2. В подавляющем большинстве случаев ЭТ является медленно прогрессирующим заболеванием, при котором с момента выявления изменений в анализе крови до манифестации клинических симптомов проходят многие месяцы и даже годы [2].

Диагностика ЭТ. В настоящее время не существует ни одного достаточно чувствительного и специфичного метода лабораторной диагностики ЭТ [3]. В общем анализе крови регистрируют тромбоцитоз различной степени выраженности, могут встречаться гигантские тромбоциты. Уровень лейкоцитов и эритроцитов сохраняется в пределах нормы, однако возможны умеренные эритроцитоз и лейкоцитоз с базофилией и эозинофилией. В костном мозге отмечается повышенная клеточность (в 90% случаев) и мегакариоцитоз. Мегакариоциты при ЭТ диспластичны, гигантских размеров, имеют повышенную плоидность. В отличие от истинной полицитемии и хронического миелолейкоза, гиперплазию красного и гранулоцитарного ростков обычно не обнаруживают. Количество ретикулиновых волокон в биоптате костного мозга повышено, однако коллагеновый фиброз констатируют редко. Тромбоциты функционально неполноценны, что можно подтвердить лабораторными тестами на адгезивную и агрегационную активность. Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время обычно в пределах нормативов. Время кровотечения может быть в норме либо удлинено. Продолжительность жизни кровяных пластинок не изменена [4]. Ранее считалось, что ЭТ не ассоциируется с какими-либо диагностически значимыми геномными изменениями, но цитогенетические исследования необходимы для исключения других миелопролиферативных заболеваний. Выявление филадельфийской хромосомы и ABL-BCR транслокации чаще всего свидетельствовало в пользу хронического миелолейкоза, дебютировавшего тромбоцитозом, хотя описывались случаи наличия этого генетического нарушения у пациентов с четко установленным диагнозом ЭТ и длительным периодом наблюдения. В настоящее время установлены JAK2V617F и MPLW515L/K мутации у больных ЭТ [3]. Такие же генетические аномалии могут обнаруживаться в некоторых случаях истинной полицитемии, первичного миелофиброза, то есть они не являются строго специфичными.

Клиническая картина ЭТ. В связи с нарушением качественных характеристик тромбоцитов в клинической картине наблюдают не только тромботические, но и геморрагические проявления с отсутствием четкой корреляции между уровнем тромбоцитоза и частотой тромбозов [2]. У пожилых пациентов чаще регистрируют тромботические симптомы по причине коморбидного поражения сосудов. Среди тромботических осложнений наиболее часты церебральные, коронарные и периферические артериальные тромбозы, несколько реже возникают тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Геморрагические проявления выражаются в развитии желудочно-кишечных, легочных, почечных кровотечений и кожных геморрагий. Нередки спленомегалия (40-50% случаев), увеличение печени (20%), общая слабость, головокружение, головная боль, нарушения памяти и концентрации внимания, дисфорические явления, эритромелалгия, чувство онемения дистальных отделов верхних и нижних конечностей, мочек ушей и кончика носа (обусловленные нарушением микроциркуляции), боли в эпигастрии и по ходу кишечника (связанные в основном со склонностью к эрозивно-язвенным процессам в желудочно-кишечном тракте). Изредка может отмечаться лимфаденопатия, снижение веса, потливость, зуд кожи, субфебрилитет. Около 30% пациентов на момент установки диагноза асимптомны [5]. Классификация ЭТ. До настоящего времени не существует классификации либо стадирования заболевания [1].

Дифференциальная диагностика первичного и вторичного тромбоцитозов достаточно затруднительна, поэтому Американской коллегией гематологов были предложены следующие критерии: 1) количество тромбоцитов более 600 000 в мкл в двух последовательных анализах крови, выполненных с интервалом 1 месяц; 2) отсутствие идентифицируемой причины реактивного тромбоцитоза; 3) нормальное количество эритроцитов; 4) отсутствие значительного фиброза в костном мозге (менее 1/3 препарата); 5) отсутствие филадельфийской хромосомы; 6) спленомегалия по данным физикального либо ультразвукового исследования; 7) гиперклеточность костного мозга с гиперплазией мегакариоцитов; 8) наличие в костном мозге патологических гемопоэтических прогениторных клеток в виде колоний эритроидного или мегакариоцитарного ряда с повышенной чувствительностью к интерлейкину-3; 9) нормальные уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6; 10) отсутствие железодефицитной анемии; 11) у женщин - полиморфизм генов Х-хромосомы. При наличии критериев 1-5 и более трех критериев 6-11 рекомендовано расценивать тромбоцитоз как эссенциальный [2].

При сравнении эффективности гидроксиуреа и анагрелида (в сочетании с аспирином в каждой группе) у 809 больных с ЭТ группы высокого риска и продолжительностью наблюдения 39 месяцев исследование было досрочно завершено в связи с возрастанием сосудистых событий и трансформации заболевания в миелофиброз в группе анагрелида. Частота других побочных явлений, включая лейкемию, была сходна. Таким образом, сочетание гидроксиуреа плюс аспирин превосходит как по эффективности, так и по безопасности анагрелид [7]. В настоящее время анагрелид рекомендован в качестве терапии второй линии при непереносимости гидроксимочевины и интерферона-альфа.

Большие надежды возлагаются на разработку молекулярно-нацеленной терапии, способной ингибировать мутацию JAK2 либо действовать на различные звенья активированного JAK-STAT сигнального пути.

Прогноз при ЭТ. Среди всех миелопролиферативных заболеваний ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции [5]. Трансформация ЭТ в другие нозологические единицы миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза.

1. Гайдукова С. М., Видиборець С. В. Тромбоцитози в лікарській практиці. Мистецтво лікування, №10 (2004).
2. Vannucchi A.M., Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, (2007).
3. Tefferi A. Essential thrombocythemia: scientific advances and current practice. Curr Opin Hematol, Vol. 13(2) (2006).
4. Sanchez S., Ewton A. Essential thrombocythemia: a review of diagnostic and pathologic features. Arch Pathol Lab Med, Vol. 130(8) (2006).
5. Briere J.B. Essential thrombocythemia. Orphanet J Rare Dis, Vol. 2(1) (2007).
6. Petrides P.E. Primary thrombocythemia: diagnosis and therapy. Med Klin (Munich), Vol. 101(8) (2006).
7. Steurer M., Gastl G., Jedrzejczak W.W., Pytlik R., Lin W., Schlogl E., Gisslinger H. Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. [Clinical Trial, Phase II, Multicenter Study]. Cancer, Vol. 101(10) (2004).

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) - эпидемиология, патогенез

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) - эпидемиология, патогенез

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) является клоновым хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов (более 400*10 9 /л). Синонимы — первичная тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия. В классификации хронических гемобластозов, предложенной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, данное заболевание обозначается как хронический мегакарио-цитарный лейкоз.

Эссенциальная тромбоцитемия — сравнительно доброкачественное заболевание с нормальной продолжительностью жизни больных, если она не прерывается фатальными сосудистыми осложнениями.

Истинная частота эссенциальной тромбоцитемии неизвестна, поскольку соответствующие эпидемиологические исследования не проводились. Принято считать, что это одно из самых редких ХМПЗ. Оно встречается в 4 раза реже, чем истинная полицитемия. В классификации ВОЗ (2001) указывается, что ежегодная заболеваемость эссенциальной тромбоцитемии составляет 1—2,5 на 100 000 населения.

Пик заболеваемости приходится на возраст 50—60 лет, но не является редкостью заболевание в молодом и даже детском возрасте. Связь частоты болезни с полом неясна. Некоторые авторы указывают на более частую заболеваемость лиц женского пола по сравнению с мужчинами (2,9:1)]. Известны случаи семейной эссенциальной тромбоцитемии в нескольких поколениях.

К настоящему времени установлено, что семейная тромбоцитемия — это самостоятельное, неклональное заболевание, связанное с мутациями гена рецептора тромбопоэтина — Mpl, приводящими к повышенной чувствительности метакариоцитов к тромбопоэтину (ТРО) [70]. Установлены 4 различные мутации гена рецептора тромбопоэтина при семейной тромбоцитемии, в 3 из них механизм возникновения тромбоцитоза исследован на молекулярном уровне.

Обнаружено увеличение трансляционной способности мРНК в связи с мутацией в домене гена ТРО, осуществляющем в норме физиологическое ингибирование трансляции. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, тромбоцитоз обнаруживается уже у новорожденных. Клиническое течение заболевания мягкое. Сосудистые осложнения возможны, но не часты, лейкемической трансформации не наблюдается. Следует отметить, что тромбоцитоз у детей может быть и проявлением врожденного ХМПЗ.

Эссенциальная тромбоцитемия

Патогенез эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ)

Клональная неопластическая природа заболевания была доказана вначале при исследовании типов Г-6-ФДГ у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), а позднее подтверждена при изучении инактивации Х-хромосомы.

С самого начала исследований было обнаружено, что гемопоэз при эссенциальной тромбоцитемии моноклонален лишь у части больных. Так, в исследовании P. Chiusolo и соавт. моноклональный гемопоэз был обнаружен у 39,2 % из 56 исследованных больных, у остальных он был поликлональным.

Не установлено перехода поликлонального гемопоэза в моноклональный при длительном наблюдении. На этом основании высказывается предположение, что эссенциальная тромбоцитемия — гетерогенное заболевание с различными молекулярными механизмами у больных с моно- и поликлональным гемопоэзом, приводящими к избирательному увеличению числа тромбоцитов в обеих подгруппах. Эту концепцию подтверждают и результаты исследования гена PRV-1, экспрессия которого повышена лишь у больных при постоянном тромбоцитозе с моноклональным гемопоэзом, и спонтанного образования эритроидных колоний, также отмечаемого лишь у больных с моноклональным гемопоэзом.

Выявлены различия и в частоте сосудистых осложнений: значительной у больных с моноклональным гемопоэзом и небольшой — с поликлональным. Тромбозы в системе чревных сосудов, портальной и надпеченочной вен встречаются, например, только в группе больных с моноклональным гемопоэзом. Молекулярные механизмы, лежащие в основе тромбоцитоза в обеих подгруппах эссенциальной тромбоцитемии, пока не известны.

Когда констатируется моноклональность, она касается клеток-предшественников всего гемопоэза (С34+), а не предшественников лишь мегакариоцитарного ростка.

Специфические маркерные хромосомные аномалии при эссенциальной тромбоцитемии в целом и в ее отдельных подгруппах пока не установлены, но соответствующих исследований мало. Частота неспецифических хромосомных нарушений, выявляемых при стандартном цитогенетическом исследовании при эссенциальной тромбоцитемии во время постановки диагноза, не превышает 5%, но при использовании FISH-метода она достигает уже 33%. Среди них преобладают делеции одной из хромосом — 20 и 13:-20q12 и -13q14.

При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в крови обнаружено статистически достоверное увеличение содержания тромбопоэтина и фактора роста гепатоцитов (HGF). Этот фактор, по всей вероятности, играет существенную роль в пролиферативной активности мегакариоцитов. В то время как корреляции между числом тромбоцитов, лейкоцитов и уровнем ТРО в сыворотке больных ЭТ не установлено, найдена достоверная корреляция между указанными показателями и уровнем HGF.

При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в культуральной среде, содержащей сыворотку крови, мегакариоциты растут без добавления ТРО, в средах без сыворотки демонстрируют гиперчувствительность к тромбопоэтину, а также близкому к нему фактору роста и развития тромбоцитов (MGDF). Показано, что тромбоциты при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в 50 раз более чувствительны к MGDF, чем тромбоциты здоровых людей.

При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) нередко наблюдается также спонтанное образование эритроидных колоний, свойственное истинной полицитемии, что, вероятно, является отражением общности дефекта клеток-предшественников при обоих заболеваниях. Патогенетическая близость эссенциальной тромбоцитемии, истинной полицитемии и хронического идиопатического миелофиброза следует и из факта частого обнаружения экспрессии гена PRV-1 при всех 3 заболеваниях, в 77, 86 и 100 % соответственно. Имеются различия в уровне экспрессии этого гена: при истинной полицитемии (ИП) он самый высокий.

Сравнительное изучение роста мегакариоцитарных и эритроидных предшественников в культуре, экспрессии гена PRV-1 и клональности гемопоэза при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии показали, что при ИП эндогенный рост эритроидных колоний наблюдается в 100 % случаев, мегакариоцитарных колоний — у 4 из 11 больных; моноклональность обнаруживается в 50 %, а повышенная экспрессия гена PRV-1 — y 91 % больных. При эссенциальной тромбоцитемии эти показатели составляют соответственно 29, 53, 43 и 59 %.

Обнаружено снижение уровня экспрессии Mpl более чем у 90 % больных эссенциальной тромбоцитемией по сравнению со здоровыми и больными с реактивным тромбоцитозом, однако корреляции между уровнем экспрессии рецептора и количеством тромбоцитов, а также клиническим течением эссенциальной тромбоцитемии не было обнаружено. В то же время роль рецептора Mpl в развитии гипертромбоцитоза подтверждена следующим фактом: обнаружено, что при замене одного нуклеотида в результате точечной мутации у некоторых больных рецептор Mpl изменен и представляет собой K39N-Mpl.

Гетерозиготность, когда один из генов Mpl является нормальным, а второй — K39N-Mpl, сопровождается статистически достоверным более высоким уровнем тромбоцитоза по сравнению с количеством тромбоцитов у 100 пациентов с другим типом гена Mpl. У двух больных была обнаружена гомозиготность, оба аллеля гена тромбопоэтинового рецептора являлись K39N-Mpl, у обоих больных был постоянный высокий тромбоцитоз со средним количеством тромбоцитов 850*10 9 /л.

Исследование уровня ИЛ-6, который участвует в созревании мегакариоцитов, показало, что он всегда снижен у больных эссенциальной тромбоцитемией и значительно повышен у 80 % больных с реактивными тромбоцитозами.

Недавно было установлено, что уровень экспрессии определенных генов, кодирующих тромбоцитарные гликопротеины, у здоровых лиц и у больных эссенциальной тромбоцитемией различен и может служить тестом для разграничения моно- и поликлонального гемопоэза при заболеваниях с увеличенным количеством тромбоцитов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Эссенциальный Тромбоцитоз

(эссенциальный тромбоцитоз; первичная тромбоцитемия)

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

  • Этиология
  • Патофизиология
  • Клинические проявления
  • Диагностика
  • Прогноз
  • Лечение
  • Основные положения

Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или тромбозам мелких сосудов. Симптомы и признаки могут включать слабость, головные боли, парестезии, кровотечения и эритромелалгию с ишемией пальцев. Диагноз основывается на количестве тромбоцитов > 450 000/мкл ( > 450 000 × 10 9 /л), нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита при наличии адекватных запасов железа, а также при отсутствии признаков миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестройки гена BCR-ABL) или реактивных расстройств, которые могли бы вызвать тромбоцитоз. Однозначного подхода к лечению нет, один из вариантов лечения может включать аспирин. Пациенты > 60 лет, а также пациенты с тромбозами и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе находятся в зоне повышенного риска тромбоэмболии. Не существует корреляции между риском развития тромбоза крупных сосудов и количеством тромбоцитов.

Этиология эссенциальной тромбоцитемии

Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Для течения эссенциальной тромбоцитемии характерны бимодальные пики - ранний пик у молодых женщин и поздний пик после 50 лет как у женщин, так и у мужчин.

Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина , тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (Г-КСФ) среди других единиц. Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR), и некоторые из них приобрели соматические мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL).

Патофизиология эссенциального тромбоцитоза

Тромбоцитемия может привести к:

Окклюзии мелких сосудов (обычно обратимы)

Тромбозу крупных сосудов

Остается неясным, повышен ли риск тромбоза крупных сосудов, вызывающего тромбоз глубоких вен или легочную эмболию у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, частично из-за того, что тромбоциты в первую очередь участвуют в артериальном тромбозе, и нет корреляции между количеством тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов.

Кровотечение более вероятно при чрезмерном тромбоцитозе (т.е. > 1,5 миллиона тромбоцитов/мкл [1,5 миллиона × 10 9 /л]);); это происходит из-за приобретенного дефицита фактора Виллебранда, который возникает вследствие адсорбции и лизиса тромбоцитами высокомолекулярных мультимеров Виллебранда, вызывая приобретенный синдром Виллебранда Болезнь Виллебранда Болезнь Виллебранда (БВ) представляет собой наследственный дефицит фактора Виллебранда (ФВ), который вызывает дисфункцию тромбоцитов. Обычно сопровождается умеренными кровотечениями. Скрининг-тесты. Прочитайте дополнительные сведения .

Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии

К частым симптомам относятся:

Кровоподтеки и кровоизлияния

Парестезии кистей рук и стоп

Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологический дефицит при инсульте или транзиторных ишемических атаках).

Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако в небольшом проценте случаев тяжелого тромбоцитоза может возникнуть тяжелое кровотечение.

Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией). Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии и может предполагать наличие другого миелопролиферативного новообразования.

Диагностика эссенциального тромбоцитоза

Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

Исключение причин вторичного тромбоцитоза

JAK2 мутации диагностируют с помощью полимеразной цепной реакции и, если результат отрицательный, исследуют на мутации CALR или MPL

Возможно исследование костного мозга

Количество тромбоцитов> 450 000/мкл ( > 450 000 × 10 9 /л), но может составлять > 1 000 000/мкл ( > 1 000 000 × 10 9 /л). Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности. В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.

При подозрении на идиопатическую тромбоцитемию следует провести общий анализ крови, мазок периферической крови, исследования железа и генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F и анализ на BCR-ABL. Это следует сделать для исключения хронического миелолейкоза Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых. Прочитайте дополнительные сведения (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. Диагноз эссенциальной тромбоцитемии предполагают на основании нормального гематокрита, количества лейкоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV) и исследования уровня железа, а также отсутствия транслокации BCR-ABL

Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%. Количественная аллельная нагрузка мутаций > 50% указывает на истинную полицитемию Истинная полицитемия Истинная полицитемия (ИП) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется увеличением морфологически нормальных красных клеток крови (характерный признак), а. Прочитайте дополнительные сведения или первичный миелофиброз Первичный Миелофиброз Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения . Тем не менее уровень 50% при количественном определении аллельной нагрузки не исключает истинную полицитемию или первичный миелофиброз, потому что эти два расстройства могут проявляться только тромбоцитозом, и при истинной полицитемии увеличение объема плазмы может маскировать увеличение объема эритроцитарной массы. Кроме того, примерно у 25% пациентов (в основном женщин) изначально выявленная идиопатическая тромбоцитемия с течением времени трансформируется в истинную полицитемию с увеличением гематокрита и нагрузки на аллель JAK2V617F.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии. Тем не менее, биопсия костного мозга выполняется для определения выраженности фиброза.

Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе

Продолжительность жизни близка к нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины. У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.

Лечение эссенциального тромбоцитоза

В редких случаях, цитотоксическое средство

В редких случаях, интерферон

Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток

При незначительно выраженных вазомоторных симптомах (таких как головная боль, легкая степень ишемии пальцев, эритромелалгия) с целью снижения риска тромбоза у пациентов из группы низкого риска обычно достаточно применения аспирина в дозе 81 мг/день перорально, но при необходимости могут применяться большие дозы. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов. Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR.

Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов.

Снижение количества тромбоцитов

Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:

Факторы сердечно-сосудистого риска

Транзиторными ишемическими атаками

Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина

Иногда тяжелая мигрень

Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость. JAK2-положительные и/или пациенты возрастом старше 65 лет подвергаются наибольшему риску развития тромбоэмболических осложнений.

Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга. Его назначают в начальной дозе от 500 до 1000 мг перорально 1 раз/день. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается 4000/мкл ( 4 × 10 9 /л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью проводимого лечения является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком резкая отмена приема гидроксимочевины может привести к быстрому скачку количества тромбоцитов.

Действие руксолитиниба, препарата, который используется при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе, было изучено на пациентах с эссенциальной тромбоцитемией, резистентной к другим видам лечения.

Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.

Основные положения

Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.

Пациенты находятся под угрозой тромбоза микрососудов, кровоизлияний, и редко макрососудистого тромбоза.

Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.

Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).

Чтобы контролировать количество тромбоцитов для некоторых пациентов с тяжелым тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение; такие меры включают использование гидроксимочевины, анагрелида, интерферона альфа-2b и тромбоцитофереза.

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) у взрослых. Клинические рекомендации.

Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия
эссенциальная тромбоцитемия
первичный миелофиброз) у взрослых

  • Национальное гематологическое общество European Hematology Association The American Society of Hematology European Society of Pathology European Association for Haematopathology Российское общество патологоанатомов Российское онкогематологическое общество

Оглавление

Ключевые слова

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИП – истинная полицитемия

КТ – компьютерная томография

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? - препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 - 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% - при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

1.3 Эпидемиология

ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 - 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D47.4 – первичный миелофиброз

D45 – истинная полицитемия

D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

1.5 Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) - эпидемиология, патогенез



Информация для специалистов лабораторной службы запись закреплена

Эссенциальная тромбоцитемия (эссенциальный тромбоцитоз, первичная тромбоцитемия) характеризуется увеличением числа тромбоцитов, мегакариоцитарной гиперплазией и склонностью к кровотечениям или тромбозам.
Эпидемиология
Эссенциальная тромбоцитемия обычно возникает в возрасте от 50 до 70 лет.
Причины эссенциальной тромбоцитемии
Хронические воспалительные заболевания: РА, воспалительные заболевания кишечника, туберкулез, саркоидоз, гранулематоз Вегенера.
Острые инфекции.
Кровотечения.
Дефицит железа.
Гемолиз.
Опухоли: рак, лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина), неходжкинскиелимфомы.
Хирургические вмешательства (спленэктомия).
Миелопролиферативные и гематологические нарушения: истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, сидеробластная анемия, миелодиспластический синдром (5q-cnH-дром), идиопатическая миелодисплазия.
Патогенез
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), как правило, развивается вследствие клонального нарушения в полипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Однако у некоторых женщин, соответствующих критериям диагноза эссенциальной тромбоцитемии, наблюдается поликлональный гемопоэз.

При данной патологии происходит усиленное образование тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов находится в пределах нормы, хотя может уменьшаться вследствие секвестрации в селезенке. У пожилых больных с атеросклерозом увеличение числа тромбоцитов может приводить к тяжелым кровотечениям или, что наблюдается чаще, тромбозам. Кровотечения более характерны для крайне выраженного тромбоцитоза (уровень тромбоцитов > 1,5 млн/мкл), что обусловлено приобретенным дефицитом фактора Виллебранда.

При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию необходимо сделать общий анализ крови, мазок периферической крови, миелограмму, а также цитогенетический анализ, включая определение филадельфийской хромосомы или BCR-ABL. Число тромбоцитов может превышать 1 000 000/мкл, но может быть и ниже (до 500 000/мкл). Количество тромбоцитов часто спонтанно снижается при беременности. В мазке периферической крови могут определяться агрегаты тромбоцитов, гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов. В костном мозге определяются мегакариоцитарная гиперплазия и множество новообразованных тромбоцитов. В костном мозге сохраняются запасы железа. В отличие от других миелопролиферативных заболеваний, при которых возможен тромбоцитоз, для эссенциальной тромбоцитемии характерны нормальные гематокрит, MCV и показатели содержания железа, а также отсутствие филадельфийской хромосомы и транслокации BCR-ABL (имеющихся при хроническом миелолейкозе), отсутствие каплевидных эритроцитов и значительного фиброза костного мозга (что наблюдается при идиопатическом миелофиброзе). Кроме того, данный диагноз требует исключения других патологических состояний, при которых может иметь место вторичный тромбоцитоз.

Читайте также: