Флуканазол (дифлюкан) - эффективность, токсичность

Обновлено: 04.05.2024

Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости вагинальные инфекции являются частой причиной развития воспалительных осложнений во время беременности, в родах, послеродовом периоде. Наиболее часто нарушение микроценоза влагалища связано с кандидозной инфекцией. В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения. Значительные трудности возникают при лечении вагинального кандидоза при беременности в связи с необходимостью исключить отрицательное влияние препарата на плод. Препараты, применяемые у беременных для лечения вагинального кандидоза, должны отвечать следующим требованиям: низкая токсичность для плода и матери, эффективность, переносимость, минимальная частота выработки резистентности у возбудителей и т.д. Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза во время беременности. Однако нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел стопроцентную эффективность. Показана высокая эффективность препаратов (особенно дафнеджина и клиона Д) при лечении вагинального кандидоза. Во всех случаях отмечается высокий процент полных выздоровлений с исчезновением клинических симптомов и нормализацией результатов бактериоскопического и бактериологического анализов. Сочетание высокой эффективности и безопасности препаратов позволяет широко использовать их в акушерской практике во II-III триместрах гестации.

Полный текст

В настоящее время частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве не имеет тенденции к снижению. Во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско- гинекологической заболеваемости 3. Внедрение современных технологий в клиническую микробиологию позволило расширить исследования и показать, что отрицательное воздействие факторов внешней среды на микрофлору макроорганизма различной локализации, в том числе влагалища, ведет к разнообразной патологии как воспалительного, так и невоспалительного генеза. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике дисбактериозов влагалища, их частота не имеет отчетливой тенденции к снижению. Следует иметь в виду, что вагинальная инфекция возникает значительно чаще вследствие нарушения общего и местного иммунитета, а также на фоне ухудшения экологической обстановки, плохого питания, отрицательных психологических факторов, бесконтрольного применения лекарственных средств, в первую очередь антибиотиков, и др. Чаще всего половая инфекция обусловлена несколькими патогенными факторами - вирусами, микробами, грибами, простейшими, которые вызывают похожие по клиническому течению, но различные по патогенезу и методам лечения заболевания. Кроме того, вагинальные инфекции являются частой причиной развития воспалительных осложнений во время беременности, в родах, послеродовом периоде. К осложнениям гестационного периода и родов, связанным с различными нарушениями микроценоза влагалища, относят угрозу прерывания беременности, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, хориоамнионит, несвоевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с малой массой тела или признаками внутриутробной инфекции, в послеродовом периоде - раневую инфекцию родовых путей, эндометрит. Наиболее часто нарушение микроценоза влагалища связано с кандидозной инфекцией. По данным литературы, 75% женщин репродуктивного возраста имели по крайней мере один эпизод вагинального кандидоза. В настоящее время известно 196 видов грибов рода Candida. Из них со слизистых оболочек человека выделяют более 27 видов. По сводным данным, Candida albicans обнаруживают в кишечнике у 20-50% здоровых людей, на слизистой оболочке полости рта у 20-60%, во влагалище у 10-17% небеременных женщин. Вагинальный кандидоз у беременных встречается, по различным данным, в 30-40% случаев. Перед родами этот показатель, по данным некоторых авторов, достигает 44,4 % [1, 2, 4]. Необходимо отметить, что кандидоз мочеполовых органов у беременных встречается в 2-3 раза чаще, чем у небеременных женщин. Столь высокая частота возникновения кандидоза влагалища во время беременности обусловлена рядом факторов. Во-первых, изменениями гормонального баланса во время беременности (в частности, гиперэстрогенией). Во-вторых, накоплением гликогена в эпителиальных клетках влагалища. В-третьих, иммуносупрессорным действием высокого уровня прогестерона и присутствием в сыворотке крови иммуносупрессорного фактора, связанного с глобулинами. Установлена прямая связь между сроком беременности и частотой возникновения вагинального кандидоза. Основная роль в возникновении вагинального кандидоза принадлежит Candida albicans, выделяемой в 95% случаев. Для вагинального кандидоза во время беременности нередко характерно бессимптомное течение и частые рецидивы. В связи с широким распространением кандидозной инфекции, увеличением числа факторов риска, обусловливающих ее развитие, появлением новых данных о патогенезе, вопросы профилактики и лечения кандидоза в настоящее время представляют весьма сложную для практического решения проблему. Особое значение эта проблема приобретает во время беременности из-за высокого риска поражения плода. Беременные и родильницы с вагинальным кандидозом могут быть источником как внутриутробного, так и постнатального инфицирования новорожденных. За последние 20 лет частота кандидоза среди доношенных новорожденных возросла с 1,9 до 15,6%. В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: прикрепление (адгезия) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение их в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, инвазия в соединительную ткань, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенную диссеминацию с поражением различных органов и систем. При вагинальном кандидозе инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду того, что устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, который сдерживает такую возможность, но не способен полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению или ремиссии. В настоящее время принято различать 3 клинические формы генитального кандидоза: Кандиданосительство. Острый урогенитальный кандидоз. Хронический (рецидивирующий) урогенитальный кандидоз. Вагинальный кандидоз характеризуется следующими клиническими симптомами: обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей; зудом, жжением, раздражением в области наружных половых органов; усилением зуда во время сна или после водных процедур и полового акта; неприятным запахом, усиливающимся после половых контактов. Одной из основных особенностей течения генитального кандидоза является нередкое сочетание кандидозной инфекции с бактериальной условно-патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани. В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют три формы кандидозной инфекции влагалища: 1. Бессимптомное кандиданосительство, при котором отсутствуют клинические проявления заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы. 2. Истинный кандидоз, при котором грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину вагинального кандидоза. При этом в вагинальном микроценозе в высоком титре присутствуют грибы Candida (более 104 КОЕ/мл) наряду с высоким титром лактобацилл (более 106 КОЕ/мл) при отсутствии диагностически значимых титров каких-либо других условно-патогенных микроорганизмов. 3. Сочетание вагинального кандидоза и бактериального вагиноза, при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне массивного количества (более 109 КОЕ/мл) облигатно-анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл. Помимо наличия клинических проявлений, для диагностики вагинального кандидоза необходимо подтверждение инфекции специальными методами исследования. Наиболее приемлемым и достоверным является микробиологическая идентификация вагинального отделяемого. Этот метод позволяет установить этиологию заболевания, видовую принадлежность возбудителя, дать его количественную оценку. Культуральное исследование является методом выбора и при контроле эффективности лечения. Параллельно проводимая микроскопия вагинального мазка, окрашенного по Граму, позволяет дать оценку сопутствующей грибам микрофлоры (облигатные анаэробы или лактобациллы), от которой должен зависеть выбор рациональной этиотропной терапии. В связи с выраженной тенденцией к распространению кандидоза особую важность приобретает проблема его лечения. Значительные трудности возникают при лечении вагинального кандидоза при беременности в связи с необходимостью исключить отрицательное влияние препарата на плод. Препараты, применяемые у беременных для лечения вагинального кандидоза, должны отвечать следующим требованиям: низкая токсичность для плода и матери, эффективность, переносимость, минимальная частота выработки резистентности у возбудителей и т.д. В последние годы значительно расширился арсенал антимикотических средств, появились препараты с улучшенными фармакокинетическими свойствами, меньшей токсичностью и высокой антигрибковой активностью. Интравагинальное применение антимикотиков следует признать предпочтительным из-за резкого снижения системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму потенциальную возможность побочных эффектов. Кроме того, быстрее наступает редукция клинической симптоматики и выздоровление. Следует отметить, что разработка новых препаратов-антимикотиков идет по пути снижения длительности их применения (более короткие курсы лечения). Существует множество препаратов и схем лечения вагинального кандидоза во время беременности. Однако нет оптимального препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел стопроцентную эффективность. Препараты для лечения вагинального кандидоза подразделяются на следующие группы: 1. Антибиотики (нистатин, леворин, пимафуцин, амфотерицин В и др.). 2. Имидазолы (клотримазол, кетоконазол, миконазол, гинопеварил и др.). Триазолы (дифлюкан, флуконазол, интроконазол). Комбинированные препараты (полижинакс, клион Д, пимафукорт, макмирор комплекс и др.). Другие препараты (дафнеджин, иодат поливинил пиромедон, гризеофульвин, флуцитзин, нитрофунгин). В результате многочисленных исследований при лечении вагинального кандидоза установлено, что эффективность клотримазола составляет 77%, кетоконазола (низорал) - 68%, полижинакса - 85,5%, пимафуцина - 86%, гинопеварила - 86,7%, клиона Д - 90%, дафнеджина - 93,5%, дифлюкана - 93,3% (однако применение дифлюкана во время беременности противопоказано) 4. Кроме того, применение всех перечисленных препаратов нежелательно, а в некоторых случаях противопоказано, в I триместре беременности. Таким образом, показана высокая эффективность препаратов (особенно дафнеджина и клиона Д) при лечении вагинального кандидоза. Во всех случаях отмечается высокий процент полных выздоровлений с исчезновением клинических симптомов и нормализацией результатов бактериоскопического и бактериологического анализов. Лишь в небольшом числе случаев требовалось применение повторного курса лечения для полного выздоровления), а также для профилактики неонатальных кандидозов. Недостаточная эффективность терапии отмечается в случаях, когда женщина страдает бактериальным вагинозом или длительным рецидивирующим вагинальным кандидозом при неоднократных курсах лечения различными препаратами, что, по-видимому, может обусловить видовую селекцию штаммов Candida, устойчивых к традиционно применяемым лекарственным средствам. Сочетание высокой эффективности и безопасности препаратов позволяет широко использовать их в акушерской практике во II-III триместрах гестации.

Флуканазол (дифлюкан) - эффективность, токсичность

Флуконазол (дифлюкан) является синтетическим производным триазола. Препарат подавляет биосинтез эргостерола мембраны грибов и оказывает фунгистатическое действие.

Спектр активности фуканазола. Флуконазол активен в отношении дрожжевых грибов Candida spp. (исключение С. krusei, С. glabrata, С. norvegensis), Cryptococcus пеоformans, эндемичных возбудителей микозов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis), дерматофитов. Неактивен в отношении мицелиальных (плесневых) грибов Aspergillus spp., Mucor и др.

Фармакокинетика флуканазола. Флуконазол можно принимать внутрь и вводить внутривенно. Фармакокинетические характеристики препарата независимо от пути введения идентичны, биодоступность составляет 90 %. При приеме внутрь флуконазол всасывается в кишечнике, абсорбция происходит быстро и не зависит от приема пищи. Пиковая концентрация в сыворотке крови отмечается через 2—4 ч после применения, период полувыведения составляет 22—35 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Пиковая концентрация флуконазола в сыворотке крови прямо пропорциональна примененной дозе.

Постоянный уровень в крови, составляющий 90 %, наблюдается на 4—5-й день при ежедневном однократном применении. Только 12 % флуконазола связывается с белками плазмы, остальная часть циркулирует в свободном состоянии, сохраняя противогрибковую активность. Высокие концентрации препарата отмечаются в тканях и биологических жидкостях, он проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация флуконазола в мокроте и слюне сходна с концентрацией в плазме крови, в моче превышает в 10 раз; в церебральной жидкости составляет 80 % от концентрации в плазме крови.

Первичная экскреция (80 %) флуконазола происходит в неизмененном виде через почки с мочой. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. При печеночной недостаточности доза флуконазола редуцируется, однако в течение первых 48 ч препарат назначают в полной дозе. В последующие дни при клиренсе креатинина 21—40 мл/мин вводят половину дозы каждые 24 ч или полную дозу каждые 48 ч, при клиренсе креатинина 10—20 мл/мин интервал между приемом препарата удлиняют до 72 ч. Флуконазол выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе (в меньшей степени).
При 3-часовом гемодиализе отмечается снижение концентрации препарата в крови на 50 %, поэтому флуконазол следует применять после каждой процедуры гемодиализа.

Токсичность флуканазола (дифлюкана). Токсические проявления флуконазола минимальные ввиду его селективного взаимодействия с цитохромом Р-450 только клетки гриба. Чаще возникают побочные эффекты: тошнота, абдоминальный дискомфорт, крайне редко приводящие к отмене препарата. Возможно транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, чаще регистрируемое у больных СПИДом. Если активность трансаминаз повышается у больных гепатитом, лечение флуконазолом следует прекратить. При длительном применении флуконазола необходим мониторинг показателей функции печени.

Флуконазол не рекомендуется назначать при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных получены данные о тератогенном и эм-бриотоксическом действии препарата.

Взаимодействие флуканазола (дифлюкана). Флуконазол в меньшей степени, чем другие азолы, способен нарушать метаболизм некоторых препаратов в печени. Концентрацию флуконазола в крови снижает совместное применение его с рифампицином, приводя в отдельных случаях к неудачам в лечении. Флуконазол замедляет выведение фенитоина; удлиняет период полувыведения антидиабетических пероральных препаратов, создавая угрозу возникновения гипогликемии; повышает концентрацию варфарина в крови, индуцируя возниковение кровотечений.

При одновременном назначении с флуконазолом фенитоина необходимо исследовать в динамике концентрацию фенитоина в крови, с антикоагулянтами группы кумарина — мониторинг протромбинового времени, с пероральными антидиабетическими препаратами — чаще определять уровень глюкозы.

Флуконазол в меньшей степени, чем итраконазол, может замедлять выведение циклоспорина А, что повышает его концентрацию в крови. При совместном назначении флуконазола с циклоспорином А также необходимо мониторирование концентрации последнего.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Дифлюкан капсулы 150 мг 1 шт

Цены на Дифлюкан капсулы 150 мг 1 шт и наличие товара в аптеках 36,6 в Москве и Московской области

ПН c 09:00 до 23:00
ВТ c 09:00 до 23:00
СР c 09:00 до 23:00
ЧТ c 09:00 до 23:00
ПТ c 09:00 до 23:00
СБ c 09:00 до 23:00
ВС c 09:00 до 23:00

ПН c 08:30 до 20:30
ВТ c 08:30 до 20:30
СР c 08:30 до 20:30
ЧТ c 08:30 до 20:30
ПТ c 08:30 до 20:30
СБ c 08:30 до 20:30
ВС c 08:30 до 20:30

ПН c 10:00 до 22:00
ВТ c 10:00 до 22:00
СР c 10:00 до 22:00
ЧТ c 10:00 до 22:00
ПТ c 10:00 до 22:00
СБ c 10:00 до 22:00
ВС c 10:00 до 22:00

ПН c 09:00 до 22:00
ВТ c 09:00 до 22:00
СР c 09:00 до 22:00
ЧТ c 09:00 до 22:00
ПТ c 09:00 до 22:00
СБ c 09:00 до 22:00
ВС c 09:00 до 22:00

ПН c 09:00 до 21:00
ВТ c 09:00 до 21:00
СР c 09:00 до 21:00
ЧТ c 09:00 до 21:00
ПТ c 09:00 до 21:00
СБ c 09:00 до 21:00
ВС c 09:00 до 21:00

ПН c 10:00 до 22:00
ВТ c 10:00 до 22:00
СР c 10:00 до 22:00
ЧТ c 10:00 до 22:00
ПТ c 10:00 до 22:00
СБ c 10:00 до 22:00
ВС c 10:00 до 22:00

ПН c 09:00 до 22:00
ВТ c 09:00 до 22:00
СР c 09:00 до 22:00
ЧТ c 09:00 до 22:00
ПТ c 09:00 до 22:00
СБ c 09:00 до 22:00
ВС c 09:00 до 22:00

ПН c 10:00 до 21:00
ВТ c 10:00 до 21:00
СР c 10:00 до 21:00
ЧТ c 10:00 до 21:00
ПТ c 10:00 до 21:00
СБ c 10:00 до 21:00
ВС c 10:00 до 21:00

ПН c 09:00 до 21:00
ВТ c 09:00 до 21:00
СР c 09:00 до 21:00
ЧТ c 09:00 до 21:00
ПТ c 09:00 до 21:00
СБ c 09:00 до 21:00
ВС c 09:00 до 21:00

ПН c 09:00 до 22:00
ВТ c 09:00 до 22:00
СР c 09:00 до 22:00
ЧТ c 09:00 до 22:00
ПТ c 09:00 до 22:00
СБ c 10:00 до 22:00
ВС c 10:00 до 22:00

С этим товаром покупают

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

Фармакологический эффект

Противогрибковый препарат триазольного ряда, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.Показана активность флуконазола in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida alhicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.Механизмы развития резистентности к флуконазолуРезистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida spp. к азоловым антимикотикам).Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых МИК определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.Candida krusei следует рассматривать как возбудитель, резистентный к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.ВсасываниеПосле приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.Распределение90% Css достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню.Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что Cmax флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала Cmax в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при применении флуконазола в виде двух форм выпуска не выявлено.Метаболизм и выведениеФлуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Показания

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;- кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;- генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;- глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

Одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;- дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для порошка для приготовления суспензии);- непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы (для капсул);- детский возраст до 3 лет (для капсул);- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

Меры предосторожности

Не превышать рекомендованные дозы.С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени, при нарушении функции почек, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных нарушений с применением флуконазола в низких дозах (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности.Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным исходом), повышение концентрации билирубина, сывороточной активности АЛТ и АСТ, ЩФ, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия, в т.ч. желудочковая тахисистолическая типа пируэт.Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные кожные заболевания*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.Со стороны системы кроветворения*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.Со стороны обмена веществ*: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.Аллергические реакции*: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении препаратом Дифлюкан и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Передозировка

В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего больного, инфицированного ВИЧ, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.Лечение: в случае передозировки проводится симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Взаимодействие с другими препаратами

Особые указания

Флуконазол (Fluconazolum)

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

Фармакологическое действие

Фармакология

Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ . Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы — 11–12%. C_max и AUC пропорциональны дозе. C_max достигается через 1–2 ч после приема. Равновесная концентрация — в течение 5–10 дней лечения (при приеме 50–400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ . При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94–1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма — 0,36–0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.

Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% — в виде метаболитов. T_1/2 — около 30 ч (в диапазоне 20–50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. T_1/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.

При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг в сутки флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2–7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro и in vivo.

Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5–15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.

Беременность

Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдалось нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофасциальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.

Дифлюкан 50 мг капсулы №7

действующее вещество: флуконазол / fluconazole 1 капсула содержит 50 мг или 100 мг флуконазола
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный натрия лаурилсульфат магния стеарат кремния диоксид коллоидный.

Лекарственная форма

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C01.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

криптококковым менингит
кокцидиоидоз
инвазивные кандидоз
кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств
вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не уместна
кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна
дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия не уместна
дерматофитно онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития
рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития
снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случая в год)
профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Применять препарат в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Дифлюкан назначают детям для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию Дифлюкан можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольным соединений или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг / сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируется с помощью фермента CYРЗА4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Дифлюкан применяют в зависимости от лекарственной формы, перорально или путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с приема на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза - 200-400 мг / сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг / сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг / сут.

2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидоз пищевода нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидурия рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / сут в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
Хронический атрофический кандидоз рекомендуемая доза составляет 50 мг / сут в течение 14 дней.
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 50-100 мг / сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижение иммунитета.
Предупреждения рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг / сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченным для пациентов с подавленным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000 / мм 3 .

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
(1 день, 4 день и 7 день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.
Разноцветный лишай рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.
дерматофитно онихомикоз рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет изменено здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической и микологической ответа. Дифлюкан применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведены ниже. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от веса и пубертатного развития врачу следует оценить какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг / кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

3 мг / кг / сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидоз, криптококковый менингит доза составляет 6-12 мг / кг / сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза составляет 6 мг / кг / сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза составляет 3-12 мг / кг / сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. Ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблице:

Читайте также: