Гидроксокобаламин как антидот - противоядие цианида
Обновлено: 27.04.2024
Препарат представляет собой стерильную, прозрачную жидкость со специфическим запахом серы.
В 1,0 см3 препарата содержится натрия тиосульфата пятиводного 0,2 г; натрия глутамата 0,022 г; хлоркрезола 0,001 г; натрия бисульфита 0,0005 г; воды для инъекций до 1,0 см3.
Препарат выпускают расфасованным по 50,0; 100,0; 250,0 см3 в стеклянных флаконах.
Препарат хранят в упаковке изготовителя по списку Б, в сухом, защищенном от света месте при температуре от плюс 5 °С до плюс 25 °С.
Препарат «Антитокс» предназначен для детоксикации организма за счет связывания токсических продуктов с образованием нетоксических сульфитов при отравлении мышьяком, ртутью, свинцом и малотоксичных роданистых веществ при отравлении синильной кислотой и её солями, солями йода и брома, утилизации аммиака до мочевины. Образующиеся нетоксичные соединения выделяются из организма с мочой. Препарат оказывает стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов, улучшает их энергообеспечение, нормализует белковый, углеводный и жировой обмен, повышает устойчивость организма к гипоксии. Препарат способствует оптимизации транспорта и использования кислорода в тканях, нормализации кислотно-основного состояния крови, стимуляции передачи возбуждения в синапсах ЦНС, увеличению синтеза белка и РНК в печеночной ткани, предупреждая развитие печеночной комы при отравлении гепатотропными ядами.
Препарат «Антитокс» улучшает эндокринную, иммунную и метаболическую функции организма, играющие основную роль в предотвращении полиорганной недостаточности при критических состояниях, что является важным условием терапии этого состояния.
Порядок применения препарата: Препарат используется в качестве антидота и гепатопротектора при отравлениях соединениями тяжелых металлов, мышьяка, цианидами, нитратами, нитритами, солями йода и брома, а также при микотоксикозах и токсикозе беременных. Препарат применяют в комплексной терапии при лечении нарушений обмена веществ, нарушениях функций печени (печеночная кома), уремическом синдроме, аллергических дерматитах, экземах, ацетонурии, ацидозе, агалактии, анорексии, пододерматите, невритах.
Препарат вводят медленно, внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно, один раз в день, до выздоровления, в дозах (на животное, мл): лошадям и крупному рогатому скоту 30,0-40,0; свиньям, овцам и козам 20,0-30,0; собакам 5,0-15,0; кошкам, кроликам, норкам 3,0-5,0; морским свинкам, шиншиллам, хомякам 0,5-1,5.
При необходимости (в тяжелых случаях заболевания) дозу препарата следует увеличить вдвое. Температура препарата в момент введения не должна быть ниже 15 °С.
Противопоказаний к применению препарата не выявлено. В период беременности и лактации использование препарата не оказывает негативного влияния на состояние животного и плода.
Как следствие индивидуальной непереносимости, во время струйного внутривенного введения, у собак и кошек отмечается рвота.
Убой животных на мясо разрешается без срока ожидания.
Меры личной профилактики: При работе следует соблюдать правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами. Не представляет опасности для окружающей среды.
А теперь разберемся с составом. Основное действующее вещество данного препарата - это натрий тиосульфат. Тиосульфуровая кислота (в качестве тиосульфата натрия) имеет химическое название тиосерная кислота, динатриевая соль, пентагидрат. Химическая формула: Na2S2O3 • 5H2O, а молекулярная масса равна 248,17. Также по химическому строению тиосульфат натрия является сильным восстановителем: с сильными окислителями, например, свободным хлором, окисляется до сульфатов или серной кислоты. Более слабыми или медленно действующими окислителями, например, иодом, переводится в соли тетратионовой кислоты. Следует отметить, что в щелочной среде окисление тиосульфата натрия иодом может идти до сульфата. Выделить тиосерную кислоту (тиосульфат водорода) реакцией тиосульфата натрия с сильной кислотой невозможно, так как она неустойчива и тут же разлагается на воду, серу и диоксид серы.
Основные важные свойства для медицинского использования тиосульфата натрия - это использование его в качестве комплексообразующего средства. Так как он сильный восстановитель с точки зрения химии, то за счет этого свойства оказывает как бы дезинтоксикационное действие при отравлении соединениями As, Hg, Pb, так как образует неядовитые сульфиды. При отравлении цианидами образует менее ядовитые роданистые соединения. В целом, комплексные соединения имеют важное значение для живых организмов, так гемоглобин крови образует комплекс с кислородом для доставки его к клеткам, например, хлорофилл, находящийся в растениях, является комплексом. Комплексные соединения находят широкое применение в различных отраслях промышленности. Химические методы извлечения металлов из руд связаны с образованием КС. Например, для отделения золота от породы руду обрабатывают раствором цианида натрия в присутствии кислорода. Метод извлечения золота из руд с помощью растворов цианидов был предложен в 1843 г. русским инженером . Широкое применение комплексные соединения получили в аналитической химии в качестве индикаторов.
Основные показания и терапевтическое окно у тиосульфата специфические - отравление цианидом, солями тяжелых металлов.
Противочесоточная активность обусловлена способностью распадаться в кислой среде с образованием серы и сернистого ангидрида, которые оказывают повреждающее воздействие на чесоточного клеща и его яйца.
Поэтому, данное химическое соединение в виде тиосульфата натрия, по всем правилам неорганической химии, работает по принципу замещения. Химическая формула тиосульфата натрия : Na2S2O3, поэтому любой металл встанет к S2O3 группе. При отравлении , например , медью , получится соединение CuS2O3, если отравление одновалентной ртутью, то Hg2S2O3, то есть тем самым образуя безвредные соединения. С фенолами - бензолами тиосульфат также отлично реагирует, связывая их.
Рассмотрим основное показание к применению тиосульфата натрия- отравление цианидом.
Цианида представляет собой химическое соединение , которое содержит группу C≡N. Эта группа, известная как цианогруппа, состоит из атома углерода, трехкратно связанного с атомом азота.
Цианид натрия используется главным образом для извлечения золота и других драгоценных металлов в горнодобывающей промышленности. История: В 1986 году Стелла Никелл убила своего мужа Брюса Никелла цианидом натрия . Чтобы скрыть свою ответственность за убийство, она поставила несколько бутылок Excedrin, в которые ввела цианид натрия, на полки магазинов возле своего дома. Сьюзан Сноу, менеджер банка, что жила поблизости в том же самом городе , умерла через несколько дней после того, как купила бутылку Excedrin. Вот еще: в 1991 году Джозеф Мелинг, житель города Tумуотер, WA , скопировал идею Никелла, на этот раз испортив капсулы Sudafed ( противоотечные, для лечения синуситов, заложенности носа и тд таблетки) на полках магазинов возле своего дома, чтобы убить свою жену и замаскировать инцидент как массовое убийство. Мелинг получил страхование жизни на имя своей жены на общую сумму 700 000 долларов. Жена Мелинга Дженнифер Мелинг пережила попытку отравления, но два других жителя города Тумуотер умерли после того, как приняли Sudafed.
Цианид натрия, как и другие растворимые соли цианида, является одним из наиболее быстродействующих из всех видов известных ядов. NaCN является мощным ингибитором дыхания , воздействуя на митохондриальную цитохромоксидазу и, следовательно, блокирует перенос электронов. Это приводит к снижению окислительного обмена и использования кислорода. Затем происходит лактоацидоз вследствие анаэробного метаболизма. Оральная доза 200-300 мг может быть фатальной.
Цианид калия. Представляет собой соединение формулы K CN . Эта бесцветная кристаллическая соль, сходная по внешнему виду с сахаром , хорошо растворяется в воде. Большинство KCN используется в добыче золота , органическом синтезе и гальванике . Цианид калия очень токсичен, вкус цианида калия был описан как едкий с жжением.
Цианид калия является мощным ингибитором клеточного дыхания , действующим на митохондриальную цитохромовую оксидазу , что препятствует окислительному фосфорилированию . Это не позволяет организму окислять пищу для получения полезной энергии. Затем происходит лактоацидоз вследствие анаэробного метаболизма . Первоначально острое отравление цианидом вызывает у жертвы красный или румяный цвет лица, потому что ткани не могут использовать кислород из крови. Эффекты цианида калия и натрия идентичны, и симптомы отравления обычно происходят в течение нескольких минут после приема вещества: человек теряет сознание и затем наступает смерть мозга. В течение этого периода у жертвы могут быть судороги. Смерть вызвана церебральной гипоксией . Летальная доза (на человека) цианида калия составляет 20 мг. Его токсичность при проглатывании зависит от кислотности желудка, потому что он должен реагировать с кислотой, чтобы стать цианидом водорода - смертельной формой цианида. Григорий Распутин, возможно, пережил отравление цианидом калия, потому что кислотность желудка была необычно низкой.
Ряд известных людей были убиты или совершили самоубийство с использованием цианида калия, в том числе известные личности Третьего Рейха, таких как Эрвин Роммель , Ева Браун , Иосиф Геббельс , Генрих Гиммлер и Германн Геринг . В эпоху Второй мировой войны так убивали Британских агентов (с использованием специально разработанных таблеток для самоубийц) .С помощью цианида калия происходили различные религиозные культовые самоубийства, такие как в секте Храм народов.
Он используется профессиональными энтомологами в качестве агента в устройстве- баночке для уничтожения насекомых, так как насекомые поддаются в течение нескольких секунд воздействию выделяющихся им HCN паров, тем самым минимизируя повреждение и прилипание даже очень хрупких образцов( насекомых). KCN можно детоксифицировать наиболее эффективно пероксидом водорода или раствором гипохлорита натрия
Отравление относительно распространено при домашних пожарах . Другие потенциальные пути воздействия включают рабочие места, связанные с полировкой металлов , некоторые инсектициды , лекарственные нитропруссиды и некоторые семена ( яблок и абрикосов). Жидкие формы цианида могут абсорбироваться через кожу.
Диагноз поставить часто бывает затруднено. Отравление может быть заподозрено у человека после пожара дома, у которого низкий уровень сознания , низкое кровяное давление или высокий лактат крови . Уровень цианида в крови может быть измерен (высокий уровень, 90 мг\дл является уже показателем отравлением цианида). В течение нескольких часов после однократного проглатывания цианид не может быть обнаружен, поскольку он метаболизируется, если прежде не произойдет смерть.
Лечение отравления цианидом согласно Европейскому экспертному консенсусу заключается в следующем: удаление жертвы из источника воздействия цианида, введение высокопроточного 100% кислорода. Самое важное- это введение антидотов . Существуют три больших семейства антидотов: метамоглобин-образующие агенты [ нитриты , 4-диметиламинофенол (4-DMAP)], доноры серы ( тиосульфат ) и соединения кобальта (дикобальт-эдетат, гидроксикобаламин ).
Фермент роданеза образует менее токсичный тиоцианат, который очищается почечным путем добавления атома серы к цианиду. Эта реакция ускоряется более чем в три раза путем введения тиосульфата . Хотя головной мозг очень чувствителен к токсичности цианида, тиосульфат не проникает в клетки, а митохондрии и его эффективность ограничены его отсроченным началом действия, коротким периодом полураспада и небольшим объемом распределения. Он часто используется в сочетании с другими агентами быстрого действия, а не как одно противоядие.
Европейское агенство изучает использование тиосульфата натрия при кальцифилаксии, также известной, как кальцифицированная уремическая артериопатия, что представляет собой тяжелое и прогрессирующее заболевание, которое обычно наблюдается у пациентов с конечной стадией заболевания почек . Это связано с накоплением кальция в очень маленьких артериях, что приводит к нарушению кровоснабжения . На коже появляются язвы, которые не заживают и обычно вызывают сильную боль.
Отравление цианидом у животных. Различные химические формы цианидов встречаются в растениях, фумигантах, почвенных стерилизаторах, удобрениях (например, цианамида), пестицидах / родентицидах (например, цианомид кальция) и солях, используемых в промышленных процессах, таких как добыча золота, очистка металлов и гальванопокрытие, фотографические процессы , и другие. Препараты цианида по-прежнему используются в качестве агентов борьбы с дикими свиньями, лисицами. Сгорание полиакрилонитрилов (пластмассы), шерсти, шелка, кератина, полиуретана (изоляция / обивка), меламиновых смол (бытовые товары) и синтетического каучука приводят к выбросу цианистого газа. Автомобильные пожары являются известными источниками воздействия цианида, цианид также является компонентом выхлопа двигателя внутреннего сгорания и табачного дыма.
Острое отравление цианидом: признаки обычно начинаются в течение 15-20 минут до нескольких часов после того, как животное получит цианид, а выживание после появления клинических признаков редко бывает> 2 часа. Первоначальное возбуждение может сопровождаться быстрым дыханием, затем развивается одышка и тахикардия. Может присутствовать классический запах при дыхании- «горького миндаля». Может происходить слюнотечение, слезотечение, непроизвольные мочеиспускание и дефикация. Рвота может возникнуть, особенно у свиней. Мышечное поражение прогрессирует до генерализованных судорог и комы перед смертью. В других случаях может произойти внезапная смерть. Слизистые оболочки ярко-красные, но могут стать цианичными. Венозная кровь классически описывается как «вишневая» из-за наличия высокого pO2 ; однако этот цвет быстро меняется после смерти. Сердечные аритмии распространены из-за гистоидной гипоксии миокарда. Смерть возникает от тяжелой асфиксии. Сердце может продолжать биться в течение нескольких минут после остановки дыхания. Период полувыведения цианида у собак составляет 19 часов, поэтому прогноз восстановления без терапевтического вмешательства является серьезным: для устранения> 95% присутствующего цианида потребуется более 4 дней.
Хроническое отравление цианидом: хронический цианогенный гликозидный гипотиреоз. Циститы атаксии, которая может прогрессировать до необратимого вялого паралича, цистита, вторичного по отношению к недержанию мочи, а также алопеции. Смерть часто связана с пиелонефритом. Также могут возникнуть аборты на позднем сроке беременности и костно-мышечный тератогенез.
Также есть данные об отравлении мышьяком. Трехвалентные мышьяки или арсениты более растворимы и поэтому более токсичны, чем пентавалентные или арсенатные соединения. К ним относятся триоксид мышьяка, пятиокись мышьяка, арсенат натрия и калия, арсенит натрия и калия и арсенат свинца или кальция. Летальная пероральная доза арсенита натрия у большинства видов составляет от 1 до 25 мг / кг. Кошки могут быть более чувствительными .
Растворимые формы соединений мышьяка хорошо усваиваются перорально. После абсорбции большая часть мышьяка связывается с эритроцитами. Механизм действия токсикоза мышьяка зависит от типа мышьяка. Как правило, ткани, богатые окислительными ферментами, такие как желудочно-кишечный тракт, печень, почки, легкие, эндотелий и эпидермис, считаются более уязвимыми для повреждения мышьяка. Трехвалентные неорганические и алифатические соединения органического мышьяка проявляют свою токсичность, взаимодействуя с сульфгидрильными ферментами, приводя к нарушению клеточного метаболизма. Арсенат может разъединить окислительное фосфорилирование. Отравление обычно острое, с большим влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Мышьяк оказывает прямое влияние на капилляры, вызывая повреждение микрососудистой целостности, трансудирование плазмы, потерю крови и гиповолемический шок, большинство животных можно просто найти мертвыми, и некоторые из них будут найдены мертвыми без каких-либо повреждений. Диагноз ставится на основании химического определения мышьяка в тканях (печени или почках) или содержимого желудка .
Побочные эффекты, связанные с тиосульфатом натрия- сердечно-сосудистая система: гипотония. Центральная нервная система: головная боль, дезориентация. Желудочно-кишечная система: тошнота, рвота. Гематологическое: длительное время кровотечения.
Токсичность тиосульфата натрия низкая. ЛД50 (средняя летальная доза 50% испытуемых) для животных составляет приблизительно от 3 до 4 г / кг, при этом смерть связана с метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией натрия и пониженным кровяным давлением и РО2. Тиосульфат натрия является гиперосмолярным веществом. Проведение инфузии в течение 10-30 минут ослабляет некоторые из этих неблагоприятных эффектов. Побочные эффекты, связанные с терапевтическим дозированием, включают гипотензию, тошноту и рвоту. Осмотический и мочегонный эффекты, по-видимому, являются следствием как образования тиоцианата, так и собственных осмотических свойств препарата.
Таким образом, основным действующим веществом препарата «Антитокс» выступает тиосульфат натрия, который является неорганическим химическим соединением, он образует неядовитые сульфиды при отравлении солями тяжелых металлов. При отравлении цианидами образует менее ядовитые роданистые соединения. То есть, он, действительно, связывает по принципу химического замещения, образуя безопасные комплексы. Хорошо образует комплексы в случае с тяжелыми металлами, похуже - с органикой и совсем плохо с цианидами. Поэтому , в первом случае тиосульфат натрия может использоваться в монотерапии, в остальных случаях– только в составе комплексной. Согласно научным данным тиосульфат натрия следует вводить только при установлении отравления цианидом в качестве экстренной помощи, без показаний вводить его запрещено. Препарат выбора, который одобрен использовать при отравлении циандом- гидроксикобаламин ( вит В12а).
В инструкции « Антитокса » сказано: 1.«Препарат оказывает стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов, улучшает их энергообеспечение, нормализует белковый, углеводный и жировой обмен, повышает устойчивость организма к гипоксии. Препарат способствует оптимизации транспорта и использования кислорода в тканях, нормализации кислотно-основного состояния крови, стимуляции передачи возбуждения в синапсах ЦНС, увеличению синтеза белка и РНК в печеночной ткани, предупреждая развитие печеночной комы при отравлении гепатотропными ядами. Препарат «Антитокс» улучшает эндокринную, иммунную и метаболическую функции организма, играющие основную роль в предотвращении полиорганной недостаточности при критических состояниях, что является важным условием терапии этого состояния.» Данными свойствами тиосульфат натрия не обладает, таких свойств у этого химического соединения нет.
2. «Препарат применяют в комплексной терапии при лечении нарушений обмена веществ, нарушениях функций печени (печеночная кома), уремическом синдроме, аллергических дерматитах, экземах, ацетонурии, ацидозе, агалактии, анорексии, пододерматите, невритах». И эта информация вводящая в заблуждение, таких свойств и показаний у натрий тиосульфата нет с точки зрения науки.
Гидроксокобаламин как антидот - противоядие цианида
Гидроксокобаламин как антидот - противоядие цианида
Гидроксокобаламин связывает цианид с образованием цианокобаламина (витамина В12), который не препятствует оксигенированию тканей и, не изменяясь, выводится с мочой.
Применение гидроксокобаламина:
1. Лечение отравления цианидом, особенно вызванного избыточным вливанием нитропруссида натрия.
2. Возможно, лечение отравившихся при вдыхании содержащих цианид дымов.
3. Лечение отравившихся ацетонитрилом, пропионитрилом, цианидом калия и натрия в результате перорального, ингаляционного или чрескожного поступления этих веществ в организм.
4. Лечение отравившихся неправильно приготовленным маниоком.
5. Лечение болезней, вызванных хроническим воздействием низких концентраций цианида (табачная амблиопия, леберовская наследственная атрофия зрительного нерва).
Гидроксокобаламин остается в США экспериментальным лекарством и в продажу не поступает.
Предостережения. У людей наблюдались анафилактоидные реакции и акне, а у животных — гепатотоксичность, миокардиальные и почечные изменения. Гидроксокобаламин вызывает мышечные судороги и спазмы, а также гипертензию с рефлекторной брадикардией.
Отмечается кратковременное покраснение кожи, слизистых оболочек и мочи (цвет лекарства буроватый). Такая аномальная окраска может сохраняться в течение 12 ч.
В случае продолжительного вливания раствор следует защищать от света. Присутствие гидроксокобаламина в сыворотке препятствует оценке ее химических параметров (уровень билирубина повышается, креатинина падает, а концентрацию железа невозможно измерить).
Доза гидроксокобаламина как антидота
Во Франции используется препарат, содержащий 4 г порошка гидроксокобаламина. Его разводят более чем в 220 мл 5 % раствора декстрозы.
Кроме того, во Франции, России и Германии применяют раствор для инъекций, содержащий 5 г гидроксокобаламина в 100 мл воды.
Доза средства должна в 50 раз превышать оценочное количество цианида в организме. Например, летальная доза цианида, составляющая приблизительно 200 мг, нейтрализуется 10 г гидроксокобаламина. Если количество проглоченного цианида неизвестно, антидот вводят из расчета 50 мг на 1 кг массы тела.
Доза 5 г может связать 100 мг цианида. Равное 5 г количество гидроксокобаламина в сочетании с 12,5 г тиосульфата натрия, по-видимому, безвредно и оказывает терапевтический эффект при цианидных отравлениях. Для профилактики индуцированной нитропруссидом цианидной интоксикации рекомендуется доза гидроксокобаламина, равная 25 мг/ч в течение 10 ч по окончании вливания нитропруссида.
Период полужизни цианида в эритроцитах составляет около 10 ч. Продолжительного вливания нитропруссида со скоростью более 2 мкг/кг в 1 мин следует избегать. Если нитропруссид вливают со скоростью, превышающей 10 мкг/кг в 1 мин, дольше 48 ч или при наличии у пациентов почечной недостаточности, необходимо периодически измерять сывороточный уровень тиоцианата.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Механизм токсического действия цианидов и обоснование антидотной терапии Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»
Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Покровская А.В., Стёпина Д.Д.
Цианид высокотоксичное химическое вещество, содержащее один атом углерода и азота, это нейротоксин, который блокирует клеточное дыхание путем инактивации цитохромоксидазы , затрагиваются и другие ферменты, регулирующие жизненно важные внутриклеточные процессы, что ведёт к каскаду сложных токсических проявлений. Комбинация амилнитрита, нитрита натрия, тиосульфата натрия является выбором лечения отравления цианидом . В данной статье рассмотрим последние данные о токсичности и детоксикации цианидов .
Похожие темы научных работ по ветеринарным наукам , автор научной работы — Покровская А.В., Стёпина Д.Д.
Антидотная терапия в системе мероприятий, направленных на ликвидацию медико-санитарных последствий чрезвычайных ситуаций: состояние и перспективы развития
THE MECHANISM OF THE TOXIC ACTION OF CYANIDE AND THE RATIONALE FOR ANTIDOTE THERAPY
Cyanide is a highly toxic chemical substance containing one carbon and nitrogen atom, it is a neurotoxin that blocks cell respiration by inactivation of cytochrome oxidase , other enzymes that regulate vital intracellular processes are also affected, which leads to a cascade of complex toxic manifestations. The combination of amyl nitrite, sodium nitrite, sodium thiosulfate is the treatment choice for cyanide poisoning . In this article, we will consider the latest data on the toxicity and detoxification of cyanides.
Текст научной работы на тему «Механизм токсического действия цианидов и обоснование антидотной терапии»
МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИАНИДОВ И ОБОСНОВАНИЕ АНТИДОТНОЙ ТЕРАПИИ
THE MECHANISM OF THE TOXIC ACTION OF CYANIDE AND THE RATIONALE FOR ANTIDOTE THERAPY
Покровская А.В., студент 5 курс, факультет «Лечебное дело» РНИМУ им. Пирогова Россия, г. Москва.
Стёпина Д.Д., студент 5 курс, факультет «Лечебное дело» РНИМУ им.
Пирогова Россия, г. Москва.
Цианид - высокотоксичное химическое вещество, содержащее один атом углерода и азота, это нейротоксин, который блокирует клеточное дыхание путем инактивации цитохромоксидазы, затрагиваются и другие ферменты, регулирующие жизненно важные внутриклеточные процессы, что ведёт к каскаду сложных токсических проявлений. Комбинация амилнитрита, нитрита натрия, тиосульфата натрия является выбором лечения отравления цианидом. В данной статье рассмотрим последние данные о токсичности и детоксикации цианидов.
Cyanide is a highly toxic chemical substance containing one carbon and nitrogen atom, it is a neurotoxin that blocks cell respiration by inactivation of cytochrome oxidase, other enzymes that regulate vital intracellular processes are also affected, which leads to a cascade of complex toxic manifestations. The
combination of amyl nitrite, sodium nitrite, sodium thiosulfate is the treatment choice for cyanide poisoning. In this article, we will consider the latest data on the toxicity and detoxification of cyanides.
Keywords: cyanide, poisoning, antidote therapy, cytochrome oxidase, hypoxia, neurotoxicity.
Ключевые слова: цианид, отравление, антидотная терапия, цитохромоксидаза, гипоксия, нейротоксичность.
Цианид - это митохондриальный токсин, один из наиболее быстро действующих смертельных токсинов, вызывающий смерть в течение нескольких минут или часов после воздействия. Отравление цианидами встречается редко, быстрая диагностика важна для обеспечения быстрого применения антидотов.
Отравление цианидом может быть вызвано: пожаром (цианид может выделяться при сгорании продуктов, содержащих углерод и азот), добычей металлов в горнодобывающей промышленности, гальваническим напылением ювелирных изделий, фотографий, в производстве пластмасс и каучука, удаления волос с шкур, пестицидов (попадание на кожу цианидных солей может привести к ожогам, которые улучшают всасывание цианида через кожу).
Цианид обладает высоким сродством к связыванию ионов железа в цитохромной части фермента а3, что эффективно останавливает транспорт электронов и ингибирует окислительное фосфорилирование, останавливая синтез аденозинтрифосфата. Митохондрии продолжают получать достаточно кислорода, однако наблюдается ухудшение снабжения кислородом, происходит быстрое нарушение жизненно важных функций. Нарушение аэробного обмена приводит к усилению гликолиза анаэробными путями. Скорость гликолиза значительно увеличивается, поэтому пируват, полученный таким образом через нарушенный цикл Кребса, больше не может использоваться и превращается в лактат, что приводит к метаболическому ацидозу.
Таким образом, было показано, что цианид значительно снижает АТФ и повышает уровень лактата в мозге. Считается, что может произойти вазоконстрикция легочной или коронарной артерии, которая уменьшает сердечный выброс и, в крайних случаях, приводит к кардиогенному шоку. Выделение биогенных аминов также может способствовать этому, также может наблюдаться отек легких.
Принципами антидотной терапии при отравлении цианидами являются: реактивация цитохромоксидазы с использованием метгемоглобиновых агентов, окисление синильной кислоты с помощью приемников водорода (метиленовый синий) и доноров серы (тиосульфат натрия, унитиол), нейтрализация синильной кислоты с помощью глюкозы и комплексов.
Соединения тиосульфата натрия, метгемоглобина и кобальта эффективно работают за счет комплексообразования или превращения цианида в нетоксичные стабильные производные. Однако в отношении основного клинического состояния отравления цианидом, то есть вдыхания дыма, необходимо учитывать не только эффективность антидотов, но и их безопасность. Тиосульфат натрия эффективен и безопасен, но работает медленно. Метгемоглобинообразователи ухудшают доставку кислорода из ткани из-за превращения гемоглобина в метгемоглобин. Метгемоглобин способен не только нейтрализовать циркулирующие в крови свободные циангруппы, но и отнимать их у цитохромоксидазы, восстанавливая тканевое дыхание. Антидотный эффект метгемоглобинобразователей развивается быстро, временно связывая цианиды. Mетгемоглобинобразователи обладают сосудорасширяющим действием и их передозировка может привести к тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности. Кобальтовая соль ЭДТА (келоцианор) - образует с цианидами комплексные неядовитые соли, выводящиеся через почки, ее рекомендуется вводить в дозе 4-5 мг/кг массы. Кобальт ЭДТА и гидроксокобаламин эффективны и работают немедленно, кобальт ЭДТА более эффективен, но многие побочные эффекты ограничивают его использование. Метиленовая синь стимулирует анаэробный путь
тканевого дыхания, так как связывает водород, образующийся в процессе окисления тканевого субстрата, oсвобождает свободный кислород, который идет на окисление синильной кислоты. Образующаяся при окислении циановая кислота - соединение нестойкое, она распадается в организме на углекислый газ и аммиак. B больших дозах метиленовая синь обладает метгемоглобинобразующим действием, a также способна вызывать гемолиз, поэтому необходимо соблюдать указанную дозу. Глюкоза также является aнтидотом цианидов. Реакция нейтрализации основана на взаимодействии синильной кислоты с альдегидной группой глюкозы с образованием малотоксичного циангидрина. Глюкоза реагирует только с ядом, циркулирующим в крови, связанная в тканях циангруппа для нее недоступна. Нейтрализация синильной кислоты комплексонами основана на способности циангруппы образовывать с тяжелыми металлами комплексные соединения.
В случае отравления цианидом проводится комбинированная антидотная терапия. Следует начинать с использования метгемоглобинобразователей и дополнять введением тиосульфата натрия, унитиола, глюкозы и комплексонов.
На выбор антидота влияют: тип цианидного соединения и обстоятельства воздействия, тяжесть отравления, наличие определенных факторов риска антидотной токсичности, количество вовлеченных пациентов, близость к медицинским учреждениям, что означает, что нет лучшего противоядия для всех ситуаций.
Для легких отравлений: требуется только отдых и оксигенация, любое ухудшение является показателем лечения амилнитритом (0,2-0,4 мл через амбу-мешок) и транспортировки в больницу. При умеренной интоксикации: при появлении симптомов с короткими периодами потери сознания, судорог или цианоза также показаны внутривенные антидоты. Тиосульфат натрия может быть первым выбором, особенно если диагноз неясен. В случае тяжелой интоксикации с глубокой комой, расширенными, невосприимчивыми зрачками, следует дать дополнительный внутривенный антидот.
Отравление цианидами встречается довольно редко, важно своевременно
подтвердить диагноз. По этим причинам врачи должны быть бдительными и
рассматривать этот яд в определенных ситуациях высокого риска и начинать
своевременное лечение противоядием.
1. Yubo Tu, Peiwei Han, Lianqi Wei, Xiaomeng Zhang, Bo Yu, Peng Qian, Shufeng Ye, Removal of Cyanide Adsorbed on Pyrite by H2O2 Oxidation Under Alkaline Conditions, 78:pp.287-292, 2019.
2. Cosmos Anning, Junxiang Wang, Ping Chen, Idermunkh Batmunkh , Xianjun Lyu, Determination and Detoxification of Cyanide in Gold Mine Tailings, 37(11): pp. 1117-1126, 2019.
3. Marylou Machingura, Eitan Salomon, Joseph Jez, Stephen Ebbs, The P-cyanoalanine Synthase Pathway: Beyond Cyanide Detoxification 39(10): pp.2329-41, 2016.
5. R.Bhattacharya Cianides Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology, Encyclopedia of the Neurological Sciences (Second Edition), pp. 919-920, 2014.
6. Leora Hilmas, Corey J. Hilmas, Medical Management of Chemical Toxicity in Pediatrics, Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents (Second Edition),
1. pp. 1003-1034, 2015.
1. We welcome Tu, Peiwei Han, Wei Lianqi, Xiaomeng Zhang Bo Yu, Peng Qian, Shufeng Ye, removal of cyanide adsorbed on pyrite by H2O2 oxidation in an alkaline medium, 78:pp. 287-292, 2019.
2. Enning Kosmos, Junxiang Wong, ping Chen, Idermunkh Batmunkh , Xianjun Liu, determination and detoxification of cyanide in gold mine tails, 37(11): pp. 1117-1126, 2019.
3. Marilou Machingura, Eitan Solomon, Joseph Jez, Stephen ebbs, in the P-synthase cyanoalanine pathway: outside cyanide detoxification 39(10): pp. 2329-41, 2016.
5. R. Bhattacharya Cianides reference module in neurology and behavioral psychology, encyclopedia of neurological Sciences (second edition), pp. 919920, 2014.
6. Leora Hilmas, Cory J. Hilmas, medical management of chemical toxicity in Pediatrics, Handbook of toxicology of chemical warfare agents (second edition), Pp. 1003-1034, 2015.
До настоящего времени важнейшим представителем цианидов считается синильная кислота (HCN). Эта легкая летучая жидкость с характерным запахом горького миндаля является весьма сильным ядом: в количестве 0.05 г она уже вызывает у человека смертельное отравление. Полученная впервые в чистом виде в 80-х годах XVIII столетия шведским фармацевтом и химиком Карлом Шееле синильная кислота и теперь привлекает к себе пристальное внимание многих специалистов. Цианистые соединения использовались уже в древние времена, хотя, конечно, их химическая природа тогда не была известна. Так, древнеегипетские жрецы умели изготавливать из листьев персика эссенцию, которой они умерщвляли провинившихся людей. В Париже, в Лувре, на рулоне папируса имеется предостерегающее изречение: "Не произносите имени Иао под страхом наказания персиком", а в храме Изиды найдена надпись: "Не открывай - иначе умрешь от персика". Сейчас мы знаем, что действующей составной частью здесь являлась синильная кислота, образующаяся в процессе ферментативных превращений некоторых веществ растительного происхождения. Ряд выдающихся химиков прошлого изучали строение, способы производства и использования цианидов. Так, в 1811 г. Гей-Люссак впервые показал, что синильная кислота представляет собою водородное соединение радикала, состоящего из углерода и азота, а Бунзен в середине XIX в. разработал метод промышленного получения цианида калия. Прошло уже много лет с тех пор, когда цианид калия и другие цианиды имели значение как средства предумышленных отравлений и когда к этим быстродействующим ядам особый интерес проявляли судебно-медицинские эксперты. Истории известны случаи применения цианидов для массового поражения людей. Например, французская армия использовала во время первой мировой войны синильную кислоту в качестве отравляющего вещества, в гитлеровских лагерях уничтожения фашисты применяли ядовитые газы циклоны (эфиры цианмуравьиной кислоты), американские войска в Южном Вьетнаме использовали против мирного населения токсичные органические цианиды (газы типа CS). Известно также, что в США длительное время применяется смертная казнь посредством отравления осужденных парами синильной кислоты в специальной камере.
Благодаря высокой химической активности и способности взаимодействовать с многочисленными соединениями различных классов цианиды широко применяются во многих отраслях промышленности, сельского хозяйства, в научных исследованиях, и это создает немало возможностей для интоксикаций. Так, синильная кислота и большое число ее производных используются при извлечении благородных металлов из руд, при гальванопластическом золочении и серебрении, в призводстве ароматических веществ, химических волокон, пластических масс, каучука, органического стекла, стимуляторов роста растений, гербицидов. Цианиды применяются также в качестве инсектицидов, удобрений и дефолиантов. Синильная кислота выделяется в газообразном состоянии при многих производственных процессах, а также образуется при контакте цианидов с другими кислотами и влагой. Могут быть и отравления цианидами вследствие употребления в пищу большого количества семян миндаля, персика, абрикоса, вишни, сливы и других растений семейства розоцветных или настоек из их плодов. Оказалось, что все они содержат гликозид амигдалин, который в организме под влиянием фермента эмульсина разлагается с образованием синильной кислоты, бензальдегида и 2 молекул глюкозы:
Наибольшее количество амигдалина содержится в горьком миндале, в очищенных зернах которого его около 3%. Несколько меньше амигдалина (до 2%) в сочетании с эмульсином содержится в семенах абрикоса. Клинические наблюдения показали, что гибель отравленных наступала обычно после употребления в пищу около 100 очищенных семян абрикоса, что соответствует примерно 1 г амигдалина. Подобно амигдалину отщепляют синильную кислоту такие растительные гликозиды, как линамарин, находящийся в льне, и лауроцеразин, содержащийся в листьях лавровишневого дерева. Весьма много цианистых веществ в молодых бамбуках и их побегах (до 0,15% сырой массы). В животном мире синильная кислота встречается в секрете кожных желез тысяченожек (Fontaria gracilis).
Токсичность цианидов для различных видов животных различна. Так, высокая резистентность к синильной кислоте отмечена у холоднокровных, в то время как многий теплокровные животные весьма к ней чувствительны. Что касается человека, то, по-видимому, он более устойчив к действию синильной кислоты, чем некоторые высшие животные. Это подтверждает, например, опыт, поставленный с большим риском для себя известным английским физиологом Баркрофтом, который в специальной камере вместе с собакой подвергался воздействию синильной кислоты в концентрации 1:6000. Опыт продолжался до тех пор, пока собака не впала в коматозное состояние и у нее не появились судороги. Экспериментатор в это время у себя не отмечал каких-либо признаков отравления. Лишь спустя 10-15 мин после извлечения из камеры погибающей собаки у него отмечалось нарушение внимания и тошнота.
Имеется немало данных, свидетельствующих об образовании цианидов в организме человека в физиологических условиях. Цианиды эндогенного происхождения обнаружены в биологических жидкостях, в выдыхаемом воздухе, в моче. Считается, что нормальный их уровень в плазме крови может достигать 140 мкг/л. В связи с этим должен быть упомянут и витамин В12 (цианокобаламин), который, как известно, является фактором роста, - необходимым организму для нормального кроветворения и функционирования нервной системы, печени и других органов. По химической структуре витамин В12 - сложное полициклическое соединение с атомом кобальта в центре молекулы к которому присоединена CN-группа.
Механизм биологического действия цианидов
Цианиды могут проникать во внутренние среды организма с отравленной пищей и водой, а также через поврежденную кожу. Очень опасно ингаляционное воздействие летучих цианидов, прежде всего синильной кислоты и хлорциана. Еще в 60-х годах XIX столетия обратили внимание на то, что венозная кровь, оттекающая от тканей и органов отравленных цианидами животных, приобретает алый, артериальный цвет. В дальнейшем было показано, что в ней содержится примерно столько же кислорода, сколько и в артериальной крови. Следовательно, под воздействием цианидов организм теряет способность усваивать кислород. Почему же это происходит?
рис. 15. Схема процесса клеточного окисления. НАД (никотинамидадениндинуклеотид) и НАДФ (никотинамидадениндинуклео-тидфосфат) - коферменты дегидрогеназ; ФМН (флавинмононуклеотид) и ФАД (флавинадениндинуклеотид) - коферменты флавиновых ферментов; цВ, цС, цС1 цА - цитохромы; цА3 - цитохромоксидаза
Ответ на этот вопрос был получен в Германии в конце 20-х годов в работах Отто Варбурга, который установил, что, проникая в кровеносное русло, цианиды очень скоро оказываются в клеточных структурах, прежде всего в митохондриях, где протекают ферментативные процессы тканевого окисления (потребления клетками кислорода). Как видно из рис. 15, первое звено этих процессов вклю чает отщепление водорода от окисляющегося субстрата, При этом каждый атом водорода разделяется на протон и электрон. Данная часть окислительных реакций в клетках катализируется ферментами из группы дегидраз, а также так называемым флавиновым (желтым) ферментом Варбурга. Второе звено клеточного окисления состоит в переносе электронов на кислород, что делает возможным его взаимодействие с атомами активированного водорода (протонами) и приводит к образованию одного из важнейших конечных продуктов окисления - молекулы воды. Это звено окислительных реакций функционирует благодаря особой группе ферментов - цитохромам и цитохромоксидазе, содержащих атомы железа переменной валентности. Именно такое их химическое свойство является источником электронов, присоединяющихся к кислороду. Как следует из приведенной схемы, электроны последовательно переходят от одного цитохрома к другому, от них к цитохромоксидазе, а затем на кислород. По образному выражению, "цепочка цитохромов подобна цепочке баскетболистов, передающих мяч (электрон) от одного игрока к другому, неумолимо приближая его к корзине (кислороду)". Этот конечный этап клеточного окисления схематично можно представить в виде следующих двух реакций:
1) 2белок - R -Fe2+ + 1/2O2 восстановленная окисленная
2) 1/2O22- + 2H+ → H2O.
Способность CN-ионов обратимо тормозить тканевое дыхание и тем понижать уровень обменных процессов неожиданно оказалась весьма ценной для профилактики и лечения радиационных поражений. Это связано с тем, что в механизме повреждающего действия ионизирующих излучений на клеточные структуры ведущую роль играют продукты радиолиза воды (Н2О2, НО2, О, ОН и др.), которые окисляют многие макромолекулы, в том числа ферменты тканевого дыхания. Цианиды, обратимо блокируя эти ферменты, защищают их от действия этих биологически активных веществ, образующихся под влиянием радиации. Иными словами, комплекс "цианид-фермент" - становится относительно устойчивым к облучению. После лучевого воздействия он диссоциирует вследствие понижения концентрации CN-ионов в биофазе из-за обезвреживания их в крови и выделения из организма. В качестве цианидного радиозащитного средства наибольшее распространение получил амигдалин. Любопытно, что еще более 40 лет назад в опытах на нескольких видах животных было установлено противолучевое (как лечебное, так и профилактическое) действие окиси углерода. Экспериментальные данные свидетельствуют, что радиозащитное значение имеет блокада окисью углерода гемоглобина, а не ингибирование ею ферментов тканевого дыхания. По-видимому, при этом сказывается общее снижение уровня кислородного обмена, что в свою очередь уменьшает образование названных кислородсодержащих радикалов. Однако на практике это свойство окиси углерода не используется, так как проявляется оно при высокой концентрации карбоксигемоглобина.
Другие антицианиды
В последнее время все чаще подчеркивается значение кобальтовых соединений при отравлениях синильной кислотой и ее производными. Хотя химическое сродство кобальта к цианидам известно еще с конца прошлого века, практическое его использование в качестве антидота стало возможным с появлением малотоксичных кобальтовых комплексонов. Это прежде всего Со2ЭДТА, молекулы которой связывают отрицательно заряженный CN-ион за счет свободных координационных валентностей. Определенный интерес представляют такие производные кобальта, которые включают остатки меркаптосоединений. Последние сами по себе обладают заметным защитным эффектом при цианидной интоксикации. Так, в экспериментах на животных, отравленных смертельными дозами цианида натрия, было показано антидотное (как профилактическое, так и лечебное) действие СоДПЭС[174] — вещества, в котором кобальт включен в пятичленный цикл:
Антицианидом оказался также постоянно необходимый организму витамин B12 (гидроксокобаламин), в молекуле которого к атому кобальта присоединена гидроксильная группа. Его детоксикационное действие сводится к замещению гидроксила на CN-группу. Образующийся в результате данной реакции комплекс есть не что иное, как упомянутый витамин В12.
В нашей лаборатории было установлено, что антикоагулянтный препарат гепарин обладает выраженным противоцианидным действием: он защищает белых мышей от смертельных доз цианида натрия.[175]
Из структуры гепарина следует, что его молекула, включающая глюкуроновую и сернистую кислоты, а также глюкозамин, отщепляя любой из названных компонентов, будет способствовать детоксикации цианидов, а возможно, и реактивированию цитохромоксидазы.
Обезвреживания цианидов в организме можно достичь и с помощью ?-оксиэтилметиленамина:
Это показали опыты В. Н. Розенберга,[176] в которых удавалось спасать от гибели кроликов и кошек, отравленных 1,5–2 смертельными дозами цианида.
Новыми противоядиями при цианидных интоксикациях могут стать некоторые акцепторы электронов и протонов. В настоящее время они рассматриваются как средства предупреждения и лечения гистотоксических гипоксий. Одним из таких веществ оказался гидрохинон, который в водной среде одновременно находится в 3 формах — нейтральной (а), окисленной (б) и восстановленной (в):
Способность гидрохинона акцептировать электроны была с успехом использована при цианидной интоксикации в опытах на животных.[177] По-видимому, в условиях тканевой гипоксии гидрохинон разгружает дыхательные ферменты от избытка электронов и, кроме того активирует дегидразное звено клеточного окисления, являющееся резистентным по отношению к цианидам.
Вмешательство в процессы клеточного окисления свойственно и метиленовому синему как препарату, обладающему способностью акцептировать водород. Поскольку в механизме токсического действия цианидов накопление протонов (ядер водорода) играет роль фактора, тормозящего течение реакций биологического окисления, то связывание избытка протонов будет стимулировать эти реакции. Следовательно, в известном смысле метиленовый синий должен рассматриваться также и как препарат, эквивалентный одному из дыхательных ферментов. Однако четко отделить это его действие от метгемоглобинообразующего при цианидной интоксикации практически невозможно.
Рис. 16. Сравнительная антидотная эффективность наиболее значимых антицианидов
Сравнительная антидотная эффективность наиболее значимых антицианидов, изученная в опытах на собаках, представлена на рис. 16, где цифры в кружочках обозначают количество смертельных доз, от которых предохраняет данный антидот или комбинация. Многолетняя практика экспериментального лечения тяжелых цианидных отравлений в нашей лаборатории подтверждает эти данные. В частности, особо эффективной оказывалась комбинация нитрита натрия и тиосульфата натрия. Экстренное внутривенное последовательное введение этих антидотов спасало животных от гибели даже в судорожно-паралитической стадии интоксикации.
Опыт показывает, что наряду с комплексным применением противоядий для успешной борьбы с цианидной интоксикацией необходимо использовать и такие реанимационные мероприятия, как искусственное дыхание стимуляция сердечной деятельности, ингаляция кислорода и др. В этой связи сохраняет актуальность инструкция о первой помощи в случае отравления синильной кислотой и ее солями, разработанная около 30 лет назад во Франкфурте-на-Майне одной из фирм по извлечению золота и серебра из руд. Вот ее основные положения:
«Сохранять спокойствие! Быстро действовать!
Вынести пострадавшего из зараженной зоны; тотчас удалить стесняющие тело части одежды, не допускать охлаждения пациента (накрывание, грелки) и вызвать врача.
а) Если пострадавший находится еще в сознании, то … разбивать ампулы с амилнитритом и давать вдыхать больному в течение 10–15 секунд, но в общем не более 8 раз. В случае если цианиды попали внутрь при глотании, готовят смесь 2 г сульфата железа и 10 г окиси магния в 100 см 3 воды и дают выпить эту смесь пострадавшему, чтобы вызвать рвоту (ни в коем случае не давать при потере сознания).
б) Если пострадавший без сознания, то немедленно провести энергичное искусственное дыхание …, дать амилнитрит (как это описано в пункте „а“). Не прекращать искусственное дыхание, особенно при доставке в больницу, и производить его до возвращения сознания у пациента. Как только прибудет врач, рекомендуется, чтобы он ввел … раствор нитрита натрия и в заключение той же иглой для инъекций — … раствор тиосульфата натрия.
в) Если цианид попал в рану или ссадину на коже и брызги синильной кислоты попали на кожу, то эти места следует тщательно промыть водой и затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия… При попадании брызг в глаза провести особенно тщательное и длительное промывание и доставить пострадавшего к глазному врачу».[178]
Читайте также: