Нарушения катаболизма пуринов

Обновлено: 27.04.2024

Пурины и пиримидины – органические вещества, входящие в структуру нуклеиновых кислот, коферментов и макроэргических соединений. Нарушение метаболизма азотистых оснований возникает вследствие генетически обусловленных дефектов ферментов, участвующих в обмене пуринов и пиримидинов.

Синонимы русские

Наследственные дефекты метаболизма азотистых оснований.

Синонимы английские

Purine and Pyrimidine Panel, Urine.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

Единицы измерения

мкмоль / ммоль креатинина (микромоль на миллимоль креатинина).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Пурины и пиримидины – гетероциклические органические азотистые вещества, входящие в состав нуклеотидов и нуклеозидов. Они являются важными структурными элементами нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), источников энергии (например, АТФ), ферментов (НАДФ, НАД, ФАД).

Дефекты ферментов, принимающих участие в разных этапах метаболизма пуринов и пиримидинов, могут приводить к развитию заболевания. Патогенез данных состояний связан с накоплением в клетках и биологических жидкостях избыточного количества азотистых оснований и их метаболитов, которые могут быть токсичными и способными повреждать генетический материал и функцию клеток. Описано около 30 нарушений различных этапов метаболизма пуринов и пиримидинов, но клинически проявляются только 17. Основные лабораторные признаки данных заболеваний – это изменение содержания пуринов и пиримидинов в биологических жидкостях. Первые симптомы могут возникать как в раннем детстве, так и в старшем возрасте, а клинические проявления могут значительно варьироваться по степени тяжести. Наиболее часто при патологии пуринового и пиримидинового обмена повреждаются нервная система (задержка развития, аутизм, эпилептические приступы), кроветворная ткань (анемия) и почки (нефропатия, мочекаменная болезнь).

Классическим примером приобретенного нарушения пуринового обмена является подагра – заболевание, сопровождающиеся повышением уровня мочевой кислоты в крови и отложением уратов в тканях. Однако необходимо учитывать, что гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови) у людей старше 40 лет связана не только с генетической предрасположенностью, но и с особенностями питания, употреблением алкоголя, нарушением экскреторной функции почек. Гиперурикемия и подагра в более молодом или детском возрасте в большинстве случаев ассоциированы с наследственными дефектами ферментов пуринового обмена.

Тяжелое нарушение метаболизма пуринов – синдром Леша – Нихана (абсолютный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), который наследуется совместно с Х-хромосомой и проявляется тяжелыми неврологическими нарушениями, задержкой психомоторного развития, церебральным параличом, аутоагрессивным поведением и уратной нефропатией. Симптомы заболевания чаще становятся заметными в возрасте 3-12 месяцев. При данной патологии в биологических жидкостях возрастает концентрация мочевой кислоты и гипоксантина.

К врождённым нарушениям пуринового обмена относятся дегидроксиаденинурия, наследственная ксантинурия, синдром Келли – Зигмиллера и др. Дефицит аденозин-дезаминазы и пурин-нуклеозид-фосфорилазы приводит не только к неврологическим нарушениям, но и к снижению количества лимфоцитов и иммунодефициту, который проявляется рецидивирующими тяжелыми инфекциями.

Патология пиримидинового обмена наблюдается и диагностируется значительно реже. К нарушениям метаболизма пиримидинов относятся оротовая ацидурия, дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы, дефицит дигидропиримидин-дегидрогеназы.

Некоторые из наследственных нарушений обмена азотистых оснований при своевременном выявлении поддаются коррекции, для других применяется симптоматическая терапия и разрабатываются новые методы лечения. Диагноз верифицируется на основании комплексных клинико-генеалогических данных и результатов лабораторного исследования.

Нарушения катаболизма пуринов

Пурины являются ключевыми компонентами клеточных энергетических систем (например, АТФ, НАД), передачи сигналов (например, ГТФ, цАМФ, цГМФ) и вместе с пиримидинами – синтеза РНК и ДНК.

Пурины и пиримидины могут быть синтезированы de novo или переработаны в реутилизационном пути нормального катаболизма.

Конечный продукт полного катаболизма пуринов – мочевая кислота.

Помимо нарушений катаболизма пуринов, к нарушениям метаболизма пуринов (см. также таблицу Нарушений метаболизма пуринов [Table Purine Metabolism Disorders] Нарушения метаболизма пуринов ) относятся

Дефицит миоаденилатдезаминазы (или дефицит мышечный аденозинмонофосфатдезаминазы)

Фермент миоаденилат дезаминаза преобразует АМФ в инозин и аммиак. Дефицит может быть бессимптомным или вызывать миалгию или спазмы, индуцированные физической нагрузкой; экспрессия варьируется, поскольку, не смотря на высокую частоту мутантного аллеля (10–14%), частота мышечного фенотипа довольно низка у гомозиготных пациентов по этому аллелю. При нагрузке у пациентов с клиническими проявлениями заболевания не накапливается аммиак или инозинмонофосфат, как это происходит у здоровых людей; так диагностируется это расстройство.

Лечение дефицита миоаденилатдезаминазы состоит в подборе соответствующей физической нагрузки.

Дефицит аденозиндезаминазы

Аденозиндезаминаза преобразует аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, которые затем разрушаются и выводятся из организма. Дефицит фермента (из-за одной из > 60 известных мутаций) приводит к накоплению аденозина, превращаемого в его рибонуклеотидные и дезоксирибонуклеотидные (дАТФ) формы клеточными киназами. Увеличение содержания дАТФ приводит к ингибированию рибонуклеотидредуктазы и недопроизводству других дезоксирибонуклеотидов. Как результат, снижается репликация ДНК. Иммунные клетки особенно чувствительны к этому нарушению; дефицит аденозиндезаминазы вызывает одну из форм тяжелого комбинированного иммунодефицита Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется низким содержанием или отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров. Прочитайте дополнительные сведения .

Диагностика дефицита аденозиндезаминазы осуществляется с помощью ДНК анализа.

Лечение дефицита аденозиндеаминазы состоит в трансплантации костного мозга или стволовых клеток и заместительной ферментной терапии. Генная терапия соматических клеток в настоящее время оценивается как хорошая.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы

Это редкий аутосомно-рецессивный Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения дефицит, характеризующийся иммунодефицитом с тяжелым нарушением функций Т-клеток и часто с неврологическими симптомами. Проявления включают лимфопению, недостаточность тимуса, рецидивирующие инфекции и гипоурикемию. У многих пациентов выявляют задержку развития, атаксию или спастичность.

Диагностика дефицита пурин-нуклеозид-фосфорилазы осуществляется с помощью ДНК анализа.

Лечение дефицита пурин-нуклеозид-фосфорилазы осуществляется путем трансплантации костного мозга или стволовых клеток.

Дефицит ксантиноксидазы

Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Его недостаток вызывает накопление ксантина, который может выпадать в осадок в моче, вызывая образование симптоматических камней с гематурией, колики при мочеиспускани и инфекции мочевого тракта.

Диагностика дефицита ксантиноксидазы проводится с помощью анализа ДНК. Определение фермента требует проведения биопсии печени или слизистой оболочки кишечника и показано в редких случаях.

Лечение дефицита ксантиноксидазы включает потребление жидкости в больших количествах, чтобы свести к минимуму вероятность образования камней, и у некоторых пациентов – аллопуринола.

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: полная информация о генах и их молекулярной и хромосомной локализации

Обзор нарушений метаболизма пуринов и пиримидинов (Overview of Purine and Pyrimidine Metabolism Disorders)

Нарушения катаболизма пуринов

Нуклеотиды принадлежат к наиболее сложным метаболитам. Их биосинтез требует много времени и высоких затрат энергии (см. с. 190). Поэтому понятно, что нуклеотиды не полностью разрушаются, а по большей части снова участвуют в синтезе. Прежде всего это относится к пуриновым основаниям аденину и гуанину, В организме высших животных около 90% пуриновых оснований снова превращаются в нуклеозидмонофосфаты, связываясь с фосфорибозилдифосфатом (PRPP) (ферменты [ 1 ] и [ 2 ]). Участие пиримидиновых оснований в ресинтезе весьма незначительно.

А. Деградация нуклеотидов

Распад пуринов ( 1 ) и пиримидинов ( 2 ) протекает различными путями. В организме человека пурины распадаются до мочевой кислоты и в такой форме выводятся с мочой. Пуриновое кольцо при этом остается незатронутым. Напротив, кольцо пиримидиновых оснований (урацила, тимина и цитозина) разрушается до небольших фрагментов, которые снова включаются в метаболизм или могут выводиться из организма (подробнее см. на с. 407).

Гуанозинмонофосфат [ ГМФ (GMP) , 1 ] распадается в две стадии до гуанозина , а затем — до гуанина (Gua). Гуанин дезаминируется с образованием другого пуринового основания, ксантина. В наиболее важном пути распада аденозинмонофосфата [ АМФ (AMP) ] нуклеотид дезаминируется с образованием инозинмонофосфата [ИМФ (IMP)]. Из ИМФ, аналогично распаду ГМФ, образуется пуриновое основание гипоксантин . Один и тот же фермент, ксантиноксидаза [ 3 ], превращает гипоксантин в ксантин, а ксантин — в мочевую кислоту . На каждой из этих стадий реакции в субстрат вводится оксогруппа окислением молекулярным кислородом . В качестве другого продукта реакции образуется токсичный пероксид водорода (Н 2 О 2 ), который удаляется пероксидазами.

У большинства млекопитающих мочевая кислота разрушается в результате раскрытия кольца под действием уриказы с последующим выведением из организма образующегося аллантоина . В организме приматов, в том числе человека, аллантоин не образуется, а конечным продуктом катаболизма пуринов является мочевая кислота (как у птиц и многих рептилий). У большинства других животных деградация пуринов приводит к аллантоиновой кислоте или мочевине и глиоксилату.

При разрушении пиримидиновых нуклеотидов ( 2 ) важными промежуточными соединениями являются свободные основания урацил (Ura) и тимин . Оба соединения распадаются одинаковым способом: пиримидиновое кольцо сначала восстанавливается, а затем гидролитически расщепляется. На следующей стадии при отщеплении СО 2 и NH 3 в качестве продукта распада урацила образуется β-аланин, дальнейшая деградация которого приводит к ацетату, CO 2 и NH 3 . Аналогичным образом из β-аминоизомасляной кислоты , продукта распада тимина, образуются пропионат, CO 2 и NH 3 (см. рис. 407).

Важно отметить, что у человека расщепление пуринов заканчивается уже на стадии мочевой кислоты. Мочевая кислота в противоположность аллантоину очень плохо растворима в воде. При избыточных количествах или нарушении катаболизма повышается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и как следствие этого происходит отложение кристаллов мочевой кислоты в органах. Отложение мочевой кислоты в суставах является причиной сильных болей при подагре . В большинстве случаев гиперурикемия связана с нарушением выведения мочевой кислоты почками ( 1 ). Неблагоприятным фактором является высокое содержание пуринов в пище (например, мясная диета) ( 2 ). Редкое наследственное заболевание синдром Леша-Найхана связано с дефектом гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (схема А , фермент [ 1 ]). В этом случае нарушение кругооборота пуриновых оснований приводит к гиперурикемии и тяжелым неврологическим расстройствам. Для лечения гиперурикемии применяют аллопуринол , ингибитор ксантиноксидазы.

Подагра и гиперурикемия

В чем отличие подагры от простой гиперурикемии? Гиперурикемия — это лабораторный феномен, суть которого — увеличение содержания в крови мочевой кислоты. Не во всех случаях гиперурикемия приводит к возникновению клинически значимых симптомов. Подагра же — состояние, характеризующееся отложением кристаллов мочевой кислоты в тканях. Больше всего достается почкам и суставам. Подагры не бывает без гиперурикемии. Но как же последняя приводит к такому тяжелому заболеванию?

Мочевая кислота имеет свой предел растворимости. В чрезмерно кислой среде (c pH ниже 5,7) она выпадает в виде кристаллов уратных солей в мягких тканях. Оседая в суставах, соли мочевой кислоты вызывают чрезвычайно болезненные ощущения. Первым достается пальцам ног. Ураты для тканей — чужеродные соединения. В силу этого в тканях реализуется типовой патологический процесс — воспаление, которое в данном случае имеет скорее разрушающее, нежели защитное действие [1].

Но почему так происходит? Бывают случаи, когда мочевой кислоты образуется слишком много.

А) Повышенное образование пуринов и их усиленный распад (логичное следствие). Здесь причиной служит генетически детерминированная чрезмерная активность фосфорибозилпирофосфаттрансферазы (катализатор первой реакции синтеза пуринов), которая становится менее чувствительной к отрицательным регуляторным факторам — ГМФ и АМФ [6].

Б) Недостаточная реутилизация. Бывает так, что распадающиеся пурины утилизируются хуже, чем положено (не по плану) в силу дефектов гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (фермента, переводящего гипоксантин в ИМФ, а гуанин — в ГМФ). В результате мы получаем большое количество мочевой кислоты.

Ситуация может усугубляться, если с пищей поступает много нуклеиновых кислот, которые, распадаясь на пурины, превращаются в энтероцитах в мочевую кислоту и в таком виде всасываются в кровь. Алкоголь нарушает выведение мочевой кислоты (по пока неясным для меня самого причинам). При гиперурикемии противопоказаны диуретики (препараты, усиливающие выведение мочи, в особенности — из тиазидной группы), так как они повышают риск уратной нефропатии. Как видишь, гиперурикемия создает сплошные трудности. В отношении подагры надо сказать, что это инвалидизирующее заболевание, снижающее качество жизни и увеличивающее риск сердечно-сосудистых патологий [1].

Терапевтический подход

По вышеуказанным причинам первым вектором лечения подагры будет соблюдение диеты, которая состоит в отказе от потребления тех продуктов, которые в большом количестве содержат пуриновые основания. Исключаются пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее двух литров в сутки.

Медикаментозный подход заключается в применении аллопуринола, конкурентного ингибитора ксантиноксидазы, — той самой, что переводит ксантины в мочевую кислоту. Это терапия первой линии [4–6].

В силу того, что аллопуринол отнимает все внимание ксантиноксидазы, превращаясь в хорошо растворимый аллоксантин, ксантин и гипоксантин, будучи обиженными на сложившуюся ситуацию, покидают организм с мочой [6].

Уратная нефропатия

Уратная нефропатия создает массу проблем. Надо сказать, что сам термин «уратная нефропатия» сегодня используется реже, чем ранее, а кем-то и вовсе считается неправильным. Несмотря на это, именно так мы назовем поражение почек при гиперурикемии. Часто именно ураты формируют мочевые камни, становясь основой для мочекаменной болезни и вторичного пиелонефрита. У примерно половины людей, страдающих подагрой, присутствует еще и мочекаменная болезнь [4].

Механизм камнеобразования в данном случае провоцируется повышением кислотности (понижением рН) мочи. Это делает возможным переход мочевой кислоты в плохо растворимую форму:

Мочекаменная болезнь опасна вследствие риска возникновения острой задержки мочи, которая становится причиной острой постренальной почечной недостаточности, а та, в свою очередь, является угрожающим жизни патологическим состоянием.

Синдром Леша — Нихана

В случае наличия мутации гена, кодирующего гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, развивается синдром Леша — Нихана. Наследуется он Х-сцепленно, а это значит, что достается практически только парням. Но не часто (реже, чем могло бы быть, но чаще, чем хотелось бы): патология грозит одному человеку из 380 тысяч.

Особенность этого синдрома в том, что здесь имеется грозная неврологическая и психическая симптоматика с самого раннего возраста: умственная отсталость и снижение темпов психомоторного развития; нарушения двигательных функций по типу хореатетоза, аутоагрессивное поведение (ребенок пытается нанести себе вред, что в условиях умственной отсталости закономерно; но по той же причине такие попытки не всегда удачны). К сожалению, патофизиологические механизмы развития поражения ЦНС при болезни Леша — Нихена не ясны по сей день. «Так, несмотря на широкий спектр проблем, связанных с гиперпродукцией мочевой кислоты, причинно-следственная связь между ними и неврологическими и поведенческими проявлениями не установлена, и терапия аллопуринолом, проводимая с момента рождения, не влияет на поражение ЦНС» [7].

Помимо поражения нервной системы такие дети не лишены и уратной нефропатии, а также подагры. Оба этих патологических состояния развиваются по рассмотренным нами выше механизмам [6, 7].

Последнее, что здесь стоит отметить: спектр клинических проявлений варьирует в зависимости от степени утраты активности фермента. Так, при активности фермента ниже 1,5 % от необходимой развивается полный набор вышеописанных клинических симптомов, в том числе и аутоагрессивное поведение, и когнитивная недостаточность. Это — следствие поражения коры головного мозга. При сохранении активности фермента в интервале от 1,5 до 8 % от необходимой признаки поражения коры, чаще всего, не прослеживаются.

Но имеются иные неврологические нарушения, проявляющиеся в разной степени выраженности экстрапирамидной и пирамидной моторной дисфункции и связанные с гиперурикемией. Сохранение активности фермента свыше 8 % сопровождается лишь уратной нефропатией (нефролитиазом — образованием камней в мочевыводящих путях) и подагрой [4, 6, 7].

Синдром лизиса опухоли

Ряд опухолевых заболеваний (чаще это гемобластозы — лейкозы, лимфомы, реже — солидные опухоли: рак желудка, легкого, молочной железы и т. д.) может давать картину острой почечной недостаточности в ответ на проводимую химиотерапию. Распадаясь и разрушаясь от действия химиотерапевтических препаратов (флударабина, метотрексата, да и многих других), опухолевые клетки выбрасывают в кровь большое количество мочевой кислоты, калия и фосфора. Последствия бывают достаточно серьезные:

гиперурикемия провоцирует развитие нефролитиаза почечных канальцев и почечной недостаточности;
гиперкалиемия способсвует возникновению тяжелых сердечных аритмий, вплоть до остановки сердца (усугубляется вторичной гипокальциемией) в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости в сердце;
гиперлактатемия (связана с высокой активностью в опухолевых клетках анаэробного гликолиза, обусловливающего высокое содержание в них лактата) с риском развития метаболического ацидоза.

К метаболическим изменениям при синдроме лизиса опухоли также относят повышение уровня остаточного азота в крови (в частности, мочевины, которое выступает как проявление повышенного катаболизма белков клеток), вторичную гипокальциемию на фоне гиперфосфатемии, изменение кислотности крови — ацидоз.

Гиперурикемия при несоответствии возможностям почек провоцирует мочекислый нефролитиаз с развитием мочекислой нефропатии (по указанному в 1.6.2 механизму) и острой почечной недостаточности.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Незаслуженно забываемый многими фермент аденозиндезаминаза может быть причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита у детей раннего возраста. Заболевание развивается в случае мутации гена, кодирующего данный фермент. Аденозидезаминаза (АДА) превращает аденозин в инозин, тем самым участвуя в катаболизме адениловых нуклеотидов. При отсутствии АДА в клетках накапливается аденозин и дезоксиаденозин. Повышенное содержание этих метаболитов угнетает рибонуклеотидредуктазу — ту самую, что отвечает за синтез нуклеиновых кислот. Без них невозможен синтез ДНК, а значит, угнетается пролиферация клеток. Первыми отхватывают клетки крови (быстро пролиферирующие), в особенности лимфоциты, как В, так и Т. В результате развивается комбинированный иммунодефицит, т. е. дефект клеточного и гуморального адаптивного иммунитета. Все это проявляется чрезвычайно частым развитием гнойных тяжелых инфекций, которые для обычных детей не совсем характерны и приобретают рецидивирующий характер, не склонный к разрешению. Происходить это все начинает (приблизительно) с шести месяцев, когда заканчивается действие материнских антител, получаемых младенцем при грудном вскармливании. Дети болеют тяжело, часто, и причем такими инфекциями, которыми иммунокомпетентный ребенок болеть не будет (эти инфекции называют оппортунистическими) [2].

В настоящее время есть данные об успешной генотерапии (введении во взятые от пациента стволовые клетки костного мозга генетического вектора, кодирующего дезаминазу) с последующим возвращением и серией ТГСК (процедур трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Это два наиболее адекватных варианта лечения таких заболеваний, но, как ты понимаешь, они не везде доступны.

Не могу не отметить, что ТКИД лишь в 50 % случаев вызывается мутацией в гене, кодирующем дезаминазу. ТКИД как группа заболеваний обусловлен нарушением процесса созревания или пролиферации лимфоцитов. Существует 15 генетических вариантов данного заболевания. Иногда виноват дефект другого фермента катаболизма пуринов — пуриннуклеозидфосфорилазы, с которой мы встречались ранее.

Также причина ТКИД может быть результатом дефекта IL2RG — общей субъединицы для многих рецепторов к цитокинам (ИЛ-2/4/7/9/15/21), запускающим клеточный ответ в лимфобластах в виде их пролиферации и созревания. Бывает изолированный дефект рецептора к ИЛ-7. А может быть дефект киназы JAK3 (янус-тирозинкиназы), которая является внутриклеточным посредником сигнала, получаемого вышеуказанными рецепторами.

Отдельной группой причин служит дефект рекомбиназ, осуществляющих реаранжировку генома лимфоцитов — того самого процесса, который обусловливает разнообразие спектра антител и Т-лимфоцитарных рецепторов к самым разным антигенам и необходимого для созревания В- и Т-лимфоцитов.

Несмотря на разнообразие причин, приводящих к ТКИД, клинический фенотип один: рецидивирующие и тяжелые инфекции, обусловленные нарушением созревания Т- и В-лимфоцитов [2].

Оротовая ацидурия I/ II типов

Нарушения пиримидинового обмена менее зрелищны. Одним из главных (и в то же время редких) таких нарушений пиримидинового обмена является оротовая ацидурия. Она обусловлена дисфункцией одного или двух ферментов:

оротатфосфорибозилтрансферазы (превращает оротат в ОМФ);
оротатфосфорибозилдекарбоксилазы (превращает ОМФ в УМФ) (изолированный дефект данного фермента вызывает II тип оротовой ацидурии, дефект обоих указанных ферментов — оротовую ацидурию I типа) .

Это ферменты конечных этапов синтеза УМФ — предшественника всех остальных пиримидинов. Нетрудно догадаться (если взглянуть на схему ниже и главу 1.2), что данная энзимопатия будет сопровождаться накоплением оротовой кислоты [1, 4, 6].

Специфическое клиническое проявление такой энзимопатии — оранжевая моча, которая характерна для первого типа и чье появление обусловлено непосредственным накоплением в ней оротовой кислоты. Но важно не это. А то, что этот дефект чреват нарушением синтеза пиримидинов, а значит, угнетением синтеза нуклеиновых кислот. Характерным будет развитие тяжелой мегалобластной анемии (анемии, обусловленной несовершенным гемопоэзом в результате нарушения репликации ДНК, когда клетка пытается поделиться надвое, а ДНК не хватает). Выглядит это примерно вот так:

Обычно такое характерно для нехватки витамина В12 и фолиевой кислоты — важных факторов, необходимых для репликации клеток. Их роль заключается в осуществлении превращения дезоксиуридилтрифосфата в дезокситиминтрифосфат — субстрат для ДНК-полимеразы и необходимый компонент для синтеза ДНК. В9 является коферментом тимидилатсинтетазы, а В12 — посредником восстановления активной формы В9 (см. главу 2). Дефицит этих витаминов — частая причина развития мегалобластной анемии. Логично предположить, что лечение такой анемии при оротовой ацидурии будут начинать с их введения, и это справедливо.

Однако эффекта будет чуть меньше, чем никакого. Ибо причина в том, что у нас в принципе нечего превращать в дТТФ. У нас нет уридина в клетках, и он не появится в силу наличия ферментного блока.

Зато разовьется мегалобластная анемия, иммунодефицит, ну и, конечно же, нефролитиаз (кристаллы оротовой кислоты также любят создавать камушки в почечных канальцах).

Выход есть. В таких случаях назначается пожизненное лечение рекомбинантным уридином. По «запасному» пути экзогенный уридин превратится в УМФ и далее по расписанию. Здесь важно вовремя заподозрить возможность наличия у ребенка такого дефекта.

Нарушения катаболизма пуринов

Проведено определение содержания продуктов катаболизма пуринов в плазме крови больных эссенциальной артериальной гипертензией. Полученные результаты позволили сформировать 2 кластера больных. В плазме крови 18 больных эАГ, объединенных в 1 кластер, содержание продуктов катаболизма пуринов не отличалось от физиологической нормы. В плазме крови 7 больных, объединенных во 2 кластер, отмечена тенденция к уменьшению содержания гуанина, гипоксантина, аденина и мочевой кислоты ниже физиологической нормы. Корреляционный анализ выявил сильные взаимодействия между содержанием продуктов катаболизма пуринов и между индексами, отражающими активность различных ферментативных звеньев этого процесса. При этом не было выявлено корреляций между содержанием катаболитов и активностью ферментов пуринового обмена. Высказано предположение о возможных причинах угнетения катаболизма пуринов.

1. Орешников Е.В., Гунин А.Г., Мадянов И.В., Орешникова С.Ф. // Проблемы репродукции. – 2008. – № 6. – С. 74-80.

2. Decreased cGMP level contributes to increased contraction in arteries from hypertensive rats: role of phosphodiesterase 1 / Giachini F.R., Lima V.V., Carneiro F.S., Tostes R.C., Webb R.C. // Hypertension. – 2011. – Vol. 57, Issue: 3. – P. 655-663.

3. Panza J.A. Endotelial dysfunction in essencial hypertension // Clin. Cardiol. – 1997. – Vol. 20, Suppl. 1. – P. 11-26.

4. Riksen N.P. et al. Potential role for adenosine in the pathogenesis of the vascular complications of hyperhomocysteinemia // Cardiovasc Res. – 2003. – 59 (2). – Р. 271-276.

5. Vallon V., Mühlbauer B., Osswald H. Adenosine and Kidney Function // Physiol. Rev. – 2006. – Vol. 86, no. 3. – Р. 901-940.

В настоящее время в концепции формирования артериальной гипертензии (АГ) рассматривается ведущая роль эндотелиальной дисфункции [3]. Также установлено, что артериальная гипертензия сопровождается высоким риском кардиоваскулярных последствий при наличии метаболического синдрома, включающего дислипопротеинемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и гиперурикемию [6]. В этой связи можно предполагать вероятность вовлечения и других интермедиатов катаболизма пуринов в механизм формирования артериальной гипертензии.

Цель исследования: изучение продуктов катаболизма пуринов в плазме крови больных артериальной гипертензией.

Материалы и методы

В качестве объекта исследования использовалась венозная кровь 25 больных с эссенциальной артериальной гипертензией (эАГ) в возрасте от 37 до 60 лет, в том числе 11 мужчин и 14 женщин. В группу больных эАГ вошли те пациенты, у которых были исключены первичные заболевания почек, эндокринной системы, значимые для системной и локальной гемодинамики изменения сосудов брахиоцефального ствола, стенозирующие поражения почечных артерий. АГ у пациентов данной группы наблюдалась в течение многих лет. У 80% из них повышение артериального давления (АД) впервые отмечено в молодом возрасте (от 20 лет), у остальных больных АГ впервые зафиксирована в возрасте от 40 до 46 лет.

Гипертонические кризы отмечались в анамнезе у 15% пациентов на фоне подъемов АД до 140-165 мм рт.ст. (систолическое АД) и/или 90-100 мм рт.ст. (диастолическое АД). У 100% пациентов дебют АГ начинался с повышения систолического АД в среднем до 145±3,2 мм рт.ст. Дальнейшее развитие и прогрессирование АГ у 64% больных данной группы было медленным и постепенным с достижением максимального уровня систолического АД в пределах 159-164±5,4 мм рт.ст. в течение 10-15 лет. У 36% пациентов с эАГ величина систолического АД достигала максимума в 155±6,5 мм рт.ст. за период 3-5 лет. При этом диастолическое АД у пациентов данной группы достигало 100 мм рт.ст. только в период кризов. В остальное время наблюдения (анамнеза болезни) оно сохранялось в пределах 78±8,5 мм рт.ст. Критериями исключения пациентов из группы эАГ были патологические изменения в моче, ультразвуковые признаки микронефролитиаза, атеросклеротические стенозирующие изменения в сосудах почек, брахиоцефального ствола, признаки гиперплазии надпочечников или наличия феохромоцитомы. Не включались в данную группу лица с избыточной массой тела или ожирением. Курящие табак в данной группе составили 31%. При этом процент курящих среди женщин достигал 13, а у мужчин 58,7. Гипертриглицеридемия зафиксирована у 17%. Показатели общего анализа крови на момент нашего исследования были нормальными у всех пациентов.

Контрольную группу составили здоровые лица (n=25) в возрасте от 35 до 58 лет.

Проводилось определение содержания интермедиатов пуринового обмена: гуанина, гипоксантина (ГКс), аденина, ксантина (Кс) и мочевой кислоты (МК) - в плазме крови. Метаболиты пуринового обмена исследовались по методу Е.В. Орешникова и соавторов [1]. Концентрацию продуктов катаболизма пуриновых оснований выражали в единицах экстинкции (ед. экст.), МК - в мкмоль/л. Для определения активности ксантиноксидазы на различных этапах её работы (окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в МК) были рассчитаны индексы соотношения концентраций всех трех продуктов данной реакции.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета прикладных программ STATISTICA версия 7.0 с учетом вычислительных методов, рекомендуемых для биологии и медицины. Анализ полученных данных включал расчет средней арифметической вариационного ряда (М) и ее ошибки (m). Достоверность наблюдаемых различий определяли методом парного t-теста с использованием t-коэффициента Стьюдента. Внутри групп был проведен кластерный анализ для определения однородности группы. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями и установления силы этих связей рассчитывались коэффициенты парной корреляции Пирсона (r).

Результаты и обсуждение

Результаты исследования содержания интермедиатов пуринового обмена в крови больных эссенциальной АГ представлены в таблице 1. При определении содержания продуктов катаболизма пуриновых оснований в крови больных эАГ не обнаружено существенных отличий от таковых контроля.

Анализ направленности изменения показателей пуринового обмена внутри группы больных эАГ позволил выявить два тренда и на этой основе сформировать два кластера. Результаты представлены в таблице 2.

Из данных таблицы 2 следует, что в плазме крови больных эАГ, объединенных в 1 кластер, интермедиаты пуринового обмена не отличались от физиологической нормы. Отношения Кс/ГКс, МК/Кс и МК/ГКс приближались к верхним пределам физиологической нормы для каждого указанного параметра.

В плазме крови больных, объединенных во 2 кластер, наблюдался иной характер изменения содержания интермедиатов пуринового обмена. В частности, отмечена тенденция к уменьшению содержания гуанина, гипоксантина, аденина и мочевой кислоты относительно нижнего предела физиологической нормы. Уровень ксантина в плазме крови больных этой группы не отличался от такового контроля. Отношения Кс/ГКс, МК/Кс и МК/ГКс были приближены к верхним пределам физиологической нормы для каждого указанного параметра.

Таблица 1 - Содержание интермедиатов пуринового обмена в плазме крови больных эАГ (M+m)

Читайте также: