Семейная средиземноморская лихорадка

Обновлено: 27.04.2024

Семейная средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (ПБ), - наследственное аутовоспалительное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Причина развития ПБ - мутации гена MEFV , который локализуется на коротком плече хромосомы 16. При ПБ наблюдаются периодически повторяющиеся приступы лихорадки, сопровождающиеся серозитами разной локализации, артритами, эризипелоидоподобным высыпанием; наиболее тяжелым осложнением является амилоидоз почек. Постановка диагноза базируется на клинических критериях и результатах генетического анализа мутаций гена MEFV . Основным медикаментом, позволяющим уменьшить частоту приступов и риск развития осложнений, в том числе и амилоидоза почек, является колхицин. В основе патогенеза ПБ лежит гиперактивация естественного иммунитета в виде гиперсекреции интерлейкинов, и препараты, блокирующие функции интерлейкинов, эффективны прежде всего у пациентов с побочными эффектами или резистентных к колхицинотерапии. В обзоре обсуждаются современные этиологические факторы заболевания, обусловленного генными мутациями, приводятся сведения о молекулярно-генетических методах диагностики, прогнозе развития заболевания, а также коррекции лечения.

Ключевые слова

Об авторе

Центр медицинской гeнетики и первичной охраны здоровья; Ереванский Государственный Медицинский Универстет им. Мхитара Гераци
Россия

Список литературы

1. Sanchez GAM, de Jesus AA, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: disorders of amplified danger sensing and cytokine dysregulation. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(4):701-734. doi:10.1016/j.rdc.2013.08.001.

2. Kastner DL. Hereditary periodic fever syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;2005(1):74-81. doi:10.1182/asheducation-2005.1.74.

3. Canna SW, de Jesus AA, Gouni S, et al. An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome. Nat Genet. 2014;46(10):1140-1146. doi:10.1038/ng.3089.

4. Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, T.Sarkisian, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1599-1605. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201271.

7. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Intern Med. 1945;23(1):1. doi:10.7326/0003-4819-23-1-1.

8. Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009;61(10):1447-1453. doi:10.1002/art.24458.

9. Sarkisian T, Hayrapetyan H, Beglaryan A, Shahsuvaryan G, Yeghiazaryan A. Molecular diagnosis of familial mediterranean fever in armenians. NEW Armen Med J Vol. 1 (2007), N1, pp33-40. 2007;1:33-40.

11. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet 8, 307-310. 2000;(June 1999):307-310.

12. Mattit H, Joma M, Al-Cheikh S, et al. Familial Mediterranean fever in the Syrian population: gene mutation frequencies, carrier rates and phenotype-genotype correlation. Eur J Med Genet. 49(6):481-486. doi:10.1016/j.ejmg.2006.03.002.

14. Kishida D, Nakamura A, Yazaki M, Tsuchiya-Suzuki A, Matsuda M, Ikeda S-I. Genotype-phenotype correlation in Japanese patients with familial Mediterranean fever: differences in genotype and clinical features between Japanese and Mediterranean populations. Arthritis Res Ther. 2014;16(5):439. doi:10.1186/s13075-014-0439-7.

17. Jeru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(5):1614-1619. doi:10.1073/pnas.0708616105.

19. Hentgen V, Grateau G, Stankovic-Stojanovic K, Amselem S, Jeru I. Familial Mediterranean fever in heterozygotes: are we able to accurately diagnose the disease in very young children? Arthritis Rheum. 2013;65(6):1654-1662. doi:10.1002/art.37935.

20. Ben-Zvi I, Herskovizh C, Kukuy O, Kassel Y, Grossman C, Livneh A. Familial Mediterranean fever without MEFV mutations: a case-control study. Orphanet J Rare Dis. 2015;10(1):34. doi:10.1186/s13023-015-0252-7.

22. Rubartelli A. Autoinflammatory diseases. Immunol Lett. 2014;161(2):226-230. doi:10.1016/j.imlet.2013.12.013.

23. Moll M, Kuemmerle-Deschner JB. Inflammasome and cytokine blocking strategies in autoinflammatory disorders. Clin Immunol. 2013;147(3):242-275. doi:10.1016/j.clim.2013.04.008.

26. The International FMF Consortium. Ancient Missense Mutations in a New Member of the RoRet Gene Family Are Likely to Cause Familial Mediterranean Fever. Cell. 1997;90(4):797-807. doi:10.1016/S0092-8674(00)80539-5.

27. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet. 1997;17(1):25-31. doi:10.1038/ng0997-25.

28. The International FMF Consortium. Ancient Missense Mutations in a New Member of the RoRet Gene Family Are Likely to Cause Familial Mediterranean Fever. Cell. 1997;90(4):797-807. doi:10.1016/S0092-8674(00)80539-5.

29. Grandemange S, Aksentijevich I, Jeru I, Gul A, Touitou I. The regulation of MEFV expression and its role in health and familial Mediterranean fever. Genes Immun. 2011;12(7):497-503. doi:10.1038/gene.2011.53.

30. Ben-Zvi I, Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(2):105-112. doi:10.1038/nrrheum.2010.181.

31. Lachmann HJ, Sengul B, Yavuzsen TU, et al. Clinical and subclinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations. Rheumatology (Oxford). 2006;45(6):746-750. doi:10.1093/rheumatology/kei279.

32. Lachmann HJ, Sengul B, Yavuzsen TU, et al. Clinical and subclinical inflammation in patients with familial Mediterranean fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations. Rheumatology (Oxford). 2006;45(6):746-750. doi:10.1093/rheumatology/kei279.

33. Yang R-Z, Lee M-J, Hu H, et al. Acute-phase serum amyloid A: an inflammatory adipokine and potential link between obesity and its metabolic complications. PLoS Med. 2006;3(6):e287. doi:10.1371/journal.pmed.0030287.

35. Jeru I, Sarkisian T, Hayrapetyan H, Duquesnoy P, et al. Involvement of the modifier gene of a human Mendelian disorder in a negative selection process. PLoS One. 2009;4(10):e7676. doi:10.1371/journal.pone.0007676.

36. Cazeneuve C, Sarkisian T, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet. 2000;67(5):1136-1143. doi:10.1016/S0002-9297(07)62944-9.

37. Medlej-Hashim M, Delague V, Chouery E, et al. Amyloidosis in familial Mediterranean fever patients: correlation with MEFV genotype and SAA1 and MICA polymorphisms effects. BMC Med Genet. 2004;5(1):1. doi:10.1186/1471-2350-5-4.

39. Caso F, Cantarini L, Lucherini OM, et al. Working the endless puzzle of hereditary autoinflammatory disorders. Mod Rheumatol. 2014;24(3):381-389. doi:10.3109/14397595.2013.843755.

42. Ben-Zvi I, Brandt B, Berkun Y, Lidar M, Livneh A. The relative contribution of environmental and genetic factors to phenotypic variation in familial Mediterranean fever (FMF). Gene. 2012;491(2):260-263. doi:10.1016/j.gene.2011.10.005.

43. Berkun Y, Ben-Chetrit E, Klar A, Ben-Chetrit E. Peritoneal adhesions and intestinal obstructions in patients with familial Mediterranean fever - are they more frequent? Semin Arthritis Rheum. 2007;36(5):316-321. doi:10.1016/j.semarthrit.2006.11.002.

45. Karban A, Dagan E, Eliakim R, et al. Prevalence and significance of mutations in the familial Mediterranean fever gene in patients with Crohn’s disease. Genes Immun. 2005;6(2):134-139. doi:10.1038/sj.gene.6364156.

47. Salah S, Hegazy R, Ammar R, Sheba H, Abdelrahman L. MEFV gene mutations and cardiac phenotype in children with familial Mediterranean fever: a cohort study. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12:5. doi:10.1186/1546-0096-12-5.

48. Altug U, Ensari C, Sayin DB, Ensari A. MEFV gene mutations in Henoch-Schоnlein purpura. Int J Rheum Dis. 2013;16(3):347-351. doi:10.1111/1756-185X.12072.

49. Barzilai A, Langevitz P, Goldberg I, et al. Erysipelas-like erythema of familial Mediterranean fever: Clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol. 2000;42(5):791-795. doi:10.1067/mjd.2000.103048.

51. Gharabaghi MA, Behdadnia A, Gharabaghi MA, Abtahi H. Hypoadrenal syndrome in a patient with amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever. BMJ Case Rep. 2013;2013. doi:10.1136/bcr-2012-007991.

54. Mattiassich G, Semlitsch G, Nadler K, Rainer F. Familial Mediterranean fever without fever as a cause of monoarthritis. BMJ Case Rep. 2013;2013. doi:10.1136/bcr-2012-008395.

55. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40(10):1879-1885. doi:10.1002/art.1780401023.

56. Demirkaya E, Acikel C, Gul A, et al. Developing a new severity score for FMF. Pediatr Rheumatol. 2013;11(Suppl 1):A81. doi:10.1186/1546-0096-11-S1-A81.

57. Mor A, Shinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 2005;35(1):57-64. doi:10.1016/j.semarthrit.2005.02.002.

61. Lidar M, Yonath H, Shechter N, et al. Incomplete response to colchicine in M694V homozygote FMF patients. Autoimmun Rev. 2012;12(1):72-76. doi:10.1016/j.autrev.2012.07.025.

63. Unverdi S, Inal S, Ceri M, et al. Is colchicine therapy effective in all patients with secondary amyloidosis? Ren Fail. 2013;35(8):1071-1074. doi:10.3109/0886022X.2013.811345.

64. Estublier C, Stankovic Stojanovic K, Bergerot J-F, Broussolle C, Sиve P. Myositis in a patient with familial Mediterranean fever and spondyloarthritis successfully treated with anakinra. Joint Bone Spine. 2013;80(6):645-649. doi:10.1016/j.jbspin.2013.03.004.

65. Ozkurede VU, Franchi L. Immunology in clinic review series; focus on autoinflammatory diseases: role of inflammasomes in autoinflammatory syndromes. Clin Exp Immunol. 2012;167(3):382-390. doi:10.1111/j.1365-2249.2011.04535.x.

66. Jesus AA, Goldbach-Mansky R. IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes. Annu Rev Med. 2014;65:223-244. doi:10.1146/annurev-med-061512-150641.

67. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-SAA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol. 21(4):509-514.

68. Ter Haar NM, Frenkel J. Treatment of hereditary autoinflammatory diseases. Curr Opin Rheumatol. 2014;26(3):252-258. doi:10.1097/BOR.0000000000000059.

Семейная средиземноморская лихорадка

ГлавнаяHelixbook Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка, поиск мутаций в гене MEFV)

Мутации во 2, 3, 5 и 10 экзонах гена MEFV являются причиной развития периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), наследственного аутосомно-рецессивного заболевания, связанного с многократными повторными эпизодами лихорадки и системной воспалительной реакции без инфекционной причины.

Синонимы русские

Семейная средиземноморская лихорадка, ген MEFV, генетическое обследование.

Синонимы английские

Familial Mediterranean fever (FMF), gene MEFV.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Метод исследования

Секвенирование гена MEFV.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене MEFV, который кодирует белок пирин, синтезируемый в клетках гранулоцитов. Большинство патогенных мутаций в гене MEFV находится во 2, 3, 5 и 10 экзонах.

Мутации в данном гене приводят к неингибируемой активности пирина и, как следствие, неконтролируемому производству интерлейкина-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 обуславливает эпизоды лихорадки с сопутствующим воспалением в брюшине, плевре и суставах. Также отмечается постоянное субклиническое воспаление.

Атаки семейной средиземноморской лихорадки характеризуются выбросом нейтрофилами внеклеточной нейтрофильной ловушки (NET), представляющей собой трехмерную сеть, образованную хроматиновыми филаментами, с расположенными на ней гранулярными и цитоплазматическими белками, включая активный IL-1β. NET ограничивает свою генерацию путем механизма отрицательной обратной связи, что объясняет периодичность лихорадок. Предположительно, эпизоды лихорадок у людей с семейной лихорадкой приводят к избыточному продуцированию белка-амилоида А в острой фазе с последующим отложением в почках. Однако только у пациентов с конкретными гаплотипами MEFV развивается амилоидоз.

ССЛ наблюдается у людей разных этнических групп, но наиболее часто поражает нации, исторически проживающие в бассейне Средиземного моря (армяне, евреи, арабы, турки, греки и итальянцы), что дает характерное название заболеванию. В настоящее время это заболевание регистрируется во многих регионах мира.

Клинически выделяют два фенотипа ССЛ:

1 тип характеризуется рецидивирующими короткими эпизодами лихорадки и серозитом, включая перитонит, синовит, плеврит и реже перикардит и менингит. Симптомы и степень их проявления варьируются у каждого пациента, иногда даже среди членов одной семьи. Амилоидоз, который может привести к почечной недостаточности, является самым серьезным осложнением при отсутствии лечения.
2 тип характеризуется наличием только амилоидоза.

- Наиболее частые: рецидивирующая лихорадка, перитонит, плеврит, перикардит, амилоидоз.

- Менее частые: затяжная фебрильная миалгия, рожеподобная эритема кожи, васкулиты (пурпура Шенляйна - Геноха и узелковый периартериит), рецидивирующая крапивница, асептический менингит, сниженная фертильность.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на периодическую болезнь проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

Дифференциальный диагноз лихорадки неясного генеза;
при подозрении на периодическую болезнь;
при дифференциальной диагностике серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит;
при дифференциальной диагностике амилоидоза;
при раннем выявлении заболевания у родственников;
при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на выявлении мутаций с помощью секвенирования по Сэнгеру в гене MEFV. Так как ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то для подтверждения диагноза требуется обнаружение гомозиготной мутации либо двух гетерозиготных мутаций. Наличие одной гетерозиготной мутации повышает вероятность диагноза "ССЛ" и оправдывает начало терапии препаратами колхицина.

Мутаций в экзонах 2, 3, 5 и 10 гена MEFV не обнаружено.

Обнаружена патологическая мутация в гене MEFV, характерная для семейной средиземноморской лихорадки.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Ревматолог, врач общей практики, врач-генетик.

Также рекомендуется

5 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

Семейная средиземноморская лихорадка

Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита Перитонит Боль в животе – часто встречающийся симптом, который не всегда имеет очень важное значение. Однако острая и выраженная боль практически всегда служит признаком заболевания органов брюшной полости. Прочитайте дополнительные сведения , иногда плевритом, поражением кожи, артритом и редко перикардитом. Может развиться амилоидоз Амилоидоз Амилоидозом называют группу различных состояний, характеризующихся отложением во внеклеточном пространстве нерастворимых фибрилл, состоящих из неагрегированных белков. Эти белки могут накапливаться. Прочитайте дополнительные сведения

Семейная средиземноморская лихорадка (ССР) – заболевание людей, происходящих из бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев-сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков, итальянцев. Тем не менее, заболевание выявляли и у представителей достаточно отдаленных групп (например, евреев амшкенази, кубинцев, японцев), что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной. До 50% больных имеют семейную историю заболевания, как правило, с вовлечением братьев и сестер.

Этиология

Семейная средиземноморская лихорадка вызвана

Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16

Мутация наследуется в аутосомно-рецессивному Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения типу. Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т.е. увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFVMEFV в норме кодирует белок (так называемый, пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.

PYRIN представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы Врожденный иммунитет Иммунная система различает «свое» и «чужое» и удаляет потенциально опасные чужеродные молекулы и клетки из организма. Иммунная система также обладает способностью распознавать и разрушать патологически. Прочитайте дополнительные сведения и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae ( 1 Справочные материалы по этиологии Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда плевритом, поражением. Прочитайте дополнительные сведения ). Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом и, следовательно, не могут подавлять незначительные, неизвестные пусковые механизмы воспаления, которые обычно контролируются неповрежденным пирином. Клинические последствия – спонтанные приступы воспаления с преобладанием нейтрофилов в брюшной полости и других местах. Существуют убедительные доказательства того, что Yersinia pestis, причина бубонной чумы, привела к положительному отбору FMF-ассоциированных MEFV мутаций. Эти мутации дают преимущество при выживании людям, которые являются носителями Yersinia pestis ( 2 Справочные материалы по этиологии Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда плевритом, поражением. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по этиологии

1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457

2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6

Клинические проявления

Начало семейной средиземноморской лихорадки обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Они обычно длятся 24–72 часа, но могут длится дольше. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Тяжесть и частота имеют тенденцию к снижению в период беременности и у больных амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы.

Лихорадка до 40 ° С, как правило, сопровождающаяся перитонитом, является одним из основных проявлений. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Уменьшение кишечных звуков, вздутие живота, спазм и возобновление болезненности могут возникнуть на пике приступа, и их невозможно дифференцировать от перфорации внутренних органов без объективного обследования. Следовательно, некоторые пациенты нуждаются в срочной лапаротомии до установки правильного диагноза. При вовлечении диафрагмы может произойти шинирование груди и боль в одном или обоих плечах.

Другие проявления ССЛ включают острый плеврит (в 30%); артрит (в 25%), как правило, с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов; рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванную воспалением влагалищной оболочки семенника. Перикардит Перикардит Перикардит – воспаление перикарда, часто ассоциирующееся с накоплением жидкости в полости перикарда. Перикардит может быть вызван различными причинами (например, инфекционными заболеваниям. Прочитайте дополнительные сведения

Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и пребывают в состоянии ремиссии до следующего приступа.

Семейная средиземноморская лихорадка ген MEFV в Барнауле

Семейная средиземноморская лихорадка представляет собой наследственное заболевание, вызываемое мутациями в гене MEFV. Данное заболевание имеет очень разнообразные и неспецифические проявления, поэтому тестирование обычно проводится в случаях лихорадки неясного генеза, амилоидоза, серозитов, артритов, а также при дифференциальном диагнозе системных аутоиммунных заболеваний.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Семейная средиземноморская лихорадка ген MEFV?

Диагностика и дифференциация семейной средиземноморской лихорадки.

Подробное описание исследования

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) относится к группе периодических — циклических — лихорадок и проявляется самостоятельно проходящими эпизодами повышения температуры. Заболевание в большинстве случаев связано с мутациями (изменениями) гена MEFV, находящегося в 16-й хромосоме, и имеет четкую этническую предрасположенность. ССЛ главным образом распространена у турков, евреев, а также коренных жителей средиземноморья. В России наиболее часто болезнь наблюдается среди лиц армянской и азербайджанской национальности.

Течение семейной средиземноморской лихорадки.

Как было указано ранее, эпизоды ССЛ характеризуются рецидивирующим и непродолжительным повышением температуры, а также воспалением брюшной полости (перитонитом), синовиальной оболочки суставов (синовитом), плевры (плевритом) и в редких случаях перикардитом — воспалением перикарда. Клинические проявления различаются у разных людей или даже у членов одной семьи. Приступы проходят самостоятельно в течение 12-72 часов. Интервалы между эпизодами нерегулярны, от 1 недели до нескольких месяцев и даже лет, эпизоды трудно спрогнозировать.

Заболевание обычно возникает в течение первых двух десятилетий жизни. Он редко начинается после сорока лет. С возрастом частота и тяжесть эпизодов обычно снижаются. Есть много факторов, которые вызывают приступ семейной средиземноморской лихорадки. К ним относятся:

Переохлаждение;
Жирная пища;
Физическое перенапряжение;
Хирургические вмешательства;
Инфекции;
Эмоциональный стресс;
Начало менструального цикла.

Также наиболее часто встречается абдоминальный эпизод, который может быть первым признаком у половины пациентов. При нем может наблюдаться легкое вздутие живота, запор, внутрибрюшинные спайки, а также тяжелое проявление перитонита. Эпизод полностью разрешается в течение 2-3 дней. У 10-20% больных после него возникает диарея. При наличии абдоминальных эпизодов важна дифференциальная диагностика с другими причинами синдрома острого живота.

У пациентов с ССЛ причиной боли в груди обычно являются плеврит и перикардит. Плеврит обычно длится до 7 дней. Может наблюдаться сопутствующий перикардит. Рецидивирующие эпизоды перикардита наблюдаются у 0,5% пациентов с ССЛ, что вызывает загрудинную боль и отклонения от нормы на ЭКГ, и редко вызывают тяжелые осложнения, такие как тампонада сердца и констриктивный перикардит.

Поражение суставов — достаточно частое явление при семейной средиземноморской лихорадке. Болевой синдром встречается чаще, чем изолированное воспаление суставов и может годами оставаться как единственный симптом болезни у детей. Сопровождается высокой температурой в первые 24 часа. Чаще затронуты крупные суставы нижних конечностей — коленные, тазобедренные. Эти эпизоды быть спровоцированы легкой травмой или физической нагрузкой. Пик жалоб наблюдается в течение 24–48 часов.

Заболевание может сопровождаться, кроме описанных выше эпизодов, и другими проявлениями, такими как:

Амилоидоз (накопление в тканях вещества – амилоида);
Боли в мышцах;
Рожисто-подобная эритема — поражение кожи;
Васкулиты — поражения сосудов — и др.

Данный анализ имеет ключевое значение в диагностике семейной средиземноморской лихорадки. Исследование направлено на поиск мутаций гена MEFV в нескольких экзонах (частях ДНК) и проводится у пациентов с характерной клинической картиной и этнической принадлежностью для диагностики и дифференциации ССЛ.

Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению

Семейная средиземноморская лихорадка — типичное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования; обусловлено мутациями в гене MEFV, кодирующем белок пирин. Является сравнительно редкой патологией в практике педиатров и ревматологов Российской Федерации. В статье приводятся современные данные о распространенности заболевания, представлена полная на сегодняшний день клиническая картина аутовоспалительного синдрома, рассматриваются диагностические критерии и методы лечения пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой.

Ключевые слова

Об авторах

Костик Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, доцент, и.о. заведующего кафедрой госпитальной педиатрии СПбГПМУ.

Получение гонораров за чтение лекций от компаний «Пфайзер», «Эббви», «Новартис»

Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского; Республиканская детская клиническая больница
Россия
Симферополь.
Раскрытие интересов:

Отсутствие конфликта интересов

Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского
Россия
Симферополь.
Раскрытие интересов: Отсутствие конфликта интересов

Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского; Республиканская детская клиническая больница
Россия
Симферополь.
Раскрытие интересов: Отсутствие конфликта интересов

Раскрытие интересов: Отсутствие конфликта интересов

Список литературы

1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999;97(1):133–144. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80721-7.

2. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell. 1997;90(4):797–807. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80539-5.

3. French FMFC. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet. 1997;17(1):25–31. doi: 10.1038/ng0997-25.

5. Park H, Bourla AB, Kastner DL, et al. Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2012;12(8):570–580. doi: 10.1038/nri3261.

6. Simon A, van der Meer JW. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292(1):R86–98. doi: 10.1152/ajpregu.00504.2006.

7. Chae JJ, Wood G, Masters SL, et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(26):9982–9987. doi: 10.1073/pnas.0602081103.

8. Aksentijevich I, Kastner DL. Genetics of monogenic autoinflammatory diseases: past successes, future challenges. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(8):469–478. doi: 10.1038/nrrheum.2011.94.

9. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227–253. doi: 10.1016/0002-9343(67)90167-2.

10. Kastner DL, Aksentijevich I. Intermittent and periodic arthritis syndromes. In: Koopman WJ, Moreland LW, editors. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology. 15th ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. pp. 1411–1461.

11. Салугина С.О., Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С. Аутовоспалительные синдромы — «новая» мультидисциплинарная проблема педиатрии и ревматологии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91. — № 5 — С. 120–132.

12. Yilmaz E, Ozen S, Balci B, et al. Mutation frequency of Familial Mediterranean Fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet. 2001;9(7):553–555. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200674.

13. Touitou I. Standardized testing for mutations in familial Mediterranean fever. Clin Chem. 2003;49(11):1781–1782. doi: 10.1373/clinchem.2003.025791.

14. Jarjour RA, Al-Berrawi S. Familial Mediterranean fever in Syrian children: phenotype-genotype correlation. Rheumatol Int. 2015;35(4):629–634. doi: 10.1007/s00296-014-3116-x.

15. Touitou I. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations. Eur J Hum Genet. 2001;9(7):473–483. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200658.

16. Yigit S, Bagci H, Ozkaya O, et al. MEFV mutations in patients with familial Mediterranean fever in the Black Sea region of Turkey: Samsun experience [corrected]. J Rheumatol. 2008;35(1):106–113.

20. Yalcinkaya F, Cakar N, Misirlioglu M, et al. Genotype-phenotype correlation in a large group of Turkish patients with familial mediterranean fever: evidence for mutation-independent amyloidosis. Rheumatology (Oxford). 2000;39(1):67–72. doi: 10.1093/rheumatology/39.1.67.

21. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean fever at the millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health. Medicine (Baltimore). 1998;77(4):268–297. doi: 10.1097/00005792-199807000-00005.

22. Ben-Chetrit E, Touitou I. Familial mediterranean Fever in the world. Arthritis Rheum. 2009;61(10):1447–1453. doi: 10.1002/art.24458.

23. Zadeh N, Getzug T, Grody WW. Diagnosis and management of familial Mediterranean fever: integrating medical genetics in a dedicated interdisciplinary clinic. Genet Med. 2011;13(3):263–269. doi: 10.1097/GIM.0b013e31820e27b1.

25. Gul A, Ozdogan H, Erer B, et al. Efficacy and safety of canakinumab in adolescents and adults with colchicine-resistant familial Mediterranean fever. Arthritis Res Ther. 2015;17:243. doi: 10.1186/s13075-015-0765-4.

26. Berkun Y, Ben-Chetrit E, Klar A, Ben-Chetrit E. Peritoneal adhesions and intestinal obstructions in patients with familial Mediterranean fever are they more frequent? Semin Arthritis Rheum. 2007;36(5):316–321. doi: 10.1016/j.semarthrit.2006.11.002.

28. Rawashdeh MO, Majeed HA. Familial Mediterranean fever in Arab children: the high prevalence and gene frequency. Eur J Pediatr. 1996;155(7):540–544. doi: 10.1007/bf01957901.

29. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005;84(1):1–11. doi: 10.1097/01.md.0000152370.84628.0c.

30. Brik R, Shinawi M, Kasinetz L, Gershoni-Baruch R. The musculoskeletal manifestations of familial Mediterranean fever in children genetically diagnosed with the disease. Arthritis Rheum. 2001;44(6):1416–1419. doi: 10.1002/1529-0131(200106)44:63.0.co;2-6.

31. Ozen S, Bakkaloglu A, Yilmaz E, et al. Mutations in the gene for familial Mediterranean fever: do they predispose to inflammation? J Rheumatol. 2003;30(9):2014–2018.

32. Borman P, Gokoglu F, Tasbas O, et al. Familial Mediterranean fever-related spondyloarthropathy. Singapore Med J. 2009;50(3): e116–119.

33. Eshed I, Rosman Y, Livneh A, et al. Exertional leg pain in familial Mediterranean fever: a manifestation of an underlying enthesopathy and a marker of more severe disease. Arthritis Rheumatol. 2014;66(11):3221–3226. doi: 10.1002/art.38797.

34. Langevitz P, Livneh A, Zemer D, et al. Seronegative spondyloarthropathy in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1997;27(2):67–72. doi: 10.1016/s0049-0172(97)80007-8.

35. Padeh S, Shinar Y, Pras E, et al. Clinical and diagnostic value of genetic testing in 216 Israeli children with Familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2003;30(1):185–190.

36. Korkmaz C, Ozdogan H, Kasapcopur O, Yazici H. Acute phase response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2002;61(1):79–81. doi: 10.1136/ard.61.1.79.

37. Bayram MT, Cankaya T, Bora E, et al. Risk factors for subclinical inflammation in children with Familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2015;35(8):1393–1398. doi: 10.1007/s00296-015-3227-z.

38. Kilic A, Varkal MA, Durmus MS, et al. Relationship between clinical findings and genetic mutations in patients with familial Mediterranean fever. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:59. doi: 10.1186/s12969-015-0057-1.

39. Lachmann HJ, Goodman HJ, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med. 2007;356(23):2361–2371. doi: 10.1056/NEJMoa070265.

40. Hentgen V, Grateau G, Kone-Paut I, et al. Evidence-based recommendations for the practical management of Familial Mediterranean Fever. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):387–391. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.011.

41. Giancane G, Ter Haar NM, Wulffraat N, et al. Evidence-based recommendations for genetic diagnosis of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):635–641. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206844.

42. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997;40(10): 1879–1885. doi: 10.1002/art.1780401023.

43. Pras M. Familial Mediterranean fever: from the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. Scand J Rheumatol. 1998;27(2): 92–97. doi: 10.1080/030097498440949.

44. Ozcakar ZB, Yalcinkaya F, Cakar N, et al. Application of the new pediatric criteria and Tel Hashomer criteria in heterozygous patients with clinical features of FMF. Eur J Pediatr. 2011;170(8): 1055–1057. doi: 10.1007/s00431-011-1404-y.

45. Kondi A, Hentgen V, Piram M, et al. Validation of the new paediatric criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever: data from a mixed population of 100 children from the French reference centre for auto-inflammatory disorders. Rheumatology (Oxford). 2010;49(11):2200–2203. doi: 10.1093/rheumatology/keq252.

46. Berkun Y, Eisenstein EM. Diagnostic criteria of familial Mediterranean fever. Autoimmun Rev. 2014;13(4–5):388–390. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.045.

47. Ben-Zvi I, Livneh A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(2): 105–112. doi: 10.1038/nrrheum.2010.181.

48. Celkan T, Celik M, Kasapcopur O, et al. The anemia of familial Mediterranean fever disease. Pediatr Hematol Onco. 2005;22(8): 657–665. doi: 10.1080/08880010500278681.

49. Aharoni D, Hiller N, Hadas-Halpern I. Familial Mediterranean fever: abdominal imaging findings in 139 patients and review of the literature. Abdom Imaging. 2000;25(3):297–300. doi: 10.1007/s002610000006.

50. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1996;26(3):612–627. doi: 10.1016/S0049-0172(96)80012-6.

51. Salah S, El-Masry SA, Sheba HF, et al. Bone Mineral Density in Egyptian Children with Familial Mediterranean Fever. Iran J Med Sci. 2016;41(1):2–8.

52. Ben-Chetrit E, Berkun Y, Ben-Chetrit E, Ben-Chetrit A. The outcome of pregnancy in the wives of men with familial mediterranean fever treated with colchicine. Semin Arthritis Rheum. 2004;34(2):549–552. doi: 10.1016/j.semarthrit.2004.07.004.

53. Ben-Chetrit E, Ben-Chetrit A, Berkun Y, Ben-Chetrit E. Pregnancy outcomes in women with familial Mediterranean fever receiving colchicine: is amniocentesis justified? Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(2):143–148. doi: 10.1002/acr.20061.

54. Marek-Yagel D, Berkun Y, Padeh S, et al. Clinical disease among patients heterozygous for familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1862–1866. doi: 10.1002/art.24570.

55. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al. Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: where is the second hit? Arthritis Rheum. 2009;60(6):1851–1861. doi: 10.1002/art.24569.

56. Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):678–685. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268.

57. Erken E, Ozer HT, Bozkurt B, et al. Early suppression of familial Mediterranean fever attacks by single medium dose methyl-prednisolone infusion. Joint Bone Spine. 2008;75(3):370–372. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.10.004.

58. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):644–651. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

59. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med. 1972;287(25):1302. doi: 10.1056/NEJM197212212872514.

60. Dinarello CA, Wolff SM, Goldfinger SE, et al. Colchicine therapy for familial mediterranean fever. A double-blind trial. N Engl J Med. 1974;291(18):934–937. doi: 10.1056/NEJM197410312911804.

61. Kallinich T, Haffner D, Niehues T, et al. Colchicine use in children and adolescents with familial Mediterranean fever: literature review and consensus statement. Pediatrics. 2007;119:e474–483. doi: 10.1542/peds.2006-1434.

62. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77–86.

63. Manna R, Cerquaglia C, Curigliano V, et al. Clinical features of familial Mediterranean fever: an Italian overview. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009;13 Suppl 1:51–53.

65. Padeh S, Gerstein M, Berkun Y. Colchicine is a safe drug in children with Familial Mediterranean Fever. J Pediatr. 2012;161(6): 1142–1146. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.05.047.

66. Berkun Y, Wason S, Brik R, et al. Pharmacokinetics of colchicine in pediatric and adult patients with familial Mediterranean fever. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25(4):1121–1130. doi: 10.1177/039463201202500429.

68. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, et al. Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a case series and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2011;41(2):265–271. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.11.003.

69. Sakallioglu O, Duzova A, Ozen S. Etanercept in the treatment of arthritis in a patient with familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(4):435–437.

71. De Benedetti F, Anton J, Ben-Chetrit E, et al. Efficacy and safety of canakinumab in patients with periodic fever syndromes (colchicine-resistant FMF, HIDS/MKD and TRAPS): results from a Phase 3, Pivotal, Umbrella Trial. Arthritis Rheumatol. 2016;68 (Suppl 10):3205.

72. Akar S, Cetin P, Kalyoncu U, et al. Nationwide experience with off-label use of interleukin-1 targeting treatment in Familial Mediterranean Fever patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(7):1090–1094. doi: 10.1002/acr.23446.

73. Varan O, Kucuk H, Babaoglu H, et al. Efficacy and safety of interleukin-1 inhibitors in familial Mediterranean fever patients complicated with amyloidosis. Mod Rheumatol. 2018:1–4. doi: 10.1080/14397595.2018.1457469.

74. Laskari K, Boura P, Dalekos GN, et al. Longterm beneficial effect of canakinumab in colchicine-resistant Familial Mediterranean Fever. J Rheumatol. 2017;44(1):102–109. doi: 10.3899/jrheum.160518.

Читайте также: