Синдром гипер-IgE

Обновлено: 25.04.2024

Гипер-IgE-синдром впервые был описан в 1966 году Davis, Wedgеwood, Schaller, и обозначался как синдром Иова. Были описаны два клинических случая пациентов с экземой (дерматитом), рецидивирующим фурункулёзом, гипермобильностью суставов, переломами в результате незначительных травм и наличием характерных черт лица (глубоко посаженные глаза, широкая переносица, выступающий массивный подбородок и широкий нос). А в 1972 году Buckley дополнил клиническую картину заболевания, описав клинические случаи двух мальчиков со схожими внешними признаками и экстремально высокими уровнями IgE, установив ассоциацию синдрома Иова с повышенным содержанием IgE [1].

В настоящее время гипер-IgE-синдром определяется как первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся рецидивирующими кожными абсцессами, повторными пневмониями с образованием пневмоцеле, экзематозным дерматитом и повышенным содержанием в сыворотке крови IgE.

Нарушения STAT3-передачи приводят к следующим изменениям:

CD4+ Т-лимфоциты: нарушения STAT3-передачи обусловливают дефицит Th17-лимфоцитов и снижение продукции ИЛ-10 [6]. Th17-лимфоциты – это субпопуляция Т-лимфоцитов, характеризующаяся продукцией ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-26 и CCL20. Эти цитокины играют главную иммунологическую роль в защите против внеклеточных патогенов, таких как микобактерии и грибы. У пациентов с аутосомно-доминантным гипер-IgE-синдромом имеются нарушения дифференцировки Th17-лимфоцитов [7, 8] Они объясняются нарушением процесса работы STAT3-гена, зависящим от ИЛ-6 – ключевого фактора дифференцировки для Th17-лимфоцитов. Нарушения работы STAT3-гена снижают возможность ИЛ-6 и ИЛ-27 индуцировать продукцию ИЛ-10 CD4+Т-лимфоцитами, что приводит к нарушению синтеза ИЛ-10.

В-лимфоциты: в линии STAT3-нокаутных мышей было обнаружено, что эти мыши имеют нарушенный антителогенез против Т-зависимых антигенов. У пациентов с аутосомно-доминантным гипер-IgE-синдромом имеются функциональные нарушения строения антител. В тоже время, у этих пациентов отмечается сниженное количество изотип-переключенных В-клеток памяти, и это не ассоциируется с функциональными нарушениями синтеза антител или инфекционной заболеваемостью пациентов [9].

Миелоидные клетки: у пациентов с аутосомно-доминантным гипер-IgE-синдромом имеется активация продукции провоспалительных цитокинов. Одним из контррегуляторных механизмов влияния провоспалительных цитокинов является аутокринная продукция ИЛ-10 миелоидными клетками – макрофагами и моноцитами. Поскольку в передаче сигнала с рецептора ИЛ-10 участвует STAT3-ген, эта ИЛ-10 опосредованная передача отсутствует у STAT3-нокаутных мышей, также, как и у пациентов с аутосомно-доминантным гипер-IgE-синдромом, имеющих STAT3-мутацию. Этот дефект вероятнее всего описывает гипервоспалительные изменения, характерные для гипер-IgE-синдрома. Нарушение сигнальных путей с участием Flt3-лиганда приводит к нарушению развития дендритических клеток, что приводит в результате к снижению количества дендритических клеток у STAT3-нокаутных мышей [10].

Остеокласты: цитокины семейства ИЛ-6 играют роль в развитии и поддержании основного гомеостаза костной ткани, и их действие опосредуется через сигнальные пути передачи STAT3-гена. Поэтому нарушение STAT3-передачи приводит к повышенной костной резорбции остеокластами. Эти нарушения могут объяснять клинические симптомы, связанные с нарушением состояния скелета у пациентов с аутосомно-доминантным вариантом гипер-IgE-синдрома.

У пациентов с аутосомно-рецессивным вариантом гипер-IgE-синдрома отмечаются симптомы поражения ЦНС, обусловленные васкулитом и инфекциями, включающими JC-вирус, ассоциированные с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. DOCK8 является частью DOCK180-суперсемейства белков, которые играют роль в гуанин-нуклеотидной передаче для Rho-семейства гуанинтрифосфатазы. Отмечено, что DOCK180-опосредованные гуаниновые нуклеотидные факторы передачи играют роль в цитоскелетной перестройке с участием актина, клеточной миграции, клеточной адгезии, опосредованной интегринами, фагоцитозе, клеточной фузии, клеточной поляризации и формировании синапсов. Также у этих пациентов имеется нарушение дифференцировки Th17-лимфоцитов [14].

Частота гипер-IgE-синдрома неизвестна. Имеются описания клинических случаев пациентов в США и Европе, в том числе внесенные в реестр пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. В имеющихся немногочисленных исследованиях отмечается, что частота всех первичных иммунодефицитных заболеваний возросла в период с 1976 по 2006 г.г. [15].

Самому старшему из описанных пациентов с гипер-IgE-синдромом было около 60 лет. Смертность пациентов с гипер-IgE-синдромом во второй и третьей декадах жизни связана с тяжелыми заболеваниями легких и инфицированием пневмоцеле грибами Aspergillus, Pseudomonas aeroginosa или другими микроорганизмами [16]. Инфекции являются главной причиной заболеваемости, у 80% пациентов в качестве осложнений рецидивирующих пневмоний развиваются пневмоцеле, практически такое же количество пациентов имеют хронический кожно-слизистый и ногтевой кандидоз. Также заболеваемость пациентов связана с развитием переломов в результате малых травм – такие переломы встречаются примерно у 60% пациентов с аутосомно-доминантным вариантом гипер-IgE-синдрома.

У пациентов с аутосомно-рецессивным вариантом гипер-IgE-синдрома заболеваемость и смертность тесно ассоциируется с осложнениями со стороны ЦНС, развитием аутоиммунных заболеваний и онкозаболеваний. Пациенты с аутосомно-рецессивным вариантом гипер-IgE-синдрома в раннем детском возрасте часто имеют осложнения в виде тяжело протекающих кожных вирусных инфекций, связанных с герпесом зостер, вирусом герпеса, папиломавирусом, контагиозным моллюском. Довольна высока частота развития у таких пациентов тяжелой инфекции контагиозным моллюском, рефрактерной к проводимой терапии.

Случаи гипер-IgE-синдрома в США описаны среди всех расовых групп населения, но в связи с редкостью данного заболевания точная частота его не может быть установлена. Наличие данного заболевания в разных этнических группах является значимым моментом, поскольку свидетельствует о том, что различные мутации имеются в одних и тех же генах.

Данное заболевание с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола, преобладаний по полу не наблюдается. Аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный варианты наследуются с различной степенью пенетрации.

Пациенты с гипер-IgE-синдромом принадлежат к разным возрастным группам (от 0 до 60 лет). Учитывая тот факт, что в зависимости от возраста спектр проявления клинических симптомов различен (рецидивирующие инфекции, аномалии строения и развития лица, костей и др.), некоторым пациентам с гипер-IgE-синдромом своевременно не выставляется диагноз, а заболевание диагностируется тогда, когда уже развились необратимые осложнения заболевания. Большинству пациентов с аутосомно-рецессивным гипер-IgE-синдромом диагноз выставляется в возрасте до20 лет по наличию характерных клинических симптомов: тяжелых вирусных инфекций, рецидивирующих инфекций респираторного тракта и лёгких, повышения сывороточных уровней IgE.

В анамнезе пациентов с гипер-IgE-синдромом имеются случаи тяжелой экземы на первых неделях (месяцах) жизни, иногда осложненные кожно-слизистым кандидозом, с поражением полости рта и паховой области (пеленочный дерматит). Также в анамнезе могут быть указания на наличие лихенификаций на коже, рецидивирующих средних отитов в более старшем возрасте. Развитие эпизодов свистящего дыхания не является характерным для пациентов с гипер-IgE-синдромом. Чаще встречается персистирующий кашель, который начинается в детском возрасте. У пациентов с аутосомно-рецессивным гипер-IgE-синдромом описаны случаи хронической обезображивающей инфекции контагиозным моллюском.

При проведении рутинных аллерготестов у пациентов могут быть выявлены пищевые и респираторные специфические IgE, однако, отсутствие данных о наличии таковых аллергенов может иметь минимальное влияние на течение дерматита или других проявлений атопии у пациентов.

У пациентов с аутосомно-доминантным гипер-IgE-синдромом случаются переломы в результате малых травм. Наиболее часто случаются переломы длинных трубчатых костей, рёбер, позвонков и костей таза.

Пневмоцеле, как исход рецидивирующих пневмоний, развиваются исподволь, особенно у пациентов с аутосомно-доминантным вариантом гипер-IgE-синдрома. Развитию пневмоцеле способствует длительный хронический кашель с отделяемой гнойной мокротой. При аутосомно-рецессивном варианте гипер-IgE-синдрома пневмоцеле развиваются редко.

Склонность к малигнизации характеризуется развитием плоскоклеточной карциномы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта. Все эти заболевания встречаются у пациентов с аутосомно-доминантным вариантом гипер-IgE-синдрома [17].

У пациентов с аутосомно-рецессивным вариантом гипер-IgE-синдрома часто имеются неврологические симптомы, связанные с сосудистой патологией: стенозы, окклюзии, аневризмы. Этиология сосудистой патологии связана с развитием васкулита ЦНС на фоне хронических инфекций.

Дифференциальный диагноз гипер-IgE-синдрома проводится с такими заболеваниями, как аспергиллёз, атопический дерматит, хроническая гранулематозная болезнь, общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Омен, синдром Вискотт-Олдрича.

Среди тестов лабораторной диагностики исследуются сывороточные уровни IgE. Максимальное увеличение сывороточных уровней IgE свыше десяти стандартных отклонений от верхней границы нормы, характерной для данного возраста является достаточным для постановки диагноза при наличии характерных клинических симптомов. Зачастую уровни IgE повышаются в сто раз и более верхней границы возрастных норм. Однако, клиницисты должны быть внимательными и исключать пациентов с тяжелыми случаями атопического дерматита, у которых уровни IgE могут повышаться до подобных цифр. Уровни сывороточного IgE могут быть ложно низкими у детей младше 6-ти месяцев и у пожилых, у которых наблюдается физиологическое снижение уровней IgE.

Учитывая такие факты, как поражение множества органов и систем при аутосомно-доминантном вариантом гипер-IgE-синдрома, изменчивость клинических симптомов в зависимости от возраста пациента, большие трудности в адекватной и своевременной диагностике данного заболевания, приводящие при несвоевременной постановке диагноза к развитию необратимых поражений органов и тканей и инвалидизации пациентов, Национальным институтом здоровья (США) была разработана и внедрена в использование бальная система диагностики гипер-IgE-синдрома. Согласно которой, количество баллов, превышающее 40, может указывать на высокую вероятность наличия гипер-IgE-синдрома [18]. Клинические симптомы, входящие в оценочную систему, включают в себя следующие показатели: максимальные уровни сывороточного IgE, зафиксированные у данного больного, наличие кожных абсцессов, пневмоний, паренхиматозных поражений лёгких, нарушение (задержка) смены молочных зубов, сколиоз (максимальный угол отклонения), переломы костей в результате малых травм, наивысшее содержание уровня эозинофилов, аномалии строения лица, характерные изменения лица, сыпь в период новорожденности, экзема (степень тяжести), частые инфекций верхних дыхательных путей, кандидоз, другие серьезные инфекции, фатальные инфекции, гипермобильность суставов, лимфомы, широкая переносица, высокое нёбо. Полученное общее количество баллов корректируется с учетом возраста. Однако, существуют работы, в которых указывается на то, что количество баллов более 15 может свидетельствовать о высокой вероятности наличия гипер-IgE-синдрома.

Все пациенты с гипер-IgE-синдромом должны обязательно наблюдаться иммунологами и врачами смежных специальностей (дерматологом, инфекционистом, пульмонологом, неврологом, хирургом, торакальным хирургом, ортопедом и др.), вести здоровый образ жизни, получать обогащенное микронутриентами и витаминами питание, иметь активные социальные контакты.

Основу лечения пациентов с гипер-IgE-синдромом составляют профилактическая антимикробная терапия, топическая терапия экзематозного дерматита, антимикробная внутривенная терапия развивающихся инфекций, хирургическое лечение (торакальные, ортопедические вмешательства, дренирование абсцессов). Для выявления пораженных членов семьи может потребоваться консультация генетика.

Некоторым пациентам с первичными иммунодефицитными заболеваниями требуется трансплантация костного мозга. Однако, на данный момент имеются сведения только об одном случае трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациенту с гипер-IgE-синдромом, которая прошла успешно. Позже можно будет оценить эффективность данного вмешательства.

Учитывая вышеописанное, с целью исключения гипер-IgE-синдрома нами были проанализированы клинические случаи пациентов, имеющих сывороточные уровни IgE выше 1000 МЕ (десятикратное превышение верхней границы нормы), рекомендуемое некоторыми авторами как критерий постановки диагноза гипер-IgE-синдром. В данное исследование были включены 54 человека с зафиксированными уровнями IgE более 1000 МЕ, направленными для дообследования с диагнозом «Гипер-IgE-синдром» из различных поликлиник. Возраст пациентов составил от 5 месяцев до 18 лет. Средний возраст обследованных больных составил 9,2±1,4 года. Исследование проводилось по единому плану, включающему анализ данных анамнеза (дебют клинических проявлений, частота, характер заболеваний); анализ клинических симптомов на момент обследования и в динамике, анализ получаемой терапии; стандартное (комплексное) инструментальное и лабораторное обследование пациентов, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, иммунологическое обследование, включающее оценку гуморального и клеточного иммунитета, риноцитоскопия, бактериологические исследования отделяемого зева, носа, по показаниям: УЗИ внутренних органов, рентгенография лёгких и придаточных пазух. Всем пациентам проводилось комплексное иммунологическое обследование. Содержание иммуноглобулинов A, G, M, E в сыворотке определялось методом нефелометрии на нефелометре BN 100 (Dade Bering, ФРГ) с использованием набора Dade Behring согласно инструкции производителя. Содержание субклассов IgG в сыворотке определялось методом нефелометрии на нефелометре BN 100 (Dade Bering, ФРГ) с использованием наборов и согласно инструкции производителя. Фенотипирование лимфоцитов проводилось методом проточной цитометрии на приборе FacsScan (Becton Dickenson, США) с использованием флюоресцентно-меченных моноклональных антител. Следует отметить, что у всех обследованных детей не было отмечено отклонений от возрастных норм показателей клеточного иммунитета, сывороточные концентрации иммуноглобулинов А, М, G также были в пределах возрастных норм. Из патологических изменений у обследованных больных были зафиксированы следующие:

- повышение уровня IgE выше 1000 МЕ;

- содержание эозинофилов более 700 кл в мкл;

- наличие сыпи в период новорожденности;

- наличие и степень тяжести дерматита;

- частота острых респираторных инфекций свыше 3 раз в год.

Наивысшие уровни IgE, зафиксированные у всех обследованных пациентов, составили от 1011 МЕ до 7510 МЕ. То есть, клинические симптомы, составляющие диагностические критерии гипер-IgE-синдрома, у всех обследованных детей с повышением уровня IgE были немногочисленны. Все клинические и лабораторные изменения корректировались в зависимости от возраста. В зависимости от степени выраженности симптома по таблице подсчета клинических и лабораторных изменений у пациентов с гипер-IgE-синдромом получалось определенное количество баллов, которые суммировались. Несмотря на высокие сывороточные концентрации IgE свыше 1000 МЕ, оказалось, что максимальное количество баллов, соответствующее 30 баллам, было зафиксировано только у одного ребенка. В основном, количество баллов составляло от 8 до 15. Ни у одного из пациентов не было отмечено таких симптомов, как нарушения строения скелета, гипермобильность суставов, лицевые аномалии, пороки развития лёгких, задержка выпадения молочных зубов, переломы, сколиоз, кандидоз, рецидивирующие инфекции, тяжелые инфекции, лимфома – т.е. тех изменений, которые рекомендуются к учёту при подсчёте наличия вероятного гипер-IgE-синдрома.

Таким образом, данное исследование показало, что одного лишь десятикратного повышения сывороточного уровня IgE (и выше) недостаточно для направления пациента для генетического обследования с целью постановки диагноза гипер-IgE-синдром.

Литература

РЕДКИЙ ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ — ГИПЕР-IGE-СИНДРОМ: ПРЕЗЕНТАЦИЯ СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Статья посвящена одной из редких патологий из группы первичных иммунодефицитов — гипер-IgE-синдрому. Авторы представляют клинический случай из собственной практики, а также обзор современных литературных данных по данной болезни. Рассмотрены вопросы наследования, патогенеза, клинических проявлений, а также диагностики гипер-IgE-синдрома. Показаны различия в течении болезни при разных типах наследования — аутосомнодоминантном, аутосомно-рецессивном.

Ключевые слова

Об авторах

Омская государственная медицинская академия, Российская Федерация
доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии ОмГМА

Список литературы

1. Steihm E. R., Chin T. W., Haas A., Peerles A. G. Infectious compli cations of the primary immunodeficiencies. Clin Immunol Immunopathol. 1986; 40: 69–86.

2. Ohman S., Johansson S. G. Allergenspecific IgE in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 1974; 54: 283–290.

3. Schimke L. F., Sawalle-Belohradsky J., Roesler J. Diagnostic approach to the hyper-IgE syndromes: Immunologic and clinical key findings to differentiate hyper-IgE syndromes from atopic dermatitis. J of Allergy Clin Immunol. 2010; 126 (3): 611–617.

4. Grimbacher В., Belohradsky B. H., Holland S. M. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy. 2002; 57: 995–1007.

5. Davis S. D., Schaller J., Wedgwood R. J. Job’s Syndrome. Recurrent, ≪cold≫ staphylococcal abscesses. Lancet. 1966; 1: 1013–1015. 60

6. Buckley R. H., Wray B. B., Belmaker E. Z. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972; 49: 59–70.

7. Hill H. R., Ochs H. D., Quie P. G. et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job's syndrome of recurrent ≪cold≫ staphylococcal abscesses. Lancet. 1974; 2: 617–619.

8. Buckley R. H., Becker W. G. Abnormalities in the regulation of human IgE synthesis. Immunol Rev. 1978; 41: 288–314.

9. Hill H. R., Quie P. G. Raised serum IgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recurrent bacterial infections. Lancet. 1974; 1: 183–197.

10. Shirafuji Y., Matsuura H., Sato A. Hyperimmunoglobulin E syndrome: a sign of TH1/TH2 imbalance? Eur J Dermatol. 1999; 9: 129–131.

11. Grimbacher B., Holland S. M., Gallin J. I. et al. Hyper IgE syndrome with recurrent infections: an autosomal dominant multisystem disorder. Am J Hum Genet. 1999; 65: 735–744.

12. Renner E. D., Puck J. M., Holland S. M. et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr. 2004; 144: 93–99.

13. Grimbacher B., Holland S. M., Puck J. M. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005; 203: 244–250.

14. Brugnoni D., Franceschini F., Airo P., Cattaneo R. Discordance for systemic lupus erythematosus and hyper IgE syndrome in a pair of monozygotic twins. Br J Rheumatol. 1998; 37: 807–808.

15. Min J. K., Cho M. L., Kim S. C. et al. Hyperimmunoglobulin E-recurrent infection syndrome in a patient with juvenile dermatomyositis. Korean J Intern Med. 1999; 14: 95–98.

16. Chang S. E., Huh J., Choi J. H. et al. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002; 29: 320–322.

17. Onal I. K., Kurt M., Altundag K. et al. Peripheral T-cell lymphoma and Job's syndrome: a rare association. Med Oncol. 2006; 23: 141–144.

18. Yavuz H., Chee R. A review on the vascular features of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Clin Exp Immunol. 2010; 159: 238–244.

19. Renner E. D., Rylaarsdam S., Anover-Sombke S. et al. Novel signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations, reduced T (H) 17 cell numbers, and variably defective

20. STAT3 phosphorylation in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 (1): 181–187.

21. Helen Н. C. DOCK8 (Dedicator of cytokinesis 8) deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010; 10 (6): 515–520.

22. Freeman A. F., Holland S. M. Clinical manifestations, etiology and pathogenesis of the hyper-IgE syndromes. Pediatr Res.2009; 65: 32–37.

23. Buckley R. H., Schiff S., Sampson H. Reduced frequency of CD45RO+ T lymphocytes in blood of hyper IgE-syndrome patients. J Allergy Clin Immunol. 1991; 87: 313.

24. Dreskin S. C., Goldsmith P. K., StroberW. et al. Metabolism of immunoglobulin E in patients with markedly elevated serum immunoglobulin E levels. J Clin Invest. 1987; 79: 1764–1772.

25. Buckley R. H. The hyper-IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2001, 20: 139–154.

26. Van Scoy R. E., Hill H. R., Ritts R. E., Quie P. G. Familial neutrophil chemotaxisdefect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med. 1975; 82: 766–771.

27. Vercelli D., Jabara H., Cunningham-Rundles C. et al. Regulation of immunoglobulin (Ig) E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990; 85: 1666–1671.

28. Paganelli R., Scala E. Capobianchi M. R. et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol.

30. Freeman A. F., Holland S. M. Clinical manifestations of hyper IgE syndromes. Dis Markers. 2010; 29 (3–4): 123–30.

31. Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S. et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448: 1058–1062.

32. Holland S. M., DeLeo F. R., Elloumi H. Z. et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007; 357: 1608–1619.

33. Renner E. D., Torgerson T. R., Rylaarsdam S. et al. STAT3 mutation in the original patient with Job's syndrome. N Engl J Med. 2007; 357: 1667–1668.

34. Levy D. E., Lee CK. What does Stat3 do? J Clin Invest. 2002; 109: 1143–1148.

35. Dong C. TH17 cells in development: an updated view of their molecular identity and genetic programming. Nat Rev Immunol. 2008; 5: 337–348.

36. Kolls J. K., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity. 2004; 21: 467–476.

37. Kolls J. K., McCray P. B. Jr., Chan Y. R. Cytokine-mediated regulation of antimicrobial proteins. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 829–835.

38. Minegishi Y., Karasuyama H. Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine kinase 2 deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 7: 506–509.

39. Minegishi Y., Karasuyama H. Genetic origins of hyper-IgE syndrome. Curr Allergy Asthma Rep. 2008; 8: 386–391.

40. Minegishi Y., Karasuyama H. Defects in Jak-STAT-mediated cytokine signals cause hyper-IgE syndrome: lessons from a primary immunodeficiency. Int Immunol. 2009; 21: 105–112. Exp Med. 2009 June 8; 206 (6): 1291–1301.

41. Minegishi Y., Saito M., Nagasawa M. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med. 2009; 206 (6): 1291–1301.

42. Milner J. D., Brenchley J. M., Laurence A., Freeman A. F. et al. Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature. 2008; 452: 773–776.

43. Hawn T. R., Ozinsky A., Williams L. M. et al. Hyper-IgE syndrome is not associated with defects in several candidate toll-like receptor pathway genes. Hum Immunol. 2005; 66: 842–847.

44. Renner E. D., Pawlita I., Hoffmann F. et al. No indication for a defect in toll-like receptor signaling in patients with hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol. 2005. Р. 321–328.

45. Engelhardt K. R., McGhee S., Winkler S. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 1289–1302.

46. Renner E. D., Rylaarsdam S., Anover-Sombke S. et al. Novel signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations, reduced T (H)17 cell numbers, and variably defective STAT3 phosphorylation in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 (1): 181–7.

47. Lei J. Y., Wang Y., Jaffe E. S. et al. Microcystic adnexal carcinoma associated with primary immunodeficiency, recurrent diffuse herpes simplex virus infection, and cutaneous T-cell lymphoma. Am J Dermatopathol. 2000; 22 (6): 524–9.

48. Minegishi Y., Saito M., Morio T. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity. 2006; 25: 745–755.

49. Minegishi Y. Hyper-IgE syndrome. Curr Opin Immunol. 2009; 21 (5): 487–92.

50. Woellner C., Gertz E. M., Schaeffer A. A. et al. Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 424–432.

51. Hochreutener H., Wuthrich B., Huwyler T. et al. Variant of hyperIgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991; 182: 7–11.

52. Kimata H. High-dose intravenous gamma-globulin treatment for hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1995; 95: 771–774.

53. Wakim M., Alazard M., Yajima A. et al. High-dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998; 81: 153–158.

54. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадочные синдромы у детей: рекомендации по диагностике и лечению / под общ. ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе. — М.: Союз педиатров России, 2011. — 228 с.

55. Goussetis E., Peristeri I., Kitra V. et al. Successful longterm immunologic reconstitution by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation cures patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 392–394.

56. Gatz S. A., Benninghoff U., Schutz C. et al. Curative treatment of autosomal-recessive hyper-IgE syndrome by hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 552–556.

Синдром гипер-IgE

Синдром гипер-E представляет собой наследственный иммунодефицит, характеризующийся рецидивирующими фурункулами, инфекциями околоносовых пазух и легочными инфекциями, а также тяжелой сыпью. Развивается в раннем детском возрасте. Уровни иммуноглобулина Е (IgE) очень высоки.

У новорожденных с синдромом гипер-IgE образуются абсцессы в коже, суставах, легких и других органах.

Диагноз могут подтвердить анализы крови.

Лечение включает антибиотикотерапию для профилактики или лечения инфекций, кремы или препараты для облегчения сыпи и средства, модифицирующие иммунную систему.

Тип наследования синдрома гипер-IgE зависит от того, какой ген поражен. Причина повышения уровня IgE неизвестна. Обе формы вызывают похожие симптомы.

Симптомы синдрома гипер-IgЕ

Симптомы синдрома гипер-IgE обычно начинаются в раннем детском возрасте. У большинства новорожденных в коже, суставах, легких или других органах формируются гнойные мешки (абсцессы). Абсцессы обычно вызваны стафилококковой инфекцией Инфекции золотистого стафилококка Золотистый стафилококк — это самый опасный из всех распространенных стафилококков.Эти грамположительные, сфероидные (кокковые) бактерии (см. иллюстрацию Как приспосабливаются бактерии). Прочитайте дополнительные сведения

Развивается зудящая сыпь.

Кости слабые, что приводит к частым переломам. Черты лица могут быть грубыми. Смена молочных зубов происходит с задержкой.

Продолжительность жизни зависит от тяжести легочных инфекций.

Диагностика синдрома гипер-IgЕ

Анализы крови для измерения уровней IgE

Иногда генетическое тестирование

Синдром гипер-IgE можно заподозрить, если у новорожденного часто возникают фурункулы и пневмонии. Диагноз подтверждается анализом крови, в котором выявляют высокий уровень IgE.

Чтобы проверить наличие аномальных генов, могут быть сделаны генетические тесты.

Лечение синдрома гипер-IgЕ

С целью профилактики стафилококковой инфекции назначают постоянное применение антибиотиков, как правило, триметоприма/сульфаметоксазола.

Сыпь обрабатывается увлажняющими кремами, антигистаминными препаратами и, при присоединении инфекции, антибиотиками. Для лечения респираторных инфекций назначают антибиотики.

Иногда целесообразно применение некоторых препаратов, модифицирующих иммунную систему, таких как интерферон гамма.

Дополнительная информация о синдроме гипер-IgЕ

Ниже приведен ресурс на английском языке, который может быть полезным. Обратите внимание, что составители СПРАВОЧНИКА не несут ответственности за содержание этого ресурса.

Фонд в поддержку лечения иммунодефицитов: Синдром гипер-IgE: Исчерпывающая информация о синдроме гипер-IgЕ, включая информацию о диагностике и лечении, а также рекомендации для пораженных людей

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Подходы к лечению аутосомно-доминантного гипер-IgE-синдрома: клинический случай

Гипер-IgE-синдром с аутосомно-доминантным дефектом в гене STAT3 – это комбинированный первичный иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми бактериальными инфекциями (кожи, подкожной клетчатки, легких с формированием пневматоцеле), специфическим фенотипом, а также увеличением сывороточного IgE, эозинофилией, аномалиями костей и соединительной ткани. Кроме того, у пациентов имеется повышенный риск онкологических заболеваний. STAT3 – активатор транскрипции, играющий важную роль в сигнальном пути JAK/STAT – ключевом пути синтеза цитокинов, гормонов, биологически активных веществ. Лечение данного синдрома включает профилатическую противомикробную терапию, заместительную терапию иммуноглобулином, использование бисфосфонатов. К альтернативным методам терапии относится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В статье представлен клинический случай тяжелого течения аутосомно-доминантного гипер-IgE-синдрома с мутацией в гене STAT3. Родители пациента дали согласие на использование информации о нем, в том числе фотографий, в научных
исследованиях и публикациях.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Россия

канд. мед. наук, заведующая отделом эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов.

117997, Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1

Список литературы

1. Grimbacher В., Belohradsky B.H., Holland S.M. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002; 57: 995–1007.

2. Freeman A.F., Holland S.M. Clinical manifestations of hyper IgE syndromes. DisMarkers 2010; 29: 123–30.

3. Szczawinska-Poplonyk A., Kycler Z., Pietrucha B., Heropolitanska-Pliszka E., Breborowicz A., Gerreth K. The hyperimmunoglobulin E syndrome – clinical manifestation diversity in primary immune deficiency. Orphanet J Rare Dis 2011; 15(6): 76.

4. Yong P.F., Freeman A.F., Engel- hardt K.R., Holland S., Puck J.M., Grimbacher B., et al. An update on the hyper-IgE syndromes. Arthritis Res Ther 2012; 14 (6): 228.

5. Бологов А.А., Сметанина Н.С., Кондратенко И.В. Молекулярногенетические механизмы синдрома гипериммуноглобуленемии Е. Технологии живых систем 2008; 5 (2, 3): 73–81.

6. Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J. Job’s syndrome: recurrent, cold, staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1 (7445): 1013–5.

7. Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S., Tsuge I., Takada H., Hara T., et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature 2007; 448 (7157): 1058–62.

8. Zhang Q., Davis J.C., Lamborn I.T., Freeman A.F., Jing H., Favreau A.J., et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009; 361 (21): 2046–55.

10. Murray P.J. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol 2007; 178 (5): 2623–9.

11. Grimbacher B., Holland S.M., Gallin J.I., Greenberg F., Hill S.C., Malech H.L., et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections – an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692–702.

12. Minegishi Y., Karasuyama H. Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine kinase 2 deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7 (6): 506–9.

13. Milner J.D., Brenchley J.M., Lauren- ce A., Freeman A.F., Hill B.J., Elias K.M., et al. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature. 2008; 452 (7188): 773–6.

14. Grimbacher B., Schäffer A.A., Hol- land S.M., Davis J., Gallin J.I., Malech H.L., et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet 1999; 65: 735–44.

15. Ochs H.D., Petroni D. From clinical observations and molecular dissection to novel therapeutic strategies for primary immunodeficiency disorders. Am J Med Genet A 2018; 176 (4): 784–803.

16. Sowerwine K.J., Shaw P.A., Gu W., Ling J.C., Collins M.T., Darnell D.N., et al. Bone density and fractures in autosomal dominant hyper IgE syndrome. J Clin Immunol 2014; 34 (2): 260–4.

17. Yanagimachi M., Ohya T., Yokosuka T., Kajiwara R., Tanaka F., Goto H., et al. The Potential and Limits of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome. J Clin Immunol 2016; 36 (5): 511–6.

18. Holland S.M., DeLeo F.R., Elloumi H.Z., Hsu A.P., Uzel G., Brodsky N., et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med 2007; 357 (16): 1608–19.

19. Liang S.C., Tan X.Y., Luxenberg D.P., Karim R., Dunussi-Joannopoulos K., Collins M., et al. Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J Exp Med 2006; 203 (10): 2271–9.

20. Zheng Y., Valdez P.A., Danilenko D.M., Hu Y., Sa S.M., Gong Q., et al. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat Med 2008; 14 (3): 282–9.

21. Puel A., Döffinger R., Natividad A., Chrabieh M., Barcenas-Morales G., Picard C., Cobat A., et al. Autoantibodies against IL-17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Exp Med 2010; 207 (2): 291–7.

22. Wang P., Wu P., Siegel M.I., Egan R.W., Billah M.M. Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. J Biol Chem 1995; 270: 9558–63.

23. Taylor A., Verhagen J., Blaser K., Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of immune suppression by interleukin-10 and transforming growth factor-β: the role of T regulatory cells. Immunology 2006; 117: 433–42.

24. Kuchen S., Robbins R., Sims G.P., Sheng C., Phillips T.M., Lipsky P.E., Ettinger R. Essential role of IL-21 in B cell activation, expansion, and plasma cell generation during CD4+ T cell-B cell collaboration. J Immunol 2007; 179 (9): 5886–96.

25. Avery D.T., Ma C.S., Bryant V.L., Santner-Nanan B., Nanan R., Wong M., et al. STAT3 is required for IL-21-induced secretion of IgE from human naive B cells. Blood 2008; 112 (5): 1784–93.

26. Pyo R., Lee J.K., Shipley J.M., Curci J.A., Mao D., Ziporin S.J., et al. Targeted gene disruption of matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) suppresses development of experimental abdominal aortic aneurysms. J Clin Invest. 2000; 105 (11): 1641–9.

27. Al-Shaikhly T., Ochs H.D. Hyper IgE Syndromes, Clinical and Molecular Characteristics. Immunol Cell Biol 2018 Sep 28.

28. Worth A.J., Booth C., Veys P. Stem cell transplantation for primary immune deficiency. Curr Opin Hematol 2013; 20 (6): 501–8.

29. Aydin S., Freeman A.F., Su H., Hick- stein D., Pai S.-Y., Geha R., Albert M.H. HSCT for DOCK8 Deficiency – an International Study on 74 Patients. Blood and Marrow Transplantation 2016; 22 (3): S103–S104.

30. Patel N.C., Gallagher J.L., Torger-son T.R., Gilman A.L. Successful haploidentical donor hematopoietic stem cell transplant and restoration of STAT3 function in an adolescent with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2015; 35: 479.

31. Gennery A.R., Flood T.J., Abinun M., Cant A.J. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 1303.

32. Goussetis E., Peristeri I., Kitra V., Traeger-Synodinos J., Theodosaki M., Psarra K., et al. Successful longterm immunologic reconstitution by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation cures patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 392.

33. Nester T.A., Wagnon A.H., Reilly W.F., Spitzer G., Kjeldsberg C.R., Hill H.R. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. Am J Med 1998; 105: 162.

34. Лаберко А.Л., Масчан М.А., Шелихова Л.Н., Скворцова Ю.В., Шипицына И.П., Гутовская Е.И. и др. Опыт применения TCRαβ+ и CD19+ деплеции при неродственных и гаплоидентичных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (1): 72–80.

Синдром Иова

В 1966 году американский педиатр Старки Дэвис с соавторами опубликовали в журнале «Ланцет» разбор двух клинических случаев пациенток с распространенной экземой, часто рецидивирующими «холодными» стафилококковыми инфекциями кожи и дыхательных путей (т. е. воспаление, протекающее без локальной гипертермии и покраснения, слабоболезненное, но с выделением гноя). Обширность и выраженность кожных проявлений (а также широта кругозора, чувство юмора и, наверное, атеизм) сподвигли авторов назвать описанный комплекс признаков синдромом Иова (Job syndrome).

На долю библейского Иова выпало с подачи сатаны стать объектом исследования «Влияние жизненных трудностей на благочестие». Методами послужили потеря имущества, гибель потомства, злая жена, сомневающиеся друзья и генерализованное поражение кожи тяжелой степени неясной этиологии. Как тут не признать, что враг рода человеческого знает толк в мучениях?

В 1972 году другой педиатр — Ребекка Бакли (доктор медицины из Медицинского центра университета Дьюка в Дареме, США) — описала с соавторами два клинических случая со схожей склонностью к инфекциям, дерматитом, характерными чертами лица и экстремально высоким уровнем IgE (был открыт через год после выхода первой статьи о синдроме Иова). Этот набор симптомов впоследствии был назван в честь исследовательницы (Buckley syndrome). Наконец, в 1974 году клинический иммунолог Гарри Хилл (профессор медицины университета Юты, США) с коллегами расставил точки над i, повторно обследовав героинь первой публикации Старки Дэвиса и выявив у них повышенные уровни IgE, а также дефект хемотаксиса нейтрофилов, чем доказал тождественность синдромов Иова и Бакли.

Синдром Джоба (Иова) — это мультисистемное, аутосомное заболевание, характеризующееся первичным иммунодефицитным состоянием, повторными стафилококковыми абсцессами кожи и мягких тканей с «холодным» течением, пневмониями с исходом в пневматоцеле (легочные буллы), чрезвычайно высоким уровнем IgE в сыворотке крови (> 1000 ЕД/мл, в норме < 130), эозинофилией, специфическими аномалиями соединительной ткани, скелета и зубной эмали. Большинство случаев заболевания возникает спорадически, описаны также семейные случаи. В МКБ-10 синдром Иова имеет код D82.4.

В специальной литературе синдром Иова имеет следующие синонимы: синдром гипериммуноглобулинемии Е, гипер-IgE синдром, синдром гиперпродукции IgE, синдром Бакли. В последнее время в отечественных изданиях можно встретить и такой предельно ономастический перевод, как синдром Джоба. В англоязычных публикациях название болезни обычно дополняется типом наследования: аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный (autosomal dominant / recessive hyperimmunoglobulin E syndrome).

Синдром Иова, к счастью, редкое заболевание — его частота не больше 1:1 000 000 человек. К 2008 году описано около 300 случаев. В России, по данным регистра первичных иммунодефицитов Института иммунологии ФМБА РФ, — 25 больных (2006 год). Расовых, этнических и половых «предпочтений» у заболевания не обнаружено.

В 2007 году две группы исследователей под руководством Стивена Холланда (из Национального института аллергических и инфекционных заболеваний, США) и Ёсиюки Минэгиси (Токийский университет медицины и стоматологии, Япония) независимо друг от друга установили ключевую роль дефекта гена STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) в развитии аутосомно-доминантного гипер-IgE синдрома. Мутации в гене STAT3 определяются у более чем 95 % обследованных пациентов с аутосомно-доминантным типом синдрома.

В 2009 Карин Энгельгардт (доктор медицины из лондонского королевского колледжа) с международной командой соавторов доказала связь мутаций в гене DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8) и аутосомно-рецессивным вариантом болезни. Частота проявления мутации, как и в случае с аутосомно-доминантной формой, приближается к 100 %.

Белок STAT3 отвечает за передачу провоспалительных (от ИЛ-6) и противовоспалительных сигналов (от ИЛ-10). В норме через STAT3 происходит регуляция миелопоэза, генерация Т-хелперов 17‑го типа, играющих важную роль в защите организма от внеклеточных бактерий и патогенных грибов, и подавление активности остеокластов. Описано больше 30 мутаций, которые приводят к экспрессии белка, малопригодного для выполнения своих функций, в результате чего развивается запоздалый и неадекватный, при этом вовремя не прекращающийся иммунный ответ. Аномально высокая продукция IgE, вероятно, опосредуется через усиление влияния ИЛ-4 на В-клетки в отсутствие регулирующего действия ИЛ-10.

Белок DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8) участвует в клеточной миграции, клеточной адгезии, фагоцитозе, развитии и функционировании Т- и В-клеток. Недостаточность DOCK8 приводит к снижению резистентности к грибковому, бактериальному и в особенности вирусному инфицированию. DOCK8 также обеспечивает один из путей активации STAT3 в В-клетках. Видимо, увеличение уровня IgE происходит по описанному выше механизму, только за счет дефекта функционирования STAT3.

Подросток, которому в России поставят этот диагноз, будет иметь за плечами солидный опыт общения с врачами.

Участковый педиатр посочувствует раннему появлению (в первые дни или недели жизни — у 80 % больных) и упорному течению распространенной экземы (у 95 % пациентов), которая, возможно, будет иметь необычную локализацию: разгибательные поверхности конечностей, спина, волосистая часть головы, а также лицо. Столь же рано отмечается появление как обычных, так и характерных «холодных» абсцессов кожи и мягких тканей (у 87 % пациентов): без локальной гипертермии и покраснения, болезненных менее ожидаемого, но с выделением гноя, возбудитель — золотистый стафилококк, Staphylococcus aureus. Весьма вероятно также развитие кандидоза ногтей и слизистых оболочек (у 83 % больных). И это только начало, хотя инфекционные процессы у больных с гипер-IgE синдромом неплохо поддаются стандартной антибактериальной и противогрибковой терапии.

Затем родителей и врачей будут лишать покоя рецидивирующие пневмонии (у 87 %), преследующие пациента с гипер-IgE синдромом в течение всей жизни (и, забегая вперед, станут наиболее вероятной причиной смерти). Основные возбудители: тот же S. аureus, пневмококк Streptococcus pneumoniae и гемофильная палочка Haemophilus influenzae. Характерно, что сам пациент эти пневмонии будет переносить сравнительно легко. Подобно ситуации с «холодными» абсцессами, у больного хоть и будет кашель с выделением гнойной мокроты при соответствующей рентгенологической картине, но без каких‑либо признаков лихорадки и интоксикации. У 70 % больных отмечено формирование бронхоэктазов и пневматоцеле, которые весьма часто инфицируются патогенными грибами и грамотрицательными бактериями.

Вероятнее всего, только годам к 14, а то и позже, такой больной попадет к иммунологу, которому выпадет редчайший шанс заняться своими прямыми обязанностями, а не пытаться «поднять иммунитет» по требованию напуганных интернет-изданиями пациентов. В постановке диагноза иммунологу (счастливому носителю обычно бесполезных в клинической практике знаний) или любому любознательному врачу помогут:

основная триада симптомов: аномальный уровень IgE, в 97 % случаев концентрация IgE превышает 2000 ЕД/мл (при норме до 80–130 ЕД/мл), часто в десятки раз больше; «холодные» абсцессы, повторные пневмонии;
характерная эозинофилия;
фенотипические признаки (для аутосомно-доминантного типа): у больных часто (по крайней мере, среди известных случаев) отмечаются асимметрия лица, выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, широкая переносица и мясистый нос, прогнатизм (выступающие вперед челюсти, сглаженный подбородочный выступ — в разных вариациях у 85 % больных), задержка выпадения молочных зубов (70 %, это иногда приводит к появлению второго ряда зубов), гипермобильность суставов (70 %), повторные патологические переломы (обычно ребер и длинных трубчатых костей, до 65 %), сколиоз разной степени тяжести (60 %).

Щедрость синдрома Иова на всякого рода дополнительные признаки выгодно отличали бы это заболевание от других первичных иммунодефицитов, если бы не его исключительная редкость.

Течение аутосомно-рецессивного гипер-IgE синдрома имеет свои особенности. При нем не образуются пневматоцеле, не бывает аномалий скелета (в том числе лицевого) и зубов, однако отмечается, пожалуй, еще большая предрасположенность и упорное течение всевозможных инфекций (тех же пневмоний). Характерно хроническое течение инфекции Molluscum contagiosum (контагиозный моллюск) с дальнейшим образованием обезображивающих рубцов, а также кожных форм инфекций Herpes simplex (простой герпес) и Herpes zoster (опоясывающий лишай). Чаще встречаются выраженные неврологические нарушения вплоть до гемиплегии.

У пациентов с гипер-IgE синдромом риск развития онкологии выше обычного, в особенности, если речь идет о лимфопролиферативных заболеваниях. В целом течение аутосомно-рецессивного гипер-IgE синдрома считается более агрессивным.

Врачу, которого внезапно посетит безумная мысль, что ему попался пациент с синдромом гипериммуноглобулинемии E, в первую очередь, по понятным причинам, нужно исключать тяжелый атопический дерматит. В любом случае, такого больного можно смело отправлять к иммунологу (он ведь еще и аллерголог). Иммунологу в процессе проведения дифференциального диагноза придется вспомнить такие первичные иммунодефициты, как хроническая гранулематозная болезнь, общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Оменна, синдром Вискотта-Олдрича. Желающим поупражняться в постановке диагноза можно рекомендовать воспользоваться оценочным листом, предложенным иммунологом Бодо Гримбахером с коллегами в 1999 году и принятым Национальным институтом здоровья США. Он содержит 20 лабораторных и клинических признаков, степень выраженности каждого оценивается по 10‑балльной шкале (ознакомиться с этим исследованием можно в «Медицинском журнале Новой Англии» — N. Engl. J. Med., 1999, № 340). Набираете больше 40 баллов — и смело пишете статью в рецензируемый журнал.

Лечение синдрома, как и любого первичного иммунодефицита, симптоматическое. Прием антибиотиков широкого спектра действия и противогрибковых препаратов, в том числе и с профилактической целью. Хирургическое лечение абсцессов кожи и мягких тканей. Терапия экзематозных высыпаний — по принципам общего и местного лечения аллергодерматозов (антигистаминные препараты, системные и топические глюкокортикостероиды, уход за кожей). В ходе клинических испытаний показана некоторая эффективность препарата анти-IgE моноклональных антител, омализумаба.

Также известно о четырех попытках аллогенной трансплантации костного мозга при аутосомно-доминантном гипер-IgE синдроме: первая — в США в 1997 году (пациент умер через 6 месяцев от инфекционных осложнений), вторая — в Англии, пациентка имела рецидив синдрома через 4 года, несмотря на полный донорский химеризм (все форменные элементы крови имели генотип донора), еще двое греков пребывали в ремиссии со сроками наблюдения 10 и 14 месяцев (данные 2010 года).

При аутосомно-рецессивном типе заболевания проведено 12 трансплантаций костного мозга, все за последние 5 лет: восемь — в Турции, три — в Германии, одна — во Франции, максимальный срок наблюдения — 4 года (в 2012 году), данных о рецидивах пока не было.

В педиатрическое отделение одной из больниц Сеула поступила 16‑летняя пациентка с жалобами на кровохарканье. Девочка с рождения страдала генерализованной экземой, в течение всей жизни ее беспокоили рецидивирующие фурункулез с исходом в кожные абсцессы, средние отиты, синуситы, пневмонии. На протяжении трех месяцев, предшествовавших описываемой госпитализации, она дважды находилась на стационарном лечении в связи с пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus.

При осмотре врачи обратили внимание на широкий крупный нос, следы расчесов по всему телу, а также запущенный кандидоз полости рта. При аускультации — жесткое дыхание и хрипы над всей поверхностью легких, ослабленное дыхание в нижних отделах правого легкого. При рентгенологическом и КТ-исследовании были диагностированы бронхоэктазы в легких и плевральный выпот справа. Анализ крови позволил выявить лейкоцитоз до 15,5×109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, абсолютную эозинофилию (0,75×109/л), СОЭ=120 мм/ч и повышение концентрации общего IgE (>5000 ЕД/мл).

Неизвестно, кто именно из солидного списка соавторов (9 человек) вспомнил о первичных иммунодефицитах, но следующим шагом была подсчитана сумма баллов по шкале Национального института здоровья (США), созданная для диагностики гипер-IgE синдрома (набралось 44 балла). В довершение, окончательно убивая всю прелесть диагностического поиска (нам такое, к несчастью, пока не грозит), подключили генетиков, те провели прямое секвенирование гена STAT3 — и вот она, мутация, а с ней и окончательный диагноз: аутосомно-доминантный гипер-IgE синдром, он же синдром Иова (J. M. Kang, J. G. Suh, J. H. Kim, et al. A case of Hyper-IgE syndrome with a mutation of the STAT3 gene. Korean Journal of Pediatrics, 2010, Vol. 53, № 4). После двухнедельного курса антибактериальной терапии имеющиеся инфекции отступили, пациентке был рекомендован профилактический прием ко-тримоксазола и уход за кожей.

По имеющимся на сегодняшний день данным, при возможно ранней диагностике и адекватной антибактериальной и антимикотической терапии «осторожный прогноз» достаточно благоприятен. Суровая правда жизни, однако, заключается в том, что большинство больных погибает от осложнений пневмонии или инфицированных (Aspergillus spp., Pseudomonas spp.) бронхоэктазов/пневматоцеле в возрасте 20–40 лет. Однако самому старшему из описанных пациентов с гипер-IgE-синдромом было 58 лет, что должно вселять надежду.

Согласно современным толкованиям Ветхого Завета, считается, что Бог, в конце концов, проникся непротивлением страдальца Иова, терпеливо принимающего все посылаемые ему несчастья, и, вознаграждая за стойкость, первым делом вылечил. Я не встречал данных об исцелении синдрома Иова, но вполне допускаю, что в будущем медицина одолеет и эту болезнь.

Читайте также: