Воспалительное заболевание кишечника. Аминосалицилаты и инфликсимаб

Обновлено: 27.04.2024

Что такое болезнь Крона?
Болезнь Крона - это длительное хроническое воспалительное заболевание кишечника, которое может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта от рта до ануса. Симптомы включают боль в животе, не-кровянистую диарею и потерю веса. Когда люди с болезнью Крона испытывают симптомы заболевания, это называют "активной" стадией заболевания; период, когда симптомы прекращаются, называют "ремиссией".

Что такое азатиоприн и 6-меркаптопурин?
Азатиоприн и 6-меркаптопурин -это лекарства для приема внутрь, которые снижают иммунный ответ организма и могут уменьшить воспаление, связанное с болезнью Крона.

Что изучили исследователи?
Исследователи изучили, поддерживает ли применение азатиоприна или 6-маркаптопурина ремиссию у людей с неактивной стадией болезни Крона; и вызывают ли эти лекарства какой-либо вред (побочные эффекты). Исследователи провели поиск медицинской литературы, опубликованной по 30 июня 2015 года.

Что обнаружили исследователи?
Исследователи выявили 11 исследований, которые включали в целом 881 участника. В семи исследованиях, включающих 532 участника, сравнили азатиоприн с плацебо (поддельные лекарства, как, например, сахарные таблетки). В двух исследованиях, включающих 166 участников, сравнили азатиоприн или 6-меркаптопурин с аминосалицилатами (противовоспалительные препараты - месалазин или сульфасалазин). В одном исследовании, включившем 77 участников, сравнили азатиоприн с будесонидом (стероидное лекарство). В одном исследовании, включившем 31 участника, сравнили 6-меркаптопурин с метотрексатом (иммуносупрессором). В одном исследовании, включившем 36 участников, сравнили комбинированную терапию азатиоприном и инфликсимабом (биологический препарат) с инфликсимабом в виде монотерапии. В еще одном исследовании со 147 участниками сравнили раннее использование азатиоприна у больных с недавно поставленным диагнозом болезни Крона с обычным ведением этих больных. Два исследования были оценены как исследования высокого качества. Качество трёх исследований было оценено как низкое. Качество шести исследований было оценено как неясное из-за отсутствия информации.

Объединенный анализ шести исследований (489 участников) предполагает, что азатиоприн (в суточных дозах от 1,0 до 2,5 мг/кг/день) превосходит плацебо в поддержании ремиссии болезни Крона сроком от 6 до 18 месяцев. Объединенный анализ двух исследований (166 участников) не показал разницы в доле больных, у которых сохранялась ремиссия, при использовании азатиоприна (от 1,0 до 2,5 мг/кг/день) или 6-меркаптопурина (1,0 мг/день) и терапии аминосалицилатами (месалазин 3 г/день или сульфасалазин 0,5 г/15 кг/день). В одном небольшом исследовании (77 участников) результаты позволили предполагать, что азатиоприн (2,0-2,5 мг/кг/день) может превосходить будесонид (6-9 мг/день) в поддержании ремиссии в течение одного года. В одном небольшом исследовании (36 участников) не обнаружили различий по частоте поддержания ремиссии в течение одного года между комбинированной терапией азатиоприном (2,5 мг/кг/день) и инфликсимабом (5 мг/кг каждые 8 ​​недель) и только инфликсимабом. В одном небольшом исследовании (31 участник) не обнаружили различий в поддержании ремиссии в течение одного года между 6-меркаптопурином (1 мг/день) и метотрексатом (10 мг/неделю). В одном исследовании (147 участников), не смогли показать какую-либо разницу во времени, проведенном в ремиссии, между ранним лечением азатиоприном и традиционной стратегией ведения этих больных. Повышенный риск побочных эффектов был замечен у участников, которые получали азатиоприн. Некоторые из этих побочных эффектов, такие как лейкопения (снижение числа лейкоцитов в крови) были серьезными. Общими побочными эффектами были панкреатит (воспаление поджелудочной железы), лейкопения, тошнота, аллергические реакции и инфекции. Выбор по использованию азатиоприна или 6-меркаптопурина должен быть сделан после тщательного рассмотрения рисков и пользы от использования этих лекарств. Необходимы дополнительные исследования, чтобы иметь возможность сделать выводы о сравнительной эффективности и побочных эффектах азатиоприна и 6-меркаптопурина по сравнению с другими средствами поддерживающей терапии, такими как аминосалицилаты и метотрексат. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить эффективность и побочные эффекты использования азатиоприна в комбинации с инфликсимабом и другими биологическими препаратами, и определить оптимальную стратегию ведения пациентов с неактивной болезнью Крона.

Воспалительное заболевание кишечника. Аминосалицилаты и инфликсимаб

Задачами лечения больного ЯК являются:

  • достижение и поддержание ремиссии (клинической, эндоскопической, гистологической),
  • минимизация показаний к хирургическому лечению,
  • уменьшение частоты осложнений и побочных эффектов лекарственной терапии,
  • сокращение сроков госпитализации и стоимости лечения,
  • улучшение качества жизни пациента.

Результаты лечения во многом зависят не только от усилий и квалификации доктора, но и от силы воли пациента, четко выполняющего врачебные рекомендации. Имеющиеся в арсенале врача современные лекарственные препараты позволяют многим пациентам вернуться к нормальной жизни.

Комплекс лечебных мероприятий включает:

  • соблюдение диеты (диетотерапия)
  • прием лекарственных препаратов (медикаментозная терапия)
  • хирургическое вмешательство (оперативное лечение)
  • изменение образа жизни.

Диетотерапия. Обычно больным ЯК в период обострения рекомендуется вариант бесшлаковой (с резким ограничением клетчатки) диеты, цель которой заключается в механическом, термическом и химическом щажении воспаленной слизистой оболочки кишечника. Клетчатку ограничивают путем исключения из рациона свежих овощей и фруктов, бобовых, грибов, жесткого, жилистого мяса, орехов, семечек, кунжута, мака. При хорошей переносимости допустимы соки без мякоти, консервированные (лучше в домашних условиях) овощи и фрукты без семян, спелые бананы. Разрешаются хлебобулочные изделия и выпечка только из рафинированной муки. При поносах блюда подают в теплом виде, протертыми, ограничивают продукты с большим содержанием сахара. Употребление алкоголя, острых, соленых, продуктов, блюд с добавлением специй крайне нежелательно. В случае непереносимости цельного молока и молочнокислых продуктов они также исключаются из питания больного.

При тяжелом течении заболевания с потерей массы тела, снижением уровня белка в крови увеличивают в рационе питания суточное количество белка, рекомендуя нежирное мясо животных и птиц (говядина, телятина, курица, индейка, кролик), нежирную рыбу (судак, щука, минтай), гречневую и овсяную каши, белок куриного яйца. С целью восполнения потерь белка также назначают искусственное питание: через вену вводят специальные питательные растворы (чаще в условиях стационара) или через рот или зонд специальные питательные смеси, в которых основные пищевые ингредиенты были подвергнуты специальной обработке для их лучшей усвояемости (организму не надо тратить свои силы на переработку этих веществ). Такие растворы или смеси могут служить дополнением к естественному питанию или полностью его заменять. В настоящее время уже созданы специальные питательные смеси для больных с воспалительными заболеваниями кишечника, содержащие также противовоспалительные вещества.

Несоблюдение принципов лечебного питания в период обострения может повлечь усугубление клинической симптоматики (поносов, боли в животе, наличия патологических примесей в стуле) и даже спровоцировать развитие осложнений. Кроме того, следует помнить, что реакция на различные продукты у разных больных индивидуальна. Если обращает внимание ухудшение самочувствия после употребления в пищу какого-либо продукта, то после консультации с лечащим врачом он также должен быть устранен из питания (хотя бы в период обострения).

Медикаментозная терапия определяется:

  • распространенностью поражения толстой кишки;
  • тяжестью ЯК, наличием осложнений заболевания;
  • эффективностью предыдущего курса лечения;
  • индивидуальной переносимостью пациентом лекарственных препаратов.

Лечение при легких и среднетяжелых формах заболевания может проводиться в амбулаторных условиях. Пациентам с тяжелым ЯК необходима госпитализация. Выбор лечащим врачом необходимых лекарственных средств осуществляется пошагово.

При легком и среднетяжелом течении заболевания обычно лечение начинают с назначения 5-аминосалицилатов (5-АСК). К ним относятся сульфасалазин и месалазин. В зависимости от протяженности воспалительного процесса при ЯК эти лекарственные средства рекомендуют в виде свечей, клизм, пен, которые вводят через задний проход, таблеток или сочетания местных и таблетированных форм. Препараты уменьшают воспаление в толстой кишке в период обострения, используются для поддержания ремиссии, а также являются доказанным средством профилактики развития рака толстой кишки при условии их длительного приема. Побочные эффекты чаще возникают на фоне приема сульфасалазина в виде тошноты, головной боли, усиления поноса и боли в животе, нарушения функции почек.

Если улучшения не наступает или заболевание имеет более тяжелое течение, то больному ЯК назначают гормональные препараты - системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты быстрее и результативнее справляются с воспалительным процессом в кишечнике. При тяжелом течении ЯК глюкокортикоиды вводят внутривенно. Из-за серьезных побочных эффектов (отеки, повышение артериального давления, остеопороз, увеличение уровня глюкозы крови и др.) они должны приниматься по определенной схеме (с постепенным снижением суточной дозы препарата до минимальной или вплоть до полной отмены) под строгим руководством и контролем лечащего врача. У некоторых пациентов отмечаются явления стероидорефрактерности (отсутствие ответа на лечение глюкокортикоидами) или стероидозависимости (возобновление клинических симптомов обострения ЯК при попытке снижения дозы или вскоре после отмены гормонов). Следует заметить, что в период ремиссии гормональные препараты не являются средством профилактики новых обострений ЯК, поэтому одной из целей должно быть удержание ремиссии без глюкокортикоидов.

При развитии стероидозависимости или стероидорефрактерности, тяжелом или часто рецидивирующем течении заболевания показано назначение иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн, 6-меркаптопурин). Препараты данной группы подавляют активность иммунной системы, тем самым блокируя воспаление. Наряду с этим, влияя на иммунитет, снижают сопротивляемость организма человека к различным инфекциям, оказывают токсичное воздействие на костный мозг.

Циклоспорин, такролимус являются быстродействующими препаратами (результат очевиден через 1-2 недели). Их своевременное применение у 40-50 % больных с тяжелым ЯК позволяет избежать хирургического лечения (удаления толстой кишки). Препараты вводятся внутривенно или назначаются в виде таблеток. Однако их использование ограничивают высокая стоимость и значимые побочные эффекты (судороги, повреждение почек и печени, повышение артериального давления, желудочно-кишечные расстройства, головная боль др.).

Метотрексат является лекарственным средством для внутримышечного или подкожного введения. Его действие разворачивается через 8 – 10 недель. При применении метотрексата также приходится считаться с его высокой токсичностью. Препарат запрещен к применению у беременных женщин, так как вызывает пороки развития и гибель плода. Эффективность применения у больных ЯК уточняется.

Азатиоприн, 6-меркаптопурин являются препаратами с медленным действием. Эффект от их приема развивается не ранее, чем через 2-3 месяца. Препараты способны не только вызывать, но и удерживать ремиссию при длительном применении. Кроме этого, назначение азатиоприна или 6-меркаптопурина позволяет постепенно отказаться от приема гормональных препаратов. Они обладают меньшим по сравнению с другими иммуносупрессантами количеством побочных эффектов, хорошо сочетаются с препаратами 5-АСК и глюкокортикоидами. Однако, в связи с тем, что у некоторых пациентов тиопурины оказывают токсическое воздействие на костный мозг, больным обязательно следует периодически выполнять клинический анализ крови для мониторинга этого побочного эффекта и проведения своевременных лечебных мероприятий.

В конце XX века революцией в лечении больных воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, ЯК) оказалось применение принципиально новых лекарственных средств - биологических (антицитокиновых) препаратов. Биологические препараты – это белки, которые избирательно блокируют работу определенных цитокинов – ключевых участников воспалительного процесса. Такое селективное действие способствует более быстрому наступлению положительного эффекта и вызывает меньшее по сравнению с другими противовоспалительными препаратами число побочных эффектов. В настоящее время во всем мире идет активная работа по созданию и усовершенствованию новых и уже существующих биологических препаратов (адалимумаб, цертолизумаб и др.), проводятся их широкомасштабные клинические испытания.

Инфликсимаб стал настоящим прорывом в современной медицине и считается «золотым стандартом», с которым в настоящее время сравнивается большинство новых препаратов (адалимумаб, цертолизумаб и др.), находящихся на стадии клинических исследований.

При ЯК инфликсимаб (Ремикейд) назначается:

  • пациентам, у которых неэффективна традиционная терапия (гормоны, иммуносупрессанты)
  • пациентам, зависимым от гормональных препаратов (отмена преднизолона невозможна без возобновления обострения ЯК)
  • пациентам с умеренным и тяжелым течением заболевания, которое сопровождается поражением других органов (внекишечные проявления ЯК)
  • пациентам, которые в противном случае нуждались бы в хирургическом лечении
  • пациентам, у которых успешное лечение инфликсимабом вызвало ремиссию (для ее поддержания).

Инфликсимаб вводят в виде внутривенной инфузии в процедурном кабинете или в центре антицитокиновой терапии. Побочные эффекты наблюдаются редко и включают повышение температуры тела, боль в суставах или мышцах, тошноту.

Инфликсимаб по скорости купирования симптомов опережает преднизолон. Так, у некоторых пациентов уже в течение первых 24 часов после введения препарата наступает улучшение самочувствия. Уменьшаются боль в животе, понос, кровотечение из заднего прохода. Происходит восстановление физической активности, повышается аппетит. Для некоторых пациентов впервые становится возможной отмена гормонов, у других – спасение толстой кишки от хирургического удаления. Благодаря положительному влиянию инфликсимаба на течение тяжелых форм ЯК, уменьшается риск развития осложнений и летальных случаев.

Данный лекарственный препарат показан не только для достижения ремиссии ЯК, но и может вводиться в виде внутривенных инфузий в течение длительного промежутка времени в качестве поддерживающей терапии.

Инфликсимаб (Ремикейд) в настоящее время является одним из наиболее изученных лекарственных препаратов с оптимальным профилем соотношения польза/риск. Инфликсимаб (Ремикейд) даже разрешен к применению у детей от 6 лет.

Тем не менее, биологические препараты не лишены побочных эффектов. Подавляя активность иммунной системы, также как и другие иммуносупрессанты, они могут приводить к усилению инфекционных процессов, в частности туберкулеза. Поэтому пациентам перед назначением инфликсимаба необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки и другие исследования для своевременной диагностики туберкулеза (например, квантифероновый тест – «золотой стандарт» выявления латентного туберкулеза за рубежом).

Пациент, получающий терапию инфликсимабом, как и любым другим новым средством, должен постоянно наблюдаться своим лечащим врачом или специалистом в области антицитокиновой терапии.

Перед проведением первой инфузии инфликсимаба (Ремикейда) пациентам проводятся следующие исследования:

  • рентгенография грудной клетки
  • кожная проба Манту
  • анализ крови.

Рентгенография грудной клетки и кожная проба Манту делаются для исключения скрытого туберкулеза. Анализ крови необходим для оценки общего состояния пациента и исключения заболевания печени. Если есть подозрение на активную тяжелую инфекцию (например, сепсис) могут потребоваться другие исследования.

Инфликсимаб (Ремикейд) вводят непосредственно в вену, капельно, в виде внутривенной инфузии, медленно. Процедура занимает приблизительно 2 часа и требует постоянного контроля со стороны медицинского персонала.

Стандартная рекомендованная доза однократного применения инфликсимаба у больных ЯК составляет 5 мг на 1 кг массы тела.

Пример расчета однократной дозы инфликсимаба, необходимой для проведения одной инфузии. При весе пациента 60 кг однократная доза инфликсимаба составляет: 5 мг х 60 кг = 300 мг (3 флакона Ремикейда по 100 мг).

Инфликсимаб (Ремикейд) помимо терапевтической эффективности предоставляет пациентам щадящий режим терапии. В первые 1,5 месяца на начальном, так называемом индукционном этапе терапии, препарат вводят внутривенно всего 3 раза с постепенно увеличивающимся интервалом между последующими инъекциями, проводимыми под наблюдением врача. По окончании индукционного периода врач оценивает эффективность лечения у данного пациента и, в случае наличия положительного эффекта, рекомендует продолжить терапию инфликсимабом (Ремикейдом) обычно по схеме 1 раз в 2 месяца (или каждые 8 недель). Возможна коррекция дозы и режима введения препарата в зависимости от индивидуального течения заболевания у определенного пациента. Инфликсимаб рекомендуют использовать на протяжении года, а при необходимости и более длительно.

Будущее в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ЯК и болезни Крона) представляется весьма обнадеживающим. То, что инфликсимаб (Ремикейд) включен в схему государственной помощи пациентам с ЯК и болезнью Крона, означает, что большее число пациентов может получить доступ к самому современному лечению.

При неэффективности консервативной (медикаментозной) терапии решается вопрос о необходимости хирургического вмешательства.

Воспалительное заболевание кишечника. Аминосалицилаты и инфликсимаб

Воспалительное заболевание кишечника. Аминосалицилаты и инфликсимаб

Частота возникновения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое включает язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона, составляет около 1 : 10 000 в год. Этиология язвенного колита и болезни Крона неизвестна, однако эти заболевания имеют много общего. Предполагается роль многоочаговых инфарктов и вызываемой Mycobacterium и другими патогенами инфекции, но значение этих факторов до конца не изучено. Не исключено также участие непатогенной кишечной флоры. Возможно влияние генетических факторов, условий окружающей среды, а также изменений со стороны иммунной системы слизистых оболочек.

Заболевание характеризуется внезапными обострениями (с хроническим воспалением кишечника, которое может сопровождаться лихорадкой и анемией) и периодами ремиссии. Обычные явления — частый, кровянистый, жидкий стул и боли в животе; пациенты склонны к инфекциям.
Для лечения воспалительного заболевания кишечника используют аминосалицилаты, глюкокортикостероиды и иммуносупрессивные средства.

Аминосалицилаты, например сульфасалазин, широко применяют при лечении язвенного колита и болезни Крона для поддержания ремиссии. Эти лекарства имеют ограниченное применение при терапии острых рецидивов. Сульфасалазин расщепляется кишечной флорой в основном в слепой и ободочной кишке с образованием активных компонентов — 5-аминосалицилата (ASA) и сульфапиридина, которые, видимо, обусловливают побочные явления — тошноту, токсическое действие на эритроциты и олигоспермию. Механизм действия 5-ASA неизвестен. Использование сульфасалазина для лечения болезни Крона в значительной степени ограничено местом его расщепления (т.е. случаями поражения ободочной кишки).

Мезаламин представляет собой 5-ASA, а олсалазин — две молекулы 5-ASA, соединенные диазосвязью. Эта связь расщепляется в кишечнике. Оба препарата вызывают меньше побочных эффектов, чем сульфасалазин, однако олсалазин может вызвать диарею у некоторых пациентов.

инфликсимаб

Аспирин ухудшает ВЗК, и назначать его не следует.
Глюкокортикостероиды широко применяют для лечения рецидивов ВЗК. Глюкокортикостероиды имеют ограниченное применение в поддержании ремиссии. Побочные эффекты на эндокринную систему приводят к развитию местного действия. Некоторые глюкокортикостероиды, например будесонид, плохо всасываются.

Инфликсимаб — это первые моноклональные антитела, применение которых разрешено при лечении болезни Крона. ФНО-а участвует в синтезе провоспалительных цитокинов, например IL-1, что приводит к эозинофильной и нейтрофильной активации и инфильтрации. Инфликсимаб вводят в/в курсами инъекций с интервалами несколько недель, что индуцирует ремиссии длительностью несколько месяцев. Безопасность при длительном применении все еще служит предметом исследований. Инфликсимаб используют также при лечении артрита. Этанерцепт — другие антитела ФНО-а, применяемые при лечении артрита. Продолжают исследование их эффективности при лечении ВЗК. Для лечения ВЗК могут быть использованы иммунодепрессанты:
• азатиоприн и 6-меркаптопурин снижают необходимость применения глюкокортикостероидов и особенно полезны для пациентов, рефрактерных к глюкокортикостероидам или зависимых от них. Однако проходит несколько месяцев, прежде чем эффект становится явным;
• циклоспорин улучшает симптоматику в течение 2 нед, но его необходимо вводить в/в в высоких дозах, т.к. оральная терапия неэффективна;
• метотрексат оказывает благоприятный эффект у некоторых пациентов, однако его применение и действие нуждаются в дальнейших исследованиях.

Антибиотик метронидазол используют для лечения некоторых пациентов, резистентных к другим видам терапии, и при лечении анальных фистул.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Воспалительное заболевание кишечника. Аминосалицилаты и инфликсимаб

Тематические страницы > Советы специалистов > Воспалительные заболевания кишечника: симптомы, диагностика, лечение

Под термином ВЗК (воспалительные заболевания кишечника) объединяют два заболевания: болезнь Крона и язвенный колит. Болезнь Крона - хроническое заболевание, при котором происходит гранулематозное воспаление, поражающее любую часть ЖКТ. Язвенный колит - хроническое воспалительное заболевание толстого кишечника, при котором обязательно поражается прямая кишка.

ВЗК развиваются преимущественно в молодом возрасте (20-40 лет). Причем в последние десятилетия в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваемости ВЗК. Ежегодный прирост заболеваемости ВЗК составляет 5-20 случаев на 100 тысяч населения.

Правильная и своевременная диагностика очень важна для успешного лечения. Однако своевременную диагностику затрудняет то, что ВЗК являются системными заболеваниями с крайне разнообразными симптомами. Иногда диагноз устанавливают только через 1,5 года после появления первых симптомов.

  • Спазмы и боль в животе
  • Бледно-серый налет на языке
  • Кровавый понос
  • Затруднения при дефекации
  • Лихорадка
  • Потеря аппетита
  • Потеря веса
  • Анемия (в связи с кровопотерей)

Замечена связь между психоэмоциональным стрессом и активностью воспаления, так что избегание стресса и умение с ним справляться также важны как мера профилактики и облегчения состояния.

Цель лечения ВЗК заключается в подавлении аномального воспалительного процесса, что устраняет симптомы и позволяет тканям кишечника восстановиться. После того, как симптомы уже находятся под контролем, лечение ориентировано на снижение частоты вспышек и на поддержание состояния ремиссии (противорецидивное лечение).

Для лечения воспалительных заболеваний кишечника используется поэтапный подход. В первую очередь в течение короткого периода времени назначаются наименее агрессивные (с минимумом возможных побочных эффектов) препараты. Если они не приводят к облегчению состояния, то прибегают к более сильным (агрессивным) средствам, и так далее.

В лечении воспалительных заболеваний кишечника используются препараты, принадлежащие к различным фармакологическим группам, в частности аминосалицилаты, кортикостероиды, иммуномодуляторы, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), а также антибиотики.

Иногда требуется даже хирургическое вмешательство.

Профилактика ВЗК
Исследователи пока точно не знают, в чём заключается причина ВЗК. Поэтому ни одна из известных диет или изменение образа жизни не способны предотвратить развитие воспалительных заболеваний кишечника.

Изменение рациона питания может способствовать облегчению симптомов у лиц с язвенным колитом и может уменьшить воспаление при болезни Крона.

Отказ от курения является единственным изменением образа жизни, который может пойти на благо людям с болезнью Крона. Замечена связь курения с увеличением числа и тяжести обострений болезни Крона

Воспалительные заболевания кишечника: практические рекомендации по назначению и применению тиопуринов


В последние годы парадигма лечения при воспалительных заболеваниях кишечника (неспеци­фический язвенный колит и болезнь Крона) претерпела существенный сдвиг, направленный на изменение естественной истории заболевания уже на ранней стадии развития. Этой логике соответствует подход Step Up, то есть от «простого» конвенционального подхода к назначению более токсичных и более эффективных биологических средств. Обратная тактика (Top Down) лучше подходит в качестве первой линии лечения у пациентов с активным тяжелым заболеванием. Результаты исследования лечебной тактики Step Up/Top Down свидетельствуют, что первая линия терапии биологическими препаратами у пациентов с активной болезнью Крона, ранее не получавших стероиды, антиметаболиты и инфликсимаб, более эффективно выводит их в ремиссию, чем конвенциональная терапия (60% против 36%). Однако при методике Top Down существует риск, что конвенцио­нальные препараты не «удержат» ремиссию, а после рецидива останется мало действенных средств биологического лечения.

Фармакотерапия при воспалительных заболеваниях кишечника

Фармакотерапия с применением тиопуринов позволяет более эффективно осуществлять индивидуальное дозирование в соответствии с фармакогенетическими данными и контролировать уровни лекарственных метаболитов. В текущее время лечение тиопуринами является базовым для многих пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Таким образом, общее понимание доказательств применения этих препаратов чрезвычайно полезно для клинической практики. В январе 2018 г. в журнале «Frontline Gastroenterology» опубликован практический обзор данных о метаболизме тиопурина, важности тестирования на тиопурин-S-метилтрансферазу до начала терапии и мониторинга уровней тиогуаниновых нуклеотидов во время лечения, а также рекомендаций по персонализированному подходу к оптимизации терапии тиопурином. Работа выполнена сотрудниками Госпиталя Св. Томаса (St. Thomas’ Hospital) и общественного фонда Guy’s and St.Thomas Национальной службы здравоохранения (Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust), Лондон, Великобритания.

Эффективность лечения тиопуринами

Согласно данным обзора, лечение тиопуринами с целью эффективного поддержания безрецидивной ремиссии (азатиоприна, меркаптопурина и в меньшей степени — тиогуанина) проходят около 60% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Доказательства применения тиопуринов при неспецифическом язвенном колите не так сильны, как при болезни Крона. У 53% пациентов со стероидозависимым язвенным колитом отмечено достижение стероидосвободной ремиссии при лечении азатиоприном по сравнению с 21% при лечении аминосалицилатами. Обычно тиопурины рекомендуется назначать после повторного курса стероидов в течение одного года. Более ранее назначение тиопуринов показано пациентам с болезнью Крона, для которых аминосалицилаты не имеют значительного эффекта, а тиопурины, напротив, — доказано снижают потребность в хирургическом вмешательстве на 40%. Исследование SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in CD) показало преимущество дополнительного применения тиопуринов с ингибиторами фактора некроза опухолей при лечении пациентов с болезнью Крона по сравнению с монотерапией ингибиторами фактора некроза опухолей.

Отдельные пациенты вынуждены прекратить применение тиопуринов из-за побочных эффектов, основными из которых являются лейкопения (1,3–12,6%), гепатотоксичность (4%), панкреатит (3%) и непереносимость со стороны пищеварительного тракта (1,3–6%). Активность тиопурин-S-метилтрансферазы повышает частоту побочных эффектов, особенно токсичное воздействие на костный мозг, однако не связана с гепатотоксичностью или панкреатитом.

Рекомендации и порядок назначения тиопуринов

В соответствии с текущими Европейскими рекомендациями, перед назначением тиопуринов требуется изучить риск развития оппортунистических инфекций, для чего пациентам необходимо пройти соответствующий скрининг (таблица). Кроме того, ежегодно перед стартом терапии необходимо провести вакцинацию против пневмококка и гриппа. Во время лечения не рекомендовано применение «живых» вакцин. К наиболее распространенным из них относятся вакцины против тропической лихорадки, кори, эпидемического паротита, краснухи и противотуберкулезная. В этой связи паспорт IBD является хорошим источником информации как для пациентов, так и для специалистов, назначающих лечение для иностранцев.

Результаты исследования Назначения
Антитела к гепатиту С При позитивном результате анализа — лечение тиопурином под контролем специалиста
Поверхностные антигены к гепатиту В; поверхностные антитела к гепатиту В;
антитела к гепатиту В		 Вакцинирование при негативном результате тестирования и назначение ингибиторов обратной транскриптазы при позитивном результате
Вирус иммунодефицита человека Лечение у соответствующего специалиста при положительном тесте
IgG к вирусу ветряной оспы Вакцинация пациента при негативном результате тестирования по меньшей мере за 3 недели до начала лечения.
Вирус Эпштейна — Барр (EBV) При наличии IgG к EBV рекомендуется прервать лечение тиопурином, а при острой инфекции — рассмотреть возможность применения противовирусных препаратов (ганцикловира или фоскарнета)

Серонегативность к EBV является отдельной проблемой. В 2002 г. установлено, что лечение тиопуринами в этой ситуации связано с относительным повышением риска развития EBV-положительных лимфом. В другом недавнем исследовании после лечения тиопуринами показатель относительного риска развития лимфопролиферативных нарушений при EBV-инфекции как дополнительном факторе риска составил 5,28. В текущее время риск остается на прежнем невысоком уровне, однако Европейские рекомендации предлагают отдать предпочтение монотерапии ингибиторами фактора некроза опухолей, а не комбинации с тио­пуринами.

Индивидуальный метаболизм тиопурина

Измерение концентрации тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах дает краткое представление об эпигенетических и генетических факторах, влияющих на метаболизм тиопурина у конкретного пациента, и вместе с измерением уровня метилмеркаптопурина определяет выбор терапии, обычно позволяющей достичь стабильного состояния через 4–6 нед от начала лечения. Контроль концентрации тиогуаниновых нуклеотидов для оптимального дозирования тиопуринов приводит к улучшению клинических результатов у 90% пациентов по сравнению с 33%, лечение которых не учитывает уровень тиогуаниновых нуклеотидов.

У приблизительно 15–20% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника во время применения тиопурина наблю­дается гиперметилирование, определяемое отношением метилмеркаптопурина к тиогуниновым нуклеотидам >11. При этом повышается риск негативного ответа на терапию, а высокий уровень метилмеркаптопурина (>5700 пмоль/8·10 8 ) в эритроцитах повышает вероятность гепатотоксичности. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы. Предотвращая распад тиопуринов до тиомочевой кислоты, этот терапевтический агент повышает биодоступность меркаптопурина. Комбинацию низкой дозы тиопурина и 100 мг аллопуринола применяют для коррекции гиперметилирования у пациентов с развившейся гепатотоксичностью или при негативном ответе на предшествующую терапию тиопурином при субтерапевтическом показателе тиогуаниновых нуклеотидов. При комбинированном использовании доза азатио­прина или меркаптопурина может быть снижена до 25–50% от стандартной. Побочные эффекты аллопуринола отмечаются довольно редко (1:100 000) и включают сыпь, желудочно-кишечные симптомы, токсический эпидермальный некролиз.

Определять содержание тиогуаниновых нуклеотидов следует также после 4 нед с начала лечения тиопуринами и после изменения дозы. Терапевтический эффект наступает спустя 16 нед, поэтому при назначении тиопуринов в качестве монотерапии необходимо учитывать переходный период перед применением кортикостероидов либо альтернативным лечением. При субтерапевтическом уровне тиогуаниновых нуклеотидов терапевтический диапазон назначения тиопуринов находится в пределах от 25 до 50 мг. При наличии гиперметилирования у пациента авторы рекомендуют либо перейти на комбинированное лечение с аллопуринолом, либо дробное дозирование. В клиническом наблюдении 20 пациентов с базовыми уровнями метилмеркаптопурина >7000 пмоль/8·10 8 , применение тиопуринов в дробных дозах привело к значительному снижению этого показателя без изменения уровня тиогуаниновых нуклеотидов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты терапии тиопуринами (исключая панкреатит) купируются переходом на комбинированную терапию с аллопуринолом и приводят к ремиссии в 78% случаев. Самые низкие дозы азатиоприна и меркаптопурина в жидкой форме составляют 10 и 20 мг/мл соответственно. По причинам технического характера авторы рекомендуют пациентам в качестве минимальной дозы 1,5 мл/1 мл азатиоприна через день или ½ таблетки меркаптопурина (12,5 мг). Облегчить ощущение тошноты, часто наблюдаемое после употребления тиопуринов, возможно, изменив время приема средств с утренних часов на поздние вечерние или ночные. В некоторых случаях снизить тошноту помогает замена азатиоприна меркаптопурином. Также целесообразно не начинать лечение с максимальной дозы, а распределить ее повышение на 2–4 нед. Переход к комбинированной терапии с аллопуринолом позволят избежать тошноты у пациентов в 50% случаев.

Миелосупрессия связана с понижением активности тиопурин-S-метилтрансферазы и повышением метилмеркаптопурина в эритроцитах >11450 пмоль/8·10 8 . В этой ситуации авторы рекомендуют применить такой же подход, как при гиперметилировании и гепатотоксичности — перейти к комбинированной терапии тиопуринов с аллопуринолом. В случае, когда лейкопения не сопровождается гиперметилированием, лечебный подход заключается в изменении дозировки с поправкой на анализ крови. В отличие от этого, при лимфопении вопрос дозировки остается дискутабельным, поскольку доказано, что в этом состоянии повышенный риск развития инфекций отсутствует.

При гепатотоксичности лечение тиопуринами следует прекратить до нормализации печеночных проб, а после назначить комбинированную терапию с аллопуринолом. Установлено, что концентрация метилмеркаптопурина >5700 пмоль/8·10 8 связана с трехкратным повышением риска гепатотоксичности. Однако у части пациентов наблюдается гепатотоксичность в отсутствие гиперметилирования. В большинстве случаев у этих пациентов переход к комбинированной терапии тиопуринами с аллопуринолом позволяет избежать гепатотоксичности.

Сопутствующие и отдаленные эффекты

Отмечено, что применение тиопуринов в качестве сопутствующей терапии с биологическими препаратами уменьшает образование антител к противотуберкулезным препаратам, однако терапевтический диапазон не определен. Тиопурины обладают хорошим профилем безопасности в период беременности или во время зачатия, однако имеющихся данных в текущее время недостаточно.

В практике большинства лечебных центров вопрос об отмене тиопуринов рассматривается спустя 5 лет клинической ремиссии. Однако длительная терапия (>4 лет) связана с повышением риска развития немеланомного рака кожи и лимфомы, особенно у пациентов в возрасте старше 50 лет. Существует также связь между долгосрочным применением тиопуринов (особенно тиогуанина) и узловой регенеративной гиперплазией печени. Частота рецидивов воспалительных заболеваний кишечника после отмены тиопуринов составляет 23% в течение 1 года у пациентов с болезнью Крона и 12% — при неспецифическом язвенном колите.

Выводы

Тиопурины по-прежнему являются основой терапии при болезни Крона и умеренной/тяжелой форме неспецифического язвенного колита. Оптимизировать лечебный подход возможно благодаря мониторингу метаболизма тиопурина в сочетании с определением уровня тиопурин-S-метилтрансферазы, при котором отказ от дальнейшей терапии в случае развития побочных эффектов является классическим примером персонализированного лечения. Данные преимущества очевидны при лечении воспалительных заболеваний кишечника, но вполне релевантны во многих других ситуациях, при которых тиопурины применяют в качестве стандартной терапии.

Читайте также: