Цитокины в развитии меланом.
Обновлено: 26.04.2024
Цель: провести расширенный анализ цитокинового статуса и его роли в воспалительных процессах при увеальной меланоме на основании мультиплексного анализа слезной жидкости.
Пациенты и методы. Иммунологические исследования сыворотки крови и слезной жидкости выполнены у 80 пациентов с увеальной меланомой и 38 здоровых доноров (группа контроля), средний возраст — 53,7 ± 12,2 года. В 1-ю группу вошли 32 пациента с меланомой хориоидеи малых размеров (T1NoMo), 2-ю группу составили 26 пациентов cо средними размерами образования (T2NoMo), 3-я группа — 22 пациента с большими размерами опухоли (Т3NoMo). Методом мультиплексного анализа на платформе хMAP в программе Luminex xPONENT 3.1 с помощью наборов 47 plex (ProcartaPlex, eBioscience, Австрия) в слезной жидкости определяли содержание цитокинов.
Результаты. В слезной жидкости больного и парного глаза определено увеличение провоспалительных (IL-1α, IL-2, IL-6, IL-17A, IL-18, TNF-α, MCP-1, MIP-1α, RANTES, GRO-α, IL-8, IP-10), противовоспалительных (IL-1RA, IL-4, IL-10, IL-5, TGF-1β), пролиферативных (FGF-2, HGF, IL-15, PDGF-BB, Eotaxin), проопухолевых (NGF-β, IL-7), противоопухолевого (IL-21), ангиогенных (VEGF-A, SDF-1α) цитокинов при начальной стадии увеальной меланомы по сравнению с группой контроля, p < 0,05.
Заключение. В ответ на манифестацию и рост увеальной меланомы вырабатывается множество хемоаттрактантных медиаторов, в том числе провоспалительного и ангиогенного действия, способствующих прогрессированию опухоли и влияющих на иммунный ответ организма. Исследование слезной жидкости доказало наличие дисбаланса локального иммунитета не только больного, но и парного здорового глаза. Исследование цитокинов ведет к более глубокому пониманию патофизиологии канцерогенеза и может способствовать разработке приемов таргетной терапии для ингибирования опухолевого роста.
Ключевые слова
Об авторах
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Нероев Владимир Владимирович, академик РАН, профессор, директор
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Саакян Светлана Ваговна, доктор медицинских наук, профессор, начальник отдела офтальмоонкологии и радиологии
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Катаргина Людмила Анатольевна, доктор медицинских наук профессор, начальник отдела патологии глаз у детей, заместитель директора по научной работе
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Балацкая Наталья Владимировна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, начальник отдела иммунологии и вирусологии
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Куликова Ирина Геннадьевна, старший научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Мякошина Елена Борисовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиологии
ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062
Список литературы
1. Саакян С.В., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Куликова И.Г., Мякошина Е.Б. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме. Медицинская иммунология. 2019;21(4):765–772. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-4-765-772
2. Кричевская Г.И., Слепова О.С., Саакян С.В., Мякошина Е.Б. Влияние герпесвирусных инфекций на уровень сывороточного интерферона-альфа и интерферона-гамма у пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Российский офтальмологический журнал. 2014;7(2):28–31.
3. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002;1(1):9–16.
4. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Лазутова А.А. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии. Медицинская иммунология. 2020;22(2):301–310. DOI: 10.15789/1563-0625-LAS-1802
5. Егорова Э.В., Иошин И.Э., Толчинская А.И., Власова Т.И. Иммунологические методы прогноза в хирургии осложненных катаракт. Офтальмохирургия. 1997;3:25–32.
6. Nagarkatti-Gude N., Bronkhorst I.H., van Duinen S.G., Luyten G.P., Jager M.J. Cytokines and chemokines in the vitreous fluid of eyes with uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:6748–6755. DOI: 10.1167/iovs.12-10123.
7. Franco R., Botti G., Mascolo M., Loquercio G., Liguori G., Ilardi G., Losito S., Mura A.L., Calemma R., Ierano C., Bryce J., D’Alterio C., Scalaet S. CXCR4-CXCL12 and VEGF correlate to uveal melanoma progression. Frontiers in bioscience (Elite edition). 2010;2:13–21. DOI: 10.2741/e60
8. Лихванцева В.Г., Слепова О.С., Бровкина А.Ф. Кинетика продукции иммунорегуляторных пептидов цитокинового ряда у больных с различными стадиями увеальной меланомы. Медицинская иммунология. 1999;1(3–4):39–40.
9. Карагодин В.П., Мельниченко А.А., Орехов А.Н. Белки-хемокины: роль в канцерогенезе и воспалении. Патогенез. 2015;13(4):28–33.
11. Амирян А.Г., Саакян С.В. Факторы прогноза увеальной меланомы. Вестник офтальмологии. 2015;1:90–94. DOI: 10.17116/oftalma2015131190-94
12. Мякошина Е.Б., Саакян С.В. Оптическая когерентная томография в диагностике начальной меланомы хориоидеи. Вестник офтальмологии. 2020;136(1):56–64. DOI: 10.17116/oftalma202013601156
13. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):436–444. DOI: 10.1038/nature07205
14. Trinchieri G. Cancer and inflammation: an old intuition with rapidly evolving new concepts. Annu Rev Immunol. 2012;30:677–706. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075008
16. Nguyen D.X., Bos P.D., Massague J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):274–284. DOI: 10.1038/nrc2622
17. Аronow M.E., Topham A.K., Singh A.D. Uveal Melanoma: 5-Year Update on Incidence, Treatment, and Survival (SEER 1973-2013). Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):145–151. DOI: 10.1159/000480640
18. Dunavoelgyi R., Funk M., Sacu S., Georgopoulos M., Zlabinger G., Zehetmayer M., Schmidt-Erfurth U. Intraocular activation of angiogenic and inflammatory pathways in uveal melanoma. Retina. 2012;32:1373–1384. DOI: 10.1097/IAE.0b013e318239e299
19. Vanky F., Nagy N., Hising C., Sjovall K., Larson B., Klein E. Human ex vivo carcinoma cells produce transforming growth factor beta and thereby can inhibit lymphocyte functions in vitro. Cancer Immunol Immunother. 1997;43:317–323.
21. Ma D., Neiderkorn J.Y. Role of epidermal growth factor receptor in the metastasis of intraocular melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:1067–1075.
22. Crosby M.B., Yang H., Gao W., Zhang L., Grossniklaus H.E. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels correlate with number and location of micrometastases in a murine model of uveal melanoma. British Journal of Ophthalmology. 2011;95:112–117. DOI: 10.1136/bjo.2010.182402
Цитокины в развитии меланом.
Цитокины в развитии меланом.
Изучение роли цитокинов в развитии меланомы проводилось как в эксперименте, так и у больных данным заболеванием. В экспериментальных исследованиях чаще использовалась модель меланомы, которая воспроизводилась у мышей при воздействии на них химических промоторов одновременно с ультрафиолетовым облучением (УФО). В частности, применялось УФО длиной волны 280-320 нм. Многочисленными исследованиями было установлено, что под воздействием УФО происходит продукция кератиноцитами цитокинов и факторов роста, которые стимулируют развитие меланомы: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФИО-а, ГМ-КСФ и ТФР-В. При воздей-ствовании УФО на культуры эпидермальных клеток супернатант приобретает способность стимулировать клетки меланомы как in vitro, так и in vivo. Установлено также, что у мышей, которым трансплантировалась меланома, после воздействия УФО заметно возрастает вероятность метастазов. Этот эффект всегда сопровождается усилением секреции ряда цитокинов и повышенной экспрессией меланомными клетками рецепторов к таким цитокинам, как ИЛ-1, АСРМ, ВФРФ, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), фактор роста нервов (ФРН), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР-а и ТцФР-В), трансформирующий фактор роста (ТФР-а и ТФР-В ).
В процессе трансформации пигментного невуса в меланому заметно увеличивается экпрессия меланомными клетками рецепторов к ЭФР и ФРН. При развитии метастазов меланомы также отмечается повышенная продукция клетками опухоли ряда цитокинов: ЭФР, ФРН ТцФР, ТФР-а и ТФР-В. Активатор стимуляции роста меланомы синтезируется как при первичных меланомах, так и при метастазировании этой опухоли. Эти данные свидетельствуют о непосредственном участии ряда цитокинов, в т.ч. факторов роста, в патогенезе меланомы, что более подробно будет изложено ниже.
Известно, что ИЛ-1 продуцируется различными клетками: кератиноцитами, эндотелиальными, макрофагами, моноцитами и существует в виде двух изоформ — ИЛ-1а и ИЛ-IB. Меланомные клетки продуцируют в основном ИЛ-1а.
Этот цитокин активно стимулирует рост опухолевых клеток, способствует усилению ангиогенеза в опухолевой ткани и быстрой инвазии опухолевых клеток. Существует несколько механизмов стимуляции роста меланомы, опосредованных ИЛ-1:
1) повышение экспрессии на кератиноцитах рецепторов к цитокинам, способствующим росту меланомы - ИЛ-6, ИЛ-8, ВФРФ, АСРМ;
2) усиление продукции гормона, стимулирующего меланоциты (а-МСГ), а также повышенная экспрессия его меланоцитами;
3) стимуляция простагландина Е2, который способствует иммунной супрессии и тем самым усиливает опухолевый рост;
4) нарушение регуляции экспрессии межклеточных адгезивных молекул (ICAM) на эн-дотелиальных и меланомных клетках. Установлено, что эти молекулы облегчают адгезию меланомных клеток эндотелием сосудов, то есть способствуют инвазии опухолевых клеток через стенки сосудов и гематогенному распространению опухоли.
С другой стороны, при определенных условиях ИЛ-1 в процессе инициации и роста меланомы может иметь и противоположную функцию — способствовать замедлению роста этой опухоли. В частности, ИЛ-1 может усиливать противоопухолевую активность натуральных киллеров и макрофагов — клеток, осуществляющих противоопухолевый надзор, стимулировать продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у и колониестимулирую-щих факторов, которые потенциально обладают способностью к противоопухолевым эффектам. По-видимому, эти свойства ИЛ-1 проявляются в начальном периоде развития меланомы, а в процессе активного развития опухоли проканцерогенные эффекты ИЛ-1 вытесняют способность этого цитокина стимулировать отторжение опухоли.
ИЛ-2 производится Т-лимфоцитами и является фактором роста этих клеток. Роль этого цитокина в процессе развития меланомы своывает влияние на опухоль в качестве ее промотора.
В генезе меланомы участвует также ИЛ-8, который обладает способностью усиливать хе-мотаксические свойства нейтрофилов и Т-лимфоцитов, являясь хемоаттрактантом для этих клеток. ИЛ-8 способствует развитию воспалительного компонента опухоли. Этот цитокин продуцируется различными типами клеток: кератиноцитами, моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Секреция ИЛ-8 кератиноцитами стимулируется ИЛ-1 и ФНО-сс. Экспериментальными исследованиями in vitro установлена стимуляция роста определенных линий меланомных клеток при добавлении ИЛ-8 и угнетение пролиферации этих клеток при воздействии на них антител к ИЛ-8. Под влиянием ИЛ-8 заметно возрастает миграция меланомных клеток, которая, как и пролиферация этих клеток, ингибируется антителами к ИЛ-8.
С другой стороны, в опытах in vivo на мышах C57BL/6 не было подтверждено, что ИЛ-8 оказывает стимулирующее влияние на рост меланомы. Возможно, in vivo ИЛ-8 может потенцировать противоопухолевые эффекты путем привлечения к очагу поражения цитотоксических Т-лимфоцитов, что в процессе развития опухоли может конкурировать с про-канцерогенными свойствами этого цитокина. Изучена также роль другого цитокина, продуцируемого кератиноцитами — ИЛ-10. Этот цитокин обладает способностью супрессиро-вать активность макрофагов и цитотоксических лимфоцитов (Ты), способствуя росту меланомы. Наиболее высокий сывороточный уровень этого интерлейкина определяется у больных меланомой на поздних стадиях развития этой опухоли (в III и IV стадии). Таким образом, ИЛ-10 способствует развитию меланомы, ингибируя активность противоопухолевых факторов.
Роль других цитокинов в генезе меланомы изучена недостаточно. В частности, известно, что меланомные клетки экспрессируют ИЛ-3, который принадлежит к «колониестимулиру-ющим факторам», однако патогенетическое значение этого интерлейкина в развитии меланомы еще не определено.
Важную роль в иммунопатогенезе меланомы играет фактор некроза опухоли (ФНО). Известны два варианта фактора некроза опухоли — ФНО-а и ФНО-р. ФНО-а, имеющий название кахектин, продуцируется кератиноцитами и макрофагами при воздействии на эти клетки ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-уиГМ-КСФ. Впро тивоположность этому ФНО-р является цито-кином, который продуцируется Т-лимфоцитами и называется «лимфотоксином».
Основной функцией ФНО, как следует из названия этого цитокина, является способность оказывать летальное воздействие на опухолевые клетки. Кроме непосре твенного ци-тотоксического влияния на опухолевые клетки, ФНО повреждает сосудистую сеть опухоли.
В то же время ФНО способен действовать цитостатически на кератиноциты и меланоциты, что может определять его свойство оказывать на меланомные клетки не только инги-бирующее влияние, но и стимулирующее. В ряде случаев эффекты ФНО совпадают с противоопухолевыми эффектами ИЛ-1. В то же время, оказывая повреждающее действие на клетки Лангерганса, ФНО может приводить к выходу опухоли из-под влияния этих клеток, осуществляющих противоопухолевый надзор. В экспериментальных исследованиях показано, что отрицательные эффекты ФНО-а, в частности способность этого цитокина уменьшать количество клеток Лангерганса в очаге опухоли и вызывать деструктивные процессы в этих клетках, устраняются при введении животным антител к этому цитокину. Таким образом, ФНО потенциально играет двойную роль в генезе меланомы и может быть как промотором, так и стимулятором роста данной опухоли.
Гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) составляют группу цитокинов, включающих: грануло-цитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) и ИЛ-3 (мульти-КСФ).
Основной функцией ГМ-КСФ является потенцирование дифференциации стволовых клеток костного мозга в зрелые гранулоииты и макрофаги. В коже этот цитокин продуцируется кератиноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками, активированными Т-лимфоцитами и макрофагами. ГМ-КСФ резко усиливает противоопухолевую активность макрофагов и способствует созреванию антигенпредставляющих клеток Лангерганса. Кроме того, ГМ-КСФ увеличивает выживаемость нейтрофилов и макрофагов. Обозначенные свойства этого цитокина позволяют относить его к факторам-ингибиторам роста меланомы. ИЛ-3 является провос-палительным цитокином, который продуцируется Т-лимфоцитами. Основной функцией этого колонне стимулирующего фактора является стимуляция роста и созревания костномозговых клеток, Т-лимфоцитов, базофилов, тучных клеток. Показано, что рецепторы к этому цитокину экспрессируются линиями меланомных клеток, однако роль ИЛ-3 в развитии меланомы должна еще уточняться.
Значительная роль в инициации и формировании меланомы принадлежит фактору роста меланомы — активатору стимуляции роста меланомы (АСРМ). АСРМ входит в семейство основных гепаринсвязывающих полипептидов, к которым относят еще ИЛ-8, тромбо-цитарный фактор роста, фактор роста, продуцируемый макрофагами, а-тромбоглобулин и моноцитарный хемотаксический фактор. АСРМ экспрессируется различными клетками: кератиноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами и клетками меланомы. Гены, которые кодируют АСРМ, идентичны генам, кодирующим факторы роста, поэтому АСРМ можно рассматривать как белок, являющийся фактором роста меланомы.
При стимуляции культуры эпидермальных клеток УФО наблюдается повышенная экспрессия этими клетками рецепторов к АСРМ. Показано, что ИЛ-1 также усиливает экспрессию этих белков кератиноцитами. Возможно, под воздействием УФО вначале происходит повышенный синтез кератиноцитами ИЛ-1, что в последующем стимулирует экспрессию АСРМ на кератиноцитах. В дальнейшем в качестве промотора меланомы может действовать только АСРМ или этот цитокин в комплексе с другими факторами: активатором плазминогена (АП), инсулиноподобным фактором роста (ИФР) или инсулином, которые, как показано, являются митогенами для невоидных пигментных клеток, меланоцитов и меланомных клеток. Именно повышенная экспрессия АСРМ связывается с трансформацией меланоцитов в меланобласты. В исследованиях in vitro показано, что культуральная «бессмертная» линия меланоцитов (Melan-A), которые активно экспрессируют рекомбинантный ген АСРМ, создают большие колонии клеток на агаре с фенотипическими маркерами, характерными для злокачественной трансформации.
Такие же клетки с активной экспрессией АСРМ находят при росте меланомы у nude мышей in vivo. Следовательно, повышенная экспрессия АСРМ связывается с пролиферацией меланоцитов, трансформацией этих клеток в меланобласты и прогрессированием злокачественного процесса при развитии меланомы.
В генезе меланомы важную роль играют также факторы, способствующие формированию стромы данной опухоли. Среди них главными цитокинами являются факторы роста фибробластов (ФРФ). ФРФ — целое семейство гепаринсвязывающих полипептидов, которые оказывают митогенный эффект на фиб-робласты. Важным фактором стимуляции фибробластов является (ЗФРФ, который продуцируется базальными кератиноцитами, фибробластами и активно влияет на рост человеческих меланоцитов. В опытах in vitro показано, что этот процесс непосредственно связан с воздействием ИЛ-1а.
Экспрессия матричной РНК рФРФ определяется на клетках диспластического невуса, первичной и метастатической меланомы. рФРФ значительно стимулирует рост опухолевых меланомных клеток, а нейтрализующие антитела к рФРФ и синтетические белки, действующие как антагонисты рецепторов (ЗФРФ, ингибируют рост меланомы in vitro. Однако, в отличие от АСРМ, введения рФРФ в культуральную мышиную линию меланоцитов бывает недостаточно для трансформации их в клетки с опухолевым фенотипом и для поддерживания «бессмертного» роста меланомных клеток.
Кроме непосредственного влияния на фибробласты, ФРФ вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к активному ангиогенезу в опухолевом очаге и способствует быстрому опухолевому росту меланомных клеток. Таким образом, ФРФ можно рассматривать как аутокринный фактор роста меланомы.
Определенную роль в генезе меланомы играет тромбоцитарный фактор роста (ТцФР). ТцФР, первоначально выделенный из тромбоцитов, является гетеродимером, состоящим из А- и В-полипептидов. Этотцитокин продуцируется кератиноцитами, тромбоцитами, моноцитами/макрофагами, эндотелиальными клетками. Клеточные линии меланомы активно синтезируют ТцФР. Под воздействием ТцФР значительно усиливается рост кулътуральных меланомных клеток, причем добавление анти-сьтворотки против ТцФР не приостанавливает рост этих клеток. Роль ТцФР в промоции меланомы до конца не выяснена, хотя установлено, что этот цитокин усиливает синтез коллагена в опухоли, то есть соединительно-тканного матрикса, тем самым способствуя формированию опухолевой стромы
Существенную роль в инициации и развитии опухолевого роста при меланоме играют трансформирующий фактор роста (ТФР) и эпидермальный фактор роста (ЭФР).
ТФР-а является полипептидом, который продуцируется различными видами клеток, включая кератиноциты, макрофаги и меланомные. В то же время при добавлении этого цитокина или антисыворотки к нему к культуре меланомных клеток пролифератив-ная активность их не изменяется. ТФР-а связывается с клетками через те же рецепторы, что и эпидермальный фактор роста (ЭФР). Последний является пептидом, который продуцируется различными клетками, опосредующими такие функции, как нормальный клеточный рост, процессы репарации и ангиогенеза.
ТФР имеет некоторые общие биологические свойства с ЭФР, в частности обладает способностью стимулировать фибробласты и ангиогенез. Следовательно, оба эти фактора могут способствовать росту меланомы, усиливая сосудистую сеть опухоли.
Трансформирующий фактор роста-Р включает несколько белков: ТФР-pl, р2 и р3. Нормальные и злокачественные меланоциты экспрессируют ТФР-pl и р3, но только клетки меланомы экспрессируют ТФР-Р2.
ТФР-Р может проявлять способность как стимулировать рост меланомных клеток, так иингибировать его. Так, ТФР-Р2 проявляет специфические иммуносупрессивные эффекты, которые включают блокирование ИЛ-2-опосредованной пролиферации Т-лимфоцитов, ингибирова-ние ИЛ-1- и ИЛ-3-зависимой лимфоцитарной пролиферации. В свою очередь, эти эффекты могут облегчать развитие меланомы, супрессируя противопухолевый иммунитет организма. При активном росте меланомы имеет место отсутствие чувствительности клеток к ингибирующему эффекту ТФР-В, что связывают с мутацией гена опухолевой супрессии р53. Последнее может быть причиной синтеза клетками меланомы факторов-промоторов опухолевого роста (ТФР-В), а также факторов, стимулирующих ангиогенез (ТФР-аи ЭФР). По мере роста опухоли может исчезать влияние ингибирующих эффектов ТФР-В и нарастать роль стимулирующих свойств.
Таким образом, в развитии меланомы участвует ряд цитокинов, которые являются промоторами опухолевого роста: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ВФРФ, АСРМ, ТФР-В, возможно ТцФР, ИФР-1, ФРК, ФРН. Цитокины ТФР-а и ЭФР функционируют как факторы, стимулирующие ангиогенез. Некоторые факторы, известные как промоторы меланомы, могут при определенных условиях играть роль ингибиторов опухолевого роста: ИЛ-1, ИЛ-6, ТФР-В и возможно ИЛ-8. Кроме того, ТФР-а в дополнение к хорошо известным противоопухолевым свойствам может проявлять себя как фактор роста опухоли. ИЛ-2 и ГМ-КСФ являются цитокинами, которые способны сдерживать опухолевый рост меланомы.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Анализ биологических свойств клеток меланомы на разных этапах опухолевой прогрессии и метастазирования
Цель: анализ опухолевой гетерогенности биологических свойств клеток метастазов меланомы кожи на основе применения биометрических методов оценки популяций клеток, находящихся на различных этапах канцерогенеза, с целью расширения представления об опухолевой гетерогенности и клинической значимости этого феномена. Материалы и методы. Проведен сравнительный анализ клеточных культур меланомы кожи, отражающих различные этапы опухолевой прогрессии/метастазирования, по следующим критериям: выраженности апоптоза, пролиферации/метаболической активности, соотношению фаз клеточного цикла, хромосомной конституции, способности к инвазии и миграции. Результаты. Установлено, что клетки меланомы, полученные из висцерального метастаза и представляющие меланомогенез на более поздних этапах опухолевой прогрессии, характеризуются более высокими пролиферативным/метаболическим потенциалом и способностью к миграции, а также митотическим потенциалом. Клетки меланомы, полученные из метастаза лимфатического сосуда, имеют более высокие показатели инвазивной активности и выраженности полиплоидии, что косвенно указывает на больший мутационный потенциал данных опухолевых клеток. При этом клетки обеих линий не имеют различий по выраженности апоптоза. Заключение. Культуры клеток меланомы в зависимости от локализации метастаза демонстрируют различную способность к росту, миграции и инвазии. В соответствии с концепцией персонализированного подхода к терапии является обоснованным развитие технологий получения клеток от индивидуального пациента с их последующим тестированием in vitro, in vivo для более объективного выбора терапевтических средств.
Ключевые слова
Об авторах
Н. В. Палкина
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации
к.м.н., ассистент кафедры патологической физиологии им. проф. В. В. Иванова
А. В. Комина
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации
к.б.н., научный сотрудник кафедры патологической физиологии им. проф. В. В. Иванова
М. Б. Аксененко
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации
к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии им. проф. В. В. Иванова
Т. Г. Рукша
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации
д.м.н., заведующая кафедрой патологической физиологии им. проф. В. В. Иванова
Список литературы
© Палкина Н.В., Комина А.В., Аксененко М.Б., Рукша Т.Г., 2017
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Иммунотерапевтические лекарства от меланомы
Тафинлар (Дабрафениб)
Кейтруда (Пембролизумаб)
Мекинист (Траметиниб)
Зелбораф (Вемурафениб)
Опдиво (Ниволумаб)
Ервой (Ипилимумаб)
Котеллик (Кобиметиниб)
Признаки появления меланомы
Меланома – это тип рака, который возникает в клетках человека, содержащих пигмент, так называемых меланоцитах. Этот пигмент защищает тело человека от ультрафиолетового облучения при солнечном свете. При солнечных ожогах происходит повреждение генетического материала в клетках кожи, ДНК.
Повреждения ДНК, накапливающиеся с течением времени, могут привести к неконтролируемому делению и пролиферации раковых клеток, и возникновению меланомы, злокачественного и коварного заболевания.
Первые признаки меланомы – возникновение новых родинок необычного вида или изменение цвета, очертаний или размеров существующих родинок (невусов).
Меланома может возникнуть на любом участке тела, но у мужчин чаще всего поражается спина, а у женщин – ноги.
Если родинка увеличилась в размерах, поменялся ее цвет или структура, она потеряла симметричность, кровоточит или воспалилась, зудит или покрылась коркой, срочно обратитесь к врачу-онкологу для подтверждения диагноза и лечения.
Тип назначаемого лечения от рака кожи (операция, лучевая терапия или применение различных препаратов) зависит от стадии и расположения опухолевого поражения, и состояния здоровья больного.
Лечение меланомы на разных стадиях: препараты, хирургия
Пациентам с меланомой I и II стадии проводят широкое иссечение, хирургическую операцию для удаления меланомы и края нормальной кожи вокруг очага. Также по результатам биопсии сторожевого узла удаляют лимфоузел при метастазировании рака. После хирургического вмешательства при меланоме врачи могут назначить пациентам препараты адъювантной терапии (интерферон).
При III стадии меланомы раковые клетки уже достигли лимфоузлов, и у пациента могут возникнуть метастазы. Поэтому помимо хирургического иссечения первичной опухоли и пораженных лимфоузлов назначают лекарства от меланомы. Далее мы подробнее расскажем, какие препараты применяют для таргетной терапии, иммунотерапии или биохимиотерапии.
При заболевании IV стадии предстоит тяжелая борьба за здоровье пациента, так как метастазы уже распространились по телу. Для лечения метастатической формы меланомы применяются препараты иммунотерапии или таргетной терапии, подтвердившие свою высокую эффективность и безопасность.
Виды лекарств от меланомы применяемые при иммунотерапии
Иммунотерапия – тип лечения больных меланомой, которое активирует иммунную систему для более прицельного распознавания и уничтожения раковых клеток.
Существует несколько типов лекарств от рака кожи, которые применяют в иммунотерапии.
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)
Это относительно новая группа перспективных препаратов для лечения метастатической меланомы. Важным свойством иммунной системы является её способность сдерживать свою активность в отношении здоровых клеток организма. Для этого используются «контрольные точки», которые представляют собой белки на мембранах иммунных клеток, и для начала иммунного ответа их необходимо «включить» (или «выключить»). Клетки меланомы иногда воздействуют на контрольные точки, чтобы предотвратить агрессию иммунной системы. Препараты ИИКТ, взаимодействуя с белками контрольных точек, помогают восстановить иммунный ответ и агрессию по отношению к клеткам меланомы.
В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.
Ингибиторы PD-1
Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме. Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому). Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже. Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы. В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.
Ингибитор CTLA-4
Ервой (ипилимумаб) также активирует иммунный ответ, но имеет другую мишень, белок CTLA-4. Блокируя его активность, препарат противодействует росту раковых клеток.
Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели. У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому. Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.
Препараты, применяемые при мутации BRAF
Более чем 50% случаев меланомы характеризуются присутствием мутаций гена BRAF, поэтому для лечения рака назначают средства так называемой таргетной терапии. Это новые препараты для лечения меланомы, ингибиторы сигнальной трансдукции: Зелбораф (вемурафениб), Мекинист (траметиниб), Тафинлар (дабрафениб), Котеллик (кобиметиниб).
Тафинлар (Dabrafenib), Мекинист (Тrametinib), Зелбораф (Vemurafenib) – группа противоопухолевых препаратов, которая проявляет эффективность в отношении опухолей с мутацией гена BRAF. Данные иммунопрепараты относятся к ингибиторам протеинкиназы, применяются у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Зелбораф назначают больным с преимущественным метастазированием опухоли в головной мозг. Использование этих средств возможно в случае BRAF-позитивных меланом, когда проведение хирургического лечения опухоли невозможно.
Котеллик также назначают в комбинации с Зелборафом для лечения неоперабельной или метастатической формы заболевания. Эти лекарства подавляют сигналы, которые проходят от одной молекулы к другой, убивая раковые клетки. Зелбораф и Тафинлар ингибируют активность белков, образуемых мутировавшими генами BRAF. Мекинист и Котеллик блокируют рост раковых клеток и снижают их выживаемость. Таргетные препараты, назначаемые при меланоме, не вредят здоровым клеткам, как это случается при химио- или лучевой терапии, и существенно увеличивают длительность жизни больных.
Препараты выпускаются в таблетках и предназначены для перорального приёма. Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции в виде сыпи и акнеформного дерматита, слабость, повышенная утомляемость, периферический отек, тошнота и рвота. Возникновение острых токсических проявлений со стороны сердца, легких, печени и почек требует отмены препарата.
Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)
Лекарственные средства от меланомы этого класса включают цитокины (интерферон альфа и интерлейкин-2), онколитические вирусы (имлигик) и т.д.
Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.
При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови. IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.
Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности
После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость. Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень. Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.
Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.
Также при меланоме проводят биохимиотерапию, которая представляет комбинацию химиотерапии и интерлейкина-2, интерферона или обоих препаратов. Лечение часто приводит к сокращению размеров опухоли, облегчает состояние пациентов и увеличивает безрецидивный период. Однако этот метод не имеет широкого применения в клинической практике, онкологи охотнее назначают новые препараты для лечения распространенного рака кожи.
В настоящее время проводятся различные исследования по разработке новых лекарств и комбинированных типов лечения от меланомы.
Меланома кожи
Меланома кожи – сложное онкологическое заболевание, обусловленное воспалительными процессами в клетках кожи. Кожа - самый большой орган, который в основном выполняет покровительную и защитную функцию. Защищая от воздействия внешних факторов, а самое главное ультрафиолета, кожа обязана вырабатывать достаточный уровень меланина, но при определенной мутации возникает риск возникновения такого недуга, как рак кожи.
Наиболее часто меланома кожи проявляется симптомами, которые легко диагностировать. Темный и неоднородный цвет пигментных пятен, легко травмируемая кожа, язвы и корочки, постоянный зуд - все это признаки онкологии.
Опасность проявления такого заболевания, как меланома кожи в том, что она способна даже на ранних этапах развития метастазировать в лимфу и другие органы.
Меланома кожи - причины, факторы риска
Причины возникновения злокачественного опухолевого процесса кожных покровов является активное размножение атипичных клеток. Под воздействием некоторых факторов в меланоцитах (пигментные пятна в базальном слое кожи), которые должны вырабатывать и насыщать рядом находящиеся клетки меланином, происходит мутация и снижается защитная функция от неблагоприятных воздействий внешней среды.
К факторам риска относится:
- светлая кожа;
- обильное наличие веснушек;
- рыжий цвет волос;
- большое количество родинок;
- ожоги 3-4 степени;
- травмы кожи, в особенности родинок;
- меланома кожи в анамнезе у ближайших кровных родственников.
Рак кожи может возникнуть на нетронутых участках, но в основном, появление недуга «меланома кожи» основано на атипичном развитии в пигментных пятнах и родинках.
Родинки, они же невусы, представляют собой скопление меланоцитов. Изначально, родинки и пятна имеют доброкачественный характер, но воздействие некоторых факторов превращают их в онкологию. Наличие невусов в большом количестве характерно для людей с белым цветом кожи. Первые появления родинок возникают у детей, затем у молодых людей и самый активный пик происходит у людей старшего и пожилого возраста.
Кожа состоит из трех слоев:
Меланома кожи - виды
Различают четыре вида меланомы кожи:
Нарастание рака кожи происходит горизонтально, большими участками, имея при этом цвет от светло-коричневого до черного;
Меланома кожи распространяется быстро, проявляется в виде темно-синей бляшки на участках чистой кожи или на местах родинок;
Плоские светло-коричневые пятна обширно развивающиеся на поверхности кожи. Меланома кожи чаще всего проявляется у людей пенсионного возраста;
Темные пятна с неровными краями, проявляющиеся на ступнях и ладонях.
Стадии развития меланомы кожи
Развитие опухолевого процесса и появление такого недуга, как рак кожи, возможно в зависимости от нескольких факторов. В основном, к ним относится: воздействие ультрафиолетовых лучей, травмы невусов, наследственность.
Заболевание может изначально иметь доброкачественный характер, лечение в данный период имеет высокую эффективность.
Далее начинается нулевая стадия, в этот период в организме уже присутствуют пораженные раковые клетки, которые только начинают развитие.
1 стадия - развитие опухоли минимально;
2 стадия - меланома кожи проникает в слои;
3 стадия - рак кожи попадает в лимфатическую систему;
4 стадия - метастазирование в другие органы.
Диагностика меланомы
Ранняя самодиагностика рака и внимательное отношение к изменениям на коже поможет подобрать правильное и эффективное лечение злокачественного заболевания.
Меланома кожи проявляется такими симптомами и признаками, как изменение формы, вида, размера родинки в короткий срок до двух месяцев.
Для правильного анализа симптомов и признаков злокачественного заболевания существует специальная система «АККОРД». В нее входит список возможных мутаций, который поможет определить изменения на кожных покровах, предположить диагноз «меланома кожи» и обратиться к специалисту.
- Асимметрия - если провести вдоль родинки прямую линию, то ее обе стороны будут неправильными;
- Край - родинка имеет неправильные зазубренные края;
- Кровоточивость в месте пигментации или родинки;
- Окрас - изменения в родинке, появление темных пятен;
- Размер - увеличение размера родинки в короткий срок;
- Динамика - появление корочек на родинке, язв и т.п.
Проявление таких симптомов в единичном или нескольких признаках говорит о наличие изменений и срочной консультации специалиста.
Меланома кожи хорошо поддается лечению на ранних стадиях, но при запущенном течении эффективность лечения значительно снижается.
Также важным симптомом заболевания является воспаление лимфоузлов.
Лечение меланомы кожи
Лечение онкологического заболевания кожи устанавливается врачом, исходя из стадии развития болезни, проявлению симптомов и сопутствующих заболеваний пациента. Меланома кожи требует комплексного лечения, в который входит лучевая терапия и химиотерапия.
Меланома кожи проявляется локализованными участками поражения кожных покровов, на которые и применяется метод лучевой терапии. При таком воздействии снижается рост и развитие раковых клеток.
При определении заболевания на ранних стадиях возможно проведение биопсии сторожевых лимфатических узлов. Такие узлы находятся рядом с местом поражения и отвечают за контроль иммунитета. Такой метод позволяет точно определить стадию заболевания, подобрать правильное лечение, выявить отдаленные метастазы на ранних этапах и исключить возможный рецидив рака кожи.
Для лечения мелких и отдаленных метастазов назначается лекарственная терапия.
Меланома кожи отчетлива в признаках и симптомах, поэтому очень важно вовремя обратиться к специалисту и подобрать правильное лечение. В большинстве случае возможность полного выздоровления очень высока.
Подготовка к посещению врача онкодерматолога
Конкретизируйте то, что Вас беспокоит. Можно составить список симптомов, которые Вас заставили обратиться для консультации.
Будьте готовы ответить на такие вопросы врача:
Реабилитация и профилактика
Посещение врача после удаления невуса или части кожного покрова необходимо ежемесячно. При изменениях в области лечения важно обратиться к врачу и подобрать или изменить программу лечения. Меланома кожи удаляется с покровов почти во всех случаях, но риск рецидива рака все равно возможен.
Важная часть профилактики заключается в сокращении рисков. Светлокожим людям меньше находиться на солнце и не посещать солярий. Меланома кожи коварное заболевание, к которому необходимо уделять максимальное внимание и производить самодиагностику.
Филиалы и отделения, где лечат меланому кожи
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
В Отделении онкопластической хирургии
Центр лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей Минздрава России
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
В Отделении комбинированного лечения опухолей костей, мягких тканей и кожи
Отдел фотодинамической диагностики и терапии
© 2021 — Официальный сайт «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Политика конфиденциальности
Читайте также: