Ядерные рецепторы к стероидным гормонам: эстрогеновые, прогестероновые, андрогеновые
Обновлено: 25.04.2024
Гистологическое исследование биоптатов слизистой тела матки, биоптатов молочной железы (с окрашиванием гематоксилином-эозином). Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона с применением моноклональных антител к эстрогенам и прогестерону (пероксидазный и авидин-биотиновый методы).
Комплексное исследование биоптатов. Включает морфологическое описание рецепторов к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) и оценку их экспрессии.
Рецепторы к эстрогенам (ЭР) и прогестерону (ПР) относятся к внутриклеточным рецепторам стероидных гормонов. Они присутствуют в различных тканях-мишенях, в том числе в молочных железах и матке, где участвуют в механизмах гормональной индукции синтеза матричной РНК, белков, высвобождении цитокинов и факторов роста.
ЭР и ПР вовлечены в механизмы развития и метастазирования опухолей. Исследование экспрессии ЭР и ПР входит в стандарт обследования больных раком молочной железы, так как позволяет определить гормональную чувствительность опухоли, уточнить прогноз заболевания и потенциальный эффект гормонального лечения.
Исследование ЭР и ПР также используют в диагностике и прогнозе развития следующих патологических состояний: нарушения женской репродуктивной функции, бесплодие, гиперплазия эндометрия, злокачественные заболевания тела матки.
Рак молочной железы – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин (частота встречаемости в течение жизни у женщин в возрасте от 13 до 90 лет – 1:9-1:13). Большинство этих опухолей гормонально зависимы, эстрогены и прогестерон стимулируют их рост и метастазирование. Данные гормоны также способствуют развитию некоторых видов рака молочной железы.
Исследование экспрессии ЭР и ПР в биоптате опухоли в настоящее время рекомендовано проводить всем больным раком молочной железы для определения гормональной чувствительности опухоли, уточнения прогноза заболевания и потенциального эффекта гормонального лечения.
Опухоли с высоким содержанием ЭР и ПР, как правило, высокодифференцированные, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, они хорошо отвечают на гормональную терапию и обычно имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам (ЭР+), и доходит до 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону (ЭР+/ПР+).
Если опухолевые клетки экспрессируют мало рецепторов к эстрогенам (ЭР-), гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют варианты, когда клетки опухоли экспрессируют рецепторы к прогестерону (ЭР-/ПР+) – гормональная терапия эффективна у 10% таких больных.
Несмотря на то, что изредка резистентность к гормональной терапии наблюдается даже у пациентов с ЭР+/ПР+ опухолями, в настоящее время исследование ЭР и ПР в опухолевой ткани входит в «золотой стандарт диагностики» при раке молочной железы наряду с определением герцепт-статуса (HER-2, рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста) и пролиферативной активности.
- Около 75% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны (ЭР+).
- Около 65% эстроген-позитивных опухолей имеют также рецепторы к прогестерону (ЭР+/ПР+).
- Около 25% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-прогестерон-негативны (ЭР-/ПР-), либо их гормональный статус неизвестен.
- Около 10% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-позитивны и при этом прогестерон-негативны (ЭР+/ПР-).
- Около 5% всех раковых опухолей молочной железы эстроген-негативны и при этом прогестерон-позитивны (ЭР-/ПР+).
Стероидная рецепция эндометрия при бесплодии существенно меняется. Получены достоверные данные о снижении количества прогестерон-позитивных стромальных клеток, повышенной экспрессии α-эстрогенов в железистых и стромальных клетках как при первичном, так и при вторичном бесплодии. Исследование ЭР и ПР позволяет №525 ИГХ Рецепторы к эстрогенам и прогестерону (иммуногистохимическое исследование) оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца.
Не менее важна оценка состояния эндометрия перед назначением высоких доз гормональных препаратов в программах ЭКО. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов, с другой – нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию.
Восприимчивость эндометрия к воздействию эндогенных гормонов и гормональных препаратов можно определить с помощью соответствующих иммуногистохимических маркеров.
Уровень экспрессии ЭР и ПР при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит ни от возраста женщины, ни от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичников). Это позволяет сделать вывод, что женщин постменопаузального возраста следует лечить консервативно.
Вне зависимости от возраста простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии ЭР в эпителии кист по сравнению с экспрессией ЭР в неизмененных железах.
Эндометриальные карциномы – гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных (ВОЗ, Histological Typing Tumors of Female Genital Organs, 2003). Однако даже при одной и той же нозологической форме, например, при наиболее частой разновидности рака тела матки – эндометриоидной аденокарциноме – применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной. Биологическое поведение опухоли, обусловленный им вариант клинического течения и прогноз заболевания остаются недостаточно предсказуемыми даже для больных с одной и той же формой рака тела матки.
Гормонально-рецепторный статус – важнейшая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки. Известно, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус эндометрия.
В опухолях эндометрия экспрессия рецепторов зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение дифференцировки клеток злокачественных опухолей приводит к снижению экспрессии рецепторов половых стероидов. В низкодифференцированных опухолях количество ЭР+ и ПР+ клеток достоверно меньше, чем в высокодифференцированных опухолях. Та же закономерность существует в отношении ПР+ клеток в опухолях с умеренной степенью дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными карциномами.
Ядерные рецепторы к стероидным гормонам: эстрогеновые, прогестероновые, андрогеновые
Ядерные рецепторы к стероидным гормонам: эстрогеновые, прогестероновые, андрогеновые
Ядерные рецепторы к стероидным гормонам (эстрогеновый рецептор — ЭР, прогестероновый рецептор и андрогеновые рецепторы) представляют собой лиганд-индуцируемые факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов-мишеней, ответственных за процессы репродукции и метаболизма. Они принадлежат к надсемейству ядерных гормональных рецепторов и во многом сходны по своей структуре и функции. К другим представителям этого надсемейства относятся рецепторы к глюкокортикоидам, минералокортикоидам, гормонам щитовидной железы, 1,25-гидроксивитамину D3, ретиноевой кислоте, а также рецепторы-сироты, количество которых все возрастает, но при сходной структуре их лиганд до сих пор не найден.
Внутри надсемейства ядерных рецепторов выделяют три основные группы на основании характеристик их функции и распознавания: 1-й тип (подкласс стероидных рецепторов), 2-й тип (подкласс тиреоидных/ретиноидных/D3-рецепторов) и 3-й тип (подкласс рецепторов-сирот).
Рецепторы 1-го типа (стероидные, или классические). К ним относятся ЭР, а также рецепторы к прогестерону, андрогенам, глюкокортикоидам и минералокортикоидам. Они не могут связываться с ДНК в отсутствие лиганда и, таким образом, остаются функционально немыми. Рецепторы представлены цитоплазматическими/ ядерными многомерными комплексами, ассоциированными с белками теплового шока (например, HSP90, HSP70 и HSP56). Для активации рецептора необходимы связывание с ним лиганда и диссоциация белков теплового шока.
Рецепторы 2-го типа. К ним относятся рецепторы к гормонам щитовидной железы, витамину D3 и ретиноевой кислоте, а также ретиноид-Х-рецептор. В отсутствие лиганда эти рецепторы способны связываться с ДНК и оказывать репрессорный эффект или подавлять соответствующие промоторы. В отличие от стероидных рецепторов, рецепторы 2-го типа связываются только с элементами отклика и способны к образованию гетеродимеров с ретиноид-Х-рецептором. Такие взаимодействия могут модулировать интенсивность транскрипционной реакции на лиганд.
По большей части наши представления о механизме действия стероидных гормонов формировались на основании результатов исследований in vitro и in vivo, в которых в качестве лиганда использовался меченый радиоактивный эстрадиол. Роль ЭР в развитии рака молочной железы была хорошо изучена за последние 40 лет; ЭР был первым стероидным рецептором, описанным в начале 1960-х гг. Эти исследования позволили раскрыть многие общие механизмы действия стероидных гормонов. Говоря в общем, у всех ядерных рецепторов имеется сходная протеиновая архитектура — они состоят из пяти функциональных доменов, как показано на рис. 2-10, а.
Домен N-терминальной трансактивации (А/В-регион). Этот домен в семействе ядерных рецепторов наиболее вариабелен с точки зрения последовательности и длины. Он может содержать от 20 (рецептор к витамину D3) до 600 аминокислотных остатков (рецептор к минералокортикоидам). Обычно он содержит так называемую функцию активации транскрипции (TAF-1), которая взаимодействует с другими компонентами ядерного транскрипционного аппарата (например коактиваторами), чтобы запустить транскрипцию целевого гена.
Центральный ДНК-связывающий домен (С-регион). Регион, совершенно необходимый для активации транскрипции. Он кодирует два мотива типа «цинкового пальца» и характеризуется самой высокой степенью гомологичности среди всех ядерных рецепторов. Связывание гормона с рецептором вызывает специфические конформационные изменения этого региона, позволяющие рецептору связаться с гормонспецифичным элементом гена-мишени. Аминокислотная последовательность, расположенная между первым и вторым «цинковыми пальцами» (т.е. спираль распознавания), ответственна за создание специфического контакта с ДНК. Второй «цинковый палец» стабилизирует этот контакт и повышает аффинность рецептора к ДНК.
Скрепляющий регион (D-регион). Другое название этого региона — «шарнирный регион» — указывает на то, что именно в этом месте происходит вращение, позволяющее белку изменить свою конформацию после связывания с лигандом. Этот регион генерирует локационный сигнал, важный для перемещения рецептора к ядру в отсутствие лиганда, и содержит домен локализации ядра (глюкокортикоидный и прогестероновый рецепторы) и/или домен трансактивации (рецептор к гормонам щитовидной железы или к глюкокортикоидам).
Домен С-терминального связывания лиганда (Е-регион). Этот регион отвечает за связывание соответствующего лиганда и димеризацию или гетеродимеризацию рецептора. Он также содержит участок связывания белков теплового шока и функцию трансактивации (TAF-2), способную инициировать транскрипционную активность. В отличие от TAF-1, транскрипционная активность здесь зависит от связывания с гормоном. Конформационные изменения, произошедшие после связывания с лигандом, обеспечивают взаимодействие с коактиваторами или корепрессорами.
Рецептор стероидного гормона - Steroid hormone receptor
Рецепторы стероидных гормонов находятся в ядро, цитозоль, а также на плазматическая мембрана клеток-мишеней. Они обычно внутриклеточные рецепторы (обычно цитоплазматический или ядерный) и инициируют преобразование сигнала за стероидные гормоны которые приводят к изменениям в экспрессии генов за период от часов до дней. Самый изученный стероидный гормон рецепторы являются членами ядерный рецептор подсемейство 3 (NR3), которое включает рецепторы для эстроген (группа NR3A) [1] и 3-кетостероиды (группа NR3C). [2] Помимо ядерных рецепторов, несколько G-белковые рецепторы и ионные каналы вести себя как рецепторы клеточной поверхности для определенных стероидных гормонов.
Содержание
Ядерные рецепторы
Все стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов факторы транскрипции. В зависимости от типа рецептора они либо расположены в цитозоль и перейти к ядро клетки после активации или оставаться в ядре, ожидая, пока стероидный гормон войдет и активирует их. Этому захвату в ядро способствует сигнал ядерной локализации (NLS) обнаруживается в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белки теплового шока (HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока не появится гормон. После связывания гормоном рецептор претерпевает конформационное изменение, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном входит в ядро, чтобы действовать при транскрипции.
- Подсемейство 3: подобные рецепторам эстрогена
- Группа А: Рецептор эстрогена (Половые гормоны: Эстроген )
- 1: рецептор эстрогена-α (ERα; NR3A1, ESR1 )
- 2: рецептор эстрогена-β (ERβ; NR3A2, ESR2 )
- 1: рецептор глюкокортикоидов (GR; NR3C1 ) (Кортизол )
- 2: Минералокортикоидный рецептор (МИСТЕР; NR3C2 ) (Альдостерон )
- 3: рецептор прогестерона (PR; NR3C3, PGR ) (Половые гормоны: Прогестерон )
- 4: рецептор андрогенов (AR; NR3C4, AR ) (Половые гормоны: Тестостерон )
Структура
Рецепторы внутриклеточных стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:
- Переменный домен: Он начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом между различными рецепторами.
- ДНК-связывающий домен: Этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов. [3] где цинк согласован с четырьмя цистеин и нет гистидин остатки. Их вторичная и третичная структура отличается от классической цинковые пальцы. [4] Эта область контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с гормональный ответный элемент (ОПЧ).
- Шарнирная область: Эта область контролирует движение рецептора к ядру.
- Гормональный связывающий домен: Умеренно консервированный лиганд -связывающий домен (LBD) может включать сигнал ядерной локализации, аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шапероны (а именно белки теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но восприимчивой) цитоплазматической конформация. В конце этого домена находится С-конец. Терминал соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Это может повлиять на величину ответа.
Механизм действия
Геномный
В зависимости от механизма действия и субклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить по крайней мере на два класса. [5] [6] Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы типа I. Только рецепторы I типа имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается при взаимодействии рецептора с лигандом. Рецепторы типа I можно найти в гомодимер или же гетеродимер формы. Ядерные рецепторы типа II не имеют HSP и в отличие от классических рецепторов типа I расположены в ядре клетки.
Свободные (то есть несвязанные) стероиды попадают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциирует, и активированный комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро. Это также связано с EAAT
После привязки к лиганд (стероидный гормон), стероидные рецепторы часто образуют димеры. В ядре комплекс действует как фактор транскрипции, увеличивая или подавляя транскрипция частности гены своим действием на ДНК.
Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с гормональным ответным элементом, и процесс транскрипции запускается так же, как и с рецепторами типа I.
Негеномный
Клеточная мембрана рецептор альдостерона показал, что увеличивает активность базолатерального Na / K АТФаза, Натриевые каналы ENaC и калиевые каналы ROMK основная ячейка в дистальный каналец и кортикальный собирательный проток из нефроны (а также в толстом кишечнике и, возможно, в потовых железах).
Есть некоторые свидетельства того, что рецепторы некоторых стероидных гормонов могут проходить через липидные двухслойные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, которые остаются вне клеток. [7]
Рецепторы стероидных гормонов также могут функционировать вне ядра и связываться с белками передачи цитоплазматического сигнала, такими как PI3k и Akt киназа. [8]
Другой
Недавно был обнаружен новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования показывают, что наряду с хорошо задокументированными внутриклеточными рецепторами, рецепторы клеточных мембран присутствуют для нескольких стероидных гормонов и что их клеточные ответы намного быстрее, чем внутриклеточные рецепторы. [9]
G-белковые рецепторы
Связанные с GPCR белки, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную аминокислотную последовательность, традиционно считающуюся сайтом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса A содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны настолько отличаются друг от друга, что не все они влияют на все белки, связанные с GPCR; тем не менее, сходство между стероидными гормонами и между рецепторами делает правдоподобным аргумент, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда. [10]
Известно, что по крайней мере четыре различных GPCR-связанных белка реагируют на стероидные гормоны. Связанный с G-белком рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, G-белок-связанный рецептор семейства C, член A группы 6 (GPRC6A) связывает андрогены, а рецептор 1, связанный с гормонами щитовидной железы и следами аминов связывает гормон щитовидной железы (хотя технически это не стероидные гормоны, здесь можно сгруппировать гормоны щитовидной железы, потому что их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилилциклаза и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к расширению сосудов, защите почек, развитию молочных желез и т. Д. [10]
Сульфатные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальные рецепторы, в частности, семейство V1. [11] [12] [13]
Ионные каналы
Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая ГАМКА, [14] [15] [16] [17] NMDA, [18] и сигма рецепторы. [19]
Стероид прогестерон было обнаружено, что модулирует активность CatSper (катионные каналы спермы) закрытый по напряжению Ca 2+ каналы. Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон как сигнал самонаведения для плавания к яйцеклетке (хемотаксис ). [20] [21]
Комплекс SHBG / SHBG-R
Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), как полагают, в основном функционирует как переносчик и резервуар половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R полностью не охарактеризован. Подмножество стероидов способно связываться с комплексом SHBG / SHBG-R, что приводит к активации аденилилциклаза и синтез лагерь второй посланник. [22] Следовательно, комплекс SHBG / SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клетки.
Рецептор стероидного гормона
Рецепторы стероидных гормонов находятся в ядре , цитозоле , а также на плазматической мембране клеток-мишеней. Они , как правило , внутриклеточные рецепторы ( как правило , цитоплазматические или ядерные) и инициировать передачу сигнала для стероидных гормонов , которые приводят к изменениям в экспрессии генов в течение периода времени от нескольких часов до дней. Наиболее изученные рецепторы стероидных гормонов являются членами подсемейства ядерных рецепторов 3 (NR3), которое включает рецепторы эстрогена (группа NR3A) [1] и 3-кетостероидов (группа NR3C). [2] Помимо ядерных рецепторов, несколькоРецепторы, связанные с G-белком, и ионные каналы действуют как рецепторы клеточной поверхности для определенных стероидных гормонов.
СОДЕРЖАНИЕ
Ядерные рецепторы
Все стероидные рецепторы семейства ядерных рецепторов являются факторами транскрипции . В зависимости от типа рецептора они либо располагаются в цитозоле и перемещаются в ядро клетки после активации, либо остаются в ядре, ожидая, пока стероидный гормон войдет в них и активирует их. Этому захвату в ядре способствует сигнал ядерной локализации (NLS), обнаруживаемый в шарнирной области рецептора. Эта область рецептора покрыта белками теплового шока.(HSP), которые связывают рецептор до тех пор, пока не появится гормон. После связывания гормоном рецептор претерпевает конформационное изменение, высвобождая HSP, и рецептор вместе со связанным гормоном входит в ядро, чтобы действовать при транскрипции.
- Подсемейство 3: подобные рецепторам эстрогена
- Группа A: рецептор эстрогена ( половые гормоны : эстроген )
- 1: рецептор эстрогена-α ( ERα ; NR3A1, ESR1 )
- 2: рецептор эстрогена-β ( ERβ ; NR3A2, ESR2 )
- 1: рецептор глюкокортикоидов ( GR ; NR3C1 ) ( кортизол )
- 2: Минералокортикоидный рецептор ( MR ; NR3C2 ) ( альдостерон )
- 3: рецептор прогестерона ( PR ; NR3C3, PGR ) ( половые гормоны : прогестерон )
- 4: рецептор андрогенов ( AR ; NR3C4, AR ) ( половые гормоны : тестостерон )
Структура
Рецепторы внутриклеточных стероидных гормонов имеют общую структуру из четырех функционально гомологичных единиц, так называемых «доменов»:
- Вариабельный домен : он начинается на N-конце и является наиболее вариабельным доменом между различными рецепторами.
- ДНК-связывающий домен : этот центрально расположенный высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) состоит из двух неповторяющихся глобулярных мотивов [3], где цинк координируется с четырьмя остатками цистеина и не имеет остатков гистидина . Их вторичная и третичная структура отличается от классических цинковых пальцев . [4] Эта область контролирует, какой ген будет активирован. На ДНК он взаимодействует с гормональным ответным элементом (HRE).
- Шарнирная область : эта область контролирует движение рецептора к ядру.
- Гормон-связывающий домен : умеренно консервативный лиганд-связывающий домен (LBD) может включать сигнал ядерной локализации , аминокислотные последовательности, способные связывать шапероны, и части интерфейсов димеризации. Такие рецепторы тесно связаны с шаперонами (а именно белками теплового шока hsp90 и hsp56 ), которые необходимы для поддержания их неактивной (но восприимчивой) цитоплазматической конформации . В конце этого домена находится С-конец. Терминал соединяет молекулу с ее парой в гомодимере или гетеродимере. Это может повлиять на величину ответа.
Механизм действия
Геномный
В зависимости от механизма действия и субклеточного распределения ядерные рецепторы можно разделить, по крайней мере, на два класса. [5] [6] Ядерные рецепторы, связывающие стероидные гормоны, классифицируются как рецепторы типа I. Только рецепторы типа I имеют белок теплового шока (HSP), связанный с неактивным рецептором, который высвобождается, когда рецептор взаимодействует с лигандом. Рецепторы типа I можно найти в гомодимерных или гетеродимерных формах. Ядерные рецепторы II типа не имеют HSP и в отличие от классических рецепторов I типа расположены в ядре клетки.
Свободные (то есть несвязанные) стероиды попадают в цитоплазму клетки и взаимодействуют со своим рецептором. В этом процессе белок теплового шока диссоциирует, и активированный комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро. Это также связано с EAAT
После связывания с лигандом (стероидным гормоном) стероидные рецепторы часто образуют димеры . В ядре комплекс действует как фактор транскрипции , увеличивая или подавляя транскрипцию определенных генов своим действием на ДНК.Рецепторы типа II расположены в ядре. Таким образом, их лиганды проходят через клеточную мембрану и цитоплазму и попадают в ядро, где активируют рецептор без высвобождения HSP. Активированный рецептор взаимодействует с гормональным ответным элементом, и процесс транскрипции запускается так же, как и с рецепторами типа I.
Негеномный
Клеточной мембраны рецептора альдостерона показал увеличение активности базолатеральной Na / K - АТФазы , ENaC натрия каналы и калиевые каналы RomK по основной клетки в дистальных канальцах и кортикальном собирающего протока в нефронов (а также в толстой кишке и , возможно , в потовых железах).
Есть некоторые свидетельства того, что рецепторы некоторых стероидных гормонов могут проходить через липидные двухслойные мембраны на поверхности клеток и могут взаимодействовать с гормонами, остающимися вне клеток. [7]
Рецепторы стероидных гормонов также могут функционировать вне ядра и связываться с белками передачи цитоплазматического сигнала, такими как PI3k и Akt киназа . [8]
Другое
Недавно был обнаружен новый класс рецепторов стероидных гормонов, и эти новые рецепторы обнаружены на клеточной мембране. Новые исследования показывают, что наряду с хорошо задокументированными внутриклеточными рецепторами, рецепторы клеточной мембраны присутствуют для нескольких стероидных гормонов и что их клеточные ответы намного быстрее, чем внутриклеточные рецепторы. [9]
G-белковые рецепторы
Связанные с GPCR белки, скорее всего, взаимодействуют со стероидными гормонами через консенсусную аминокислотную последовательность, традиционно считающуюся сайтом распознавания и взаимодействия холестерина. Около трети GPCR класса A содержат эту последовательность. Сами стероидные гормоны настолько отличаются друг от друга, что не все они влияют на все белки, связанные с GPCR; однако сходство между стероидными гормонами и между рецепторами делает правдоподобным аргумент, что каждый рецептор может реагировать на несколько стероидных гормонов или что каждый гормон может влиять на несколько рецепторов. Это противоречит традиционной модели наличия уникального рецептора для каждого уникального лиганда. [10]
Известно, что по крайней мере четыре различных GPCR-связанных белка реагируют на стероидные гормоны. Связанный с G-белком рецептор 30 (GPR30) связывает эстроген, мембранный прогестиновый рецептор (mPR) связывает прогестерон, G-белок-связанный рецептор семейства C, член A группы 6 (GPRC6A) связывает андрогены, а рецептор 1, связанный с гормонами щитовидной железы и следами аминов (TAAR1) связывает гормон щитовидной железы (хотя технически это не стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы могут быть сгруппированы здесь, поскольку их рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов). В качестве примера эффектов этих GPCR-связанных белков рассмотрим GPR30. GPR30 связывает эстроген, и при связывании эстрогена этот путь активирует аденилатциклазу и рецептор эпидермального фактора роста. Это приводит к расширению сосудов, защите почек, развитию молочных желез и т. Д. [10]
Сульфатированные стероиды и желчные кислоты также обнаруживаются вомероназальными рецепторами , в частности семейством V1. [11] [12] [13]
Ионные каналы
Нейроактивные стероиды связываются и модулируют активность нескольких ионных каналов, включая GABA A , [14] [15] [16] [17] NMDA , [18] и сигма-рецепторы . [19]
Было обнаружено, что стероидный прогестерон модулирует активность потенциал-управляемых каналов Ca 2+ CatSper (катионные каналы сперматозоидов) . Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон как сигнал возвращения к яйцам ( хемотаксис ). [20] [21]
Комплекс ШБГ / ШБГ-Р
Считается, что глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), в основном функционирует как переносчик и резервуар для половых гормонов эстрадиола и тестостерона. Однако также было продемонстрировано, что SHBG может связываться с рецептором клеточной поверхности (SHBG-R). SHBG-R полностью не охарактеризован. Подмножество стероидов способно связываться с комплексом SHBG / SHBG-R, что приводит к активации аденилатциклазы и синтезу вторичного мессенджера цАМФ . [22] Следовательно, комплекс SHBG / SHBG-R, по-видимому, действует как трансмембранный стероидный рецептор, способный передавать сигналы внутрь клетки.
Ядерные рецепторы к стероидным гормонам: эстрогеновые, прогестероновые, андрогеновые
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия
Кафедра гериатрической стоматологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Роль половых гормонов в патогенезе хронического генерализованного пародонтита (обзор литературы)
Журнал: Российская стоматология. 2014;7(1): 3‑7
Янушевич О.О., Сырбу О.Н. Роль половых гормонов в патогенезе хронического генерализованного пародонтита (обзор литературы). Российская стоматология. 2014;7(1):3‑7.
Yanushevich OO, Syrbu ON. The role of sex hormones in pathogenesis of chronic generalized periodontitis (a review of the literature). Russian Stomatology. 2014;7(1):3‑7. (In Russ.).ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия
Давно известно, что половые гормоны оказывают влияние на течение пародонтита, метаболизм костной ткани и заживление ран. Цель этой обзорной статьи — выявление связи между половыми гормонами и пародонтитом, а также анализ влияния половых гормонов на пародонт в разные периоды жизни. Из изученных публикаций следует, что половые гормоны играют ключевую роль в прогрессировании заболеваний пародонта и заживлении его ран. Более того, эти эффекты представляется возможным дифференцировать по полу, а также периоду жизни пациента. Влияние дефицита половых гормонов может быть минимизировано при помощи профессиональной гигиены полости рта и заместительной гормональной терапии.
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия
Кафедра гериатрической стоматологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Гормоны являются специфическими регуляторными молекулами, которые определяют размножение, рост и развитие организма, поддержание его внутренней среды, а также производство, использование и хранение энергии [12]. Гормоны ответственны как за физиологические, так, при определенных условиях, и патологические изменения почти во всех типах тканей тела.
Целевые рецепторы для воздействия ряда гормонов, таких как андрогены, эстрогены, прогестерон, были обнаружены в тканях пародонта [21]. Следовательно, системный дисбаланс эндокринной системы играет важную роль в патогенезе заболеваний пародонта.
Стероидные половые гормоны, такие как эстроген и эстрадиол, влияют на минеральный обмен в костной ткани. Среди других гормонов, ответственных за обмен веществ в костной ткани — прогестерон, тестостерон и дигидротестостерон (ДНТ), андростендион, дигидроэпиандростендион, а также и половой гормон связывающий глобулин [23]. Среди перечисленных гормонов эстрогены, прогестерон и тестостерон в наибольшей степени связаны с патогенезом заболеваний пародонта.
Эстроген и прогестерон отвечают за физиологические изменения в организме женщины на определенных специфических этапах ее жизни, начиная с периода полового созревания. Эстроген вызывает некоторые характерные для пубертатного периода изменения, а прогестерон действует синергически с эстрогеном в области формирования менструального цикла, а также подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона передней доли гипофиза [23]. Оба гормона также способствуют анаболизму белка и росту организма [24, 25]. Оба гормона оказывают воздействие на различные органы и системы, включая полость рта [17, 20, 25]. В частности, эстрогены могут влиять на дифференцировку клеток многослойного чешуйчатого эпителия, а также синтез и поддержание коллагеновых волокон [28]. Рецепторы к эстрогену, найденные в остеобластоподобных клетках, обеспечивают механизм прямого воздействия на костную ткань [8, 26, 27]. Эти рецепторы также расположены в периостальных фибробластах и фибробластах собственной пластинки [15] и периодонтальной связки (PDL), обеспечивая прямое действие половых гормонов на различные ткани пародонта. Клинически у пациентов с достаточным уровнем эстрогена в крови отмечено отсутствие воспалительных изменений пародонта при более высоком уровне зубного налета, в сравнении с пациентами со сниженным уровнем эстрогена [24]. Таким образом, активность медиаторов воспаления может тормозиться достаточным уровнем эстрогена, это может быть связано с участием эстрадиола и прогестерона в продукции простагландинов (ПГ).
Снижение секреции эстрогенов у женщин приводит к нарушению факторов, определяющих состояние эндотелия кровеносных сосудов. Есть основания предполагать, что важным моментом запуска воспалительно-дистрофического процесса в пародонте является поражение гистогематического барьера в его тканях, прежде всего эндотелиальной выстилки микрососудов. Именно эндотелий первым реагирует при воспалении, ишемии и дистрофии. При развитии воспаления в пародонте у женщин с гипоэстрогенемией в эндотелиальных клетках происходит набухание и вакуолизация митохондрий с переходом в гигантские, изогнутые формы, что является признаком их защитной реакции от лизиса. При средней и тяжелой степени хронического пародонтита довольно часто отмечается наличие тромбоцитов в просвете капилляров, истончение, а в некоторых случаях и прерывистость базальной мембраны [1, 4, 5].
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что нормальный уровень циркулирующего в крови эстрогена имеет важное значение для защиты пародонта. В ряде исследований выявлены следующие виды влияния эстрогенов на пародонт:
— ингибируют высвобождение провоспалительных цитокинов клетками мозга человека;
— уменьшают уровень Т-клеточного воспаления;
— подавляют синтез лейкоцитов в костном мозге;
— ингибируют хемотаксис полиморфно-ядерных нейтрофилов (ПМН);
— стимулируют фагоцитоз ПМН [11, 15, 20, 21, 25].
Прогестерон — другой половой гормон, который оказывает непосредственное влияние на пародонт. Экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные показали, что прогестерон активно участвует в костном метаболизме и может играть важную роль в процессах костной резорбции и формирования кости [8, 9, 18, 19]. Отмечено, что прогестерон может оказывать свое действие непосредственно на кости, воздействуя на рецепторы остеобластов или, косвенно, конкурентно влияя на рецепторы глюкокортикоидов [21, 23]. Установлены следующие эффекты воздействия прогестерона на пародонт:
— увеличение производства ПГ;
— увеличение содержания полиморфно-ядерных лейкоцитов и ПГЕ2 в десневой жидкости [29];
— редуцирование противовоспалительного действия глюкокортикоидов;
— влияние на синтез коллагена и других белков;
— изменение метаболизма фибробластов PDL;
— увеличение проницаемости сосудов [1, 4, 9, 12, 16, 23—25].
Андрогены — гормоны, ответственные за маскулинизацию. Тестостерон может быть произведен и в коре надпочечников, однако тестостерон, синтезированный в яичках, является наиболее активной формой. Его секреция регулируется АКТГ и гонадотропными гормонами гипофиза. Андроген коры надпочечников — андростендион — превращается в тестостерон и эстрогены и представляет собой важный источник эстрогенов у мужчин, а также у женщин в постменопаузе. Специфические рецепторы к этому гормону были выявлены в пародонтальной ткани [25]. Известно, что количество рецепторов в фибробластах имеет тенденцию к увеличению при воспалительном процессе в деснах. Считается, что увеличение матричного синтеза в пародонтальной ткани происходит под влиянием тестостерона [34]. Тестостерон также принимает участие в костном метаболизме, играя важную роль в поддержании костной массы [33].
Весьма эффективным способом изучения влияния андрогенов на костный метаболизм является оценка наличия биохимических маркеров костной реконструкции в костной ткани под воздействием этих гормонов. Одним из маркеров ремоделирования костной ткани, который используется для этой цели, является остеопротегерин (OPG), который ингибирует образование и активацию остеокластов путем нейтрализации их родственного лиганда [26, 27]. Воздействие OPG выражается в снижении потери плотности костной ткани, наблюдаемом при прогрессировании заболеваний пародонта. Обнаружено, что сывороточная концентрация OPG значительно увеличивается с возрастом и положительно коррелирует с величиной индексов свободного тестостерона и эстрадиола [26]. Итак, наблюдаются следующие варианты воздействия андрогенов на пародонт:
— стимулируют матрицу синтеза остеобластов и фибробластов пародонтальной связки;
— стимулируют пролиферацию и дифференцировку остеобластов;
— снижают продукцию интерлейкина (IL-6) при воспалении;
— подавляют секрецию ПГ;
— повышают концентрацию OPG [2, 15, 20, 21, 23—26].
В результате проведенных исследований установлено, что возраст, а также высокая концентрация андрогенов и эстрогенов стимулируют синтез OPG, тогда как паратгормон снижает концентрацию OPG в сыворотке крови мужчин [26]. Эти данные позволяют предположить, что OPG является важным паракринным медиатором костного метаболизма у пожилых мужчин, и подчеркивают роль андрогенов в гомеостазе костной ткани у мужчин. Исследования также показали, что функции этих гормонов регулируются в пародонте, посредством стимулирующего воздействия различных факторов роста на синтез ДHT. М. Soory и соавт. [24, 25] обнаружили значительную стимуляцию синтеза ДHT инсулиноподобным фактором роста в тканях десен и культивируемых фибробластах. Этот факт позволяет представить возможный механизм развития санирующих воспалительных изменений в пародонте посредством метаболизма андрогенов. Те же авторы позже исследовали действие IL-1 на метаболизм андрогенов в тканях десны человека с признаками хронического воспаления и PDL. При воздействии IL-1 наблюдалось двукратное увеличение синтеза DHT и 3,5-кратное увеличение образования 4-андростендиона в десневой ткани; в PDL отмечено 9-кратное увеличение синтеза DHT и 6-кратное увеличение синтеза 4-андростендиона. Наблюдавшееся преобладание метаболического потенциала PDL по сравнению с тканями десны под воздействием IL-1 отражает механизм биохимических процессов при воспалительных заболеваниях пародонта [25]. Андрогены также взаимодействуют с другими важными медиаторами воспаления, в частности с IL-6. Этот цитокин играет важную роль в возникновении тканевых повреждений при заболеваниях пародонта и секретируется клетками многих типов, в том числе фибробластами ротовой полости. В 1998 г. Е. Orwoll и соавт. [23] исследовали степень влияния ДHT на экспрессию и регулирование синтеза IL-6 в фибробластах десны. Проведя исследование иммуноферментного анализа, они отметили, что увеличение концентрации ДHT ведет к прогрессивному снижению синтеза IL-6 в клетках десен как у здоровых людей, так и у пациентов с воспалением и гиперплазией десен [23].
В целом, андрогены могут защищать ткани пародонта посредством положительного анаболического действия на их клетки, отрицательного воздействия на присутствие и концентрацию медиаторов воспаления, а также ингибирующего действия на функции остеокластов.
Несколько факторов могут повлиять на степень и характер воздействия половых гормонов на пародонт. К ним относятся пол, возраст и гормональные препараты.
Вполне понятно, что пол играет важную роль в изменении плотности костной ткани скелета человека. Известно также, что женщины гораздо чаще, чем мужчины страдают от остеопороза. Е. Lau и соавт. [31] сообщили, что женщины составляют 80% среди пациентов с остеопорозом, что коррелирует с более высокой частотой переломов бедра у женщин, которые также чаще подвержены гормональному дисбалансу в течение всей жизни. Системные сдвиги метаболизма, обусловленные гипоэстрогенемией, непосредственно влияют на пульпу зуба, на ткани пародонта, способствуют развитию остеопороза во всем скелете, в том числе и в костной ткани челюстей. Причем при гипоэстрогенемии потеря губчатой субстанции кости челюстей происходит быстрее, а затем развивается более медленная потеря кортикальной костной ткани, что более характерно для возрастных изменений. Кроме того, при изучении влияния пола на заболевания пародонта было установлено, что женщины болеют чаще, чем мужчины [6, 7, 10, 22], при этом многие авторы представили противоречивые данные [6, 10, 13, 18, 22]. Это несоответствие, по-видимому, связано с тем фактом, что женщины более склонны обращаться за стоматологической помощью, чем мужчины [10, 22]. В наблюдении, которое подтверждает этот постулат, у мужчин и женщин отмечено наличие одинакового качественного и количественного состава поддесневых бактерий, которые являются наиболее важным фактором риска развития заболеваний пародонта [2—4, 30]. При исследовании роли половых гормонов в процессе заживления ран возникает вопрос об их влиянии на этот процесс у мужчин и женщин в силу очевидного различия качественного и количественного состава половых гормонов. Что касается анатомических различий пародонта между полами, при сравнении формы и высоты остаточного альвеолярного отростка была обнаружена более низкая высота остаточного гребня у женщин в сравнении с мужчинами [14].
Это может быть связано с уменьшением количества циркулирующих эстрогенов у женщин в период менопаузы, что влечет за собой потерю высоты альвеолярной кости, а также снижение плотности костной ткани [18]. Указанные эффекты у женщин коррелируют именно с концентрацией гормонов, а не с повышенной восприимчивостью пародонтальных тканей, поскольку доказано, что у мужчин и женщин в тканях пародонта, как правило, имеется одинаковое количество рецепторов к половым гормонам [25].
Биологические изменения в тканях пародонта в зависимости от возрастных особенностей продукции половых гормонов более характерны для женщин. На самом деле, половое созревание, менструальный цикл, беременность, менопауза, а также использование оральных контрацептивов предопределяют большую склонность женщин к дисбалансу гормонов, чем обусловлено значительно большее количество проведенных у женщин исследований.
В среднем менопауза у женщин европейской расы наступает в возрасте 45—50 лет, таким образом 30—40% всей жизни современной женщины приходится на климактерический период [15, 21]. Большинство периодов гормональной перестройки организма является нормальным физиологическим процессом, однако изменение или колебания уровня эстрогенов может привести к ухудшению самочувствия и снижению качества жизни [4, 24]. Эстрогены оказывают непосредственное влияние на различные органы и системы организма. Рецепторы гормонов обнаружены в костной ткани, клетках головного мозга, сердечной мышце, в базальном слое эпителия и соединительной ткани десны и в других тканях полости рта, включая сосуды [17, 23, 25]. Эстрогены воздействуют на клеточную пролиферацию, дифференцировку, кератинизацию десневого эпителия. Колебания уровня половых гормонов во время менопаузы считаются факторами как воспалительных изменений в десне, так и дистрофии, гипертрофии и атрофии. Важно, однако, отметить, что эти колебания негативно влияют на состояние здоровья у мужчин [23]. Явления остеопороза, наблюдающееся у женщин в пре- и менопаузе и, реже, у мужчин пожилого и старческого возраста, оказывают следующие воздействия на состояние пародонта:
— плохое заживление ран;
— пониженное содержание костного минерала в челюстях;
— увеличение частоты пародонтоза и выпадения зубов [2, 15, 20, 21, 23—25].
У женщин в пременопаузе основной циркулирующий в крови эстроген — 17β-эстрадиол [23, 30]. По мере приближения периода менопаузы уровень эстрогена у женщин начинает снижаться в основном в конце фолликулярной и лютеиновой фаз менструального цикла. Постепенно уровень циркулирующих в крови эстрогенов уменьшается, а концентрации фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов возрастают. Следовательно, эффекты эстрогена, перечисленные выше, уменьшается, соответственно снижается противовоспалительное действие этого гормона на пародонт [2, 4, 25].
Прогестерон — другой половой гормон, который играет важную роль в костном метаболизме во время пре- и постменопаузы [22]. Считается, что недостаточность функции яичников и связанные с этим изменения, а вовсе не возраст, являются преобладающей причиной потери костной массы в течение первых двух десятилетий после менопаузы [25]. Проведенные исследования показали, что прогестерон может конкурировать с глюкокортикоидами за рецепторы остеобластов и, таким образом, ингибировать индуцированный глюкокортикоидами остеопороз.
Менопауза также влияет на концентрацию циркулирующих в крови андрогенов. До менопаузы 50% циркулирующего андростендиона является производным яичников и 50% — надпочечников. С угасанием функции яичников концентрация циркулирующих андрогенов снижается примерно на 50%. Было высказано предположение, что периферийные превращения андрогенов в эстрогены могут быть основным фактором защиты костей [32], поскольку, как уже упоминалось ранее, эстрогены оказывают ингибирующее действие на остеокласты. Также установлена положительная корреляция высокой концентрации тестостерона с плотностью костей, что подтверждается низким уровнем данного андрогена у пациентов с остеопорозом [18, 26].
Таким образом, половые гормоны оказывают серьезное влияние на возникновение, течение и прогрессирование заболеваний пародонта, а также заживление ран полости рта. Характер и степень воздействия гормонов зависят от пола, возраста и периода жизни пациента. Очевидно, что не все пациенты одинаково реагируют на одну и ту же концентрацию половых гормонов в крови. Следует отметить, что отрицательное влияние снижения концентрации половых гормонов на заболевания пародонта может быть минимизировано высоким уровнем гигиены полости рта и заместительной гормональной терапией.
Несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных данной тематике, истинный механизм воздействия половых гормонов на течение заболеваний пародонта еще предстоит выяснить.
Читайте также:
- Группа A: рецептор эстрогена ( половые гормоны : эстроген )
- Группа А: Рецептор эстрогена (Половые гормоны: Эстроген )